Grafalon 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
- conditionnement avant la transplantation de cellules souches hématopoïétiques
- maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)
- rejet du greffon
Source : ANSM
Posologie
GRAFALON doit être prescrit exclusivement par un médecin expérimenté dans le domaine de l'utilisation des traitements immunodépresseurs. Le traitement doit être initié et suivi exclusivement par des médecins qualifiés.
Posologie
La dose de GRAFALON dépend de l'indication et elle est déterminée en fonction du poids du corporel.
Prophylaxie du rejet chez les patients subissant une transplantation allogénique d'organe solide :
Traitement standard
La dose est de 2 à 5 mg/kg/jour de GRAFALON, les posologies les plus courantes allant de 3 à 4 mg/kg/jour. La durée d'administration varie en fonction de l'état du patient, du schéma de traitement et des médicaments concomitants, entre 5 et 21 jours, commençant le jour de la transplantation immédiatement après l'intervention.
Traitement du rejet résistant aux corticoïdes, après transplantation allogénique d'organe solide :
La dose standard est 3 à 5 mg/jour de GRAFALON. Les posologies les plus fréquemment utilisées sont de 3 à 4 mg/kg/jour. La durée d'administration dépend de l'état de l'organe greffé et du schéma de traitement. Cette durée varie de 5 à 14 jours, selon le rétablissement fonctionnel du greffon, commençant le jour de l'échec du traitement par les stéroïdes.
Conditionnement avant la transplantation de cellules souches
GRAFALON dans le cadre d'un conditionnement myéloablatif pour une allogreffe de CSH :
La dose standard est de 10 à 30 mg/kg/jour de GRAFALON administrée généralement du jour -3 au jour -1, avant la transplantation de cellules souches.
Population pédiatrique
Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Les informations disponibles indiquent qu'il n'est pas nécessaire d'utiliser chez les patients pédiatriques une posologie différente de celle des adultes.
Patients âgés
Même si les expériences chez les personnes âgées (≥ 65 ans) sont limitées, il n'y a pas de preuve permettant de conclure qu'un ajustement de la posologie pour ce groupe d'âge est nécessaire.
Mode d'administration
Voie intraveineuse (après dilution)
GRAFALON est une solution concentrée hypotonique à perfuser de pH 3,7 ± 0,3. Elle n'est pas prévue pour une injection directe. Elle doit être diluée dans une solution chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) avant l'administration intraveineuse au patient.
Un rapport de dilution de 1:7 est recommandé (pour 1 ml de GRAFALON, il convient d'ajouter 6 ml de solution de chlorure de sodium) pour garantir l'osmolalité requise. Des dilutions supérieures, et en l'occurrence, un pH plus élevé de la solution de perfusion peut entraîner la formation de particules. Il ne faut pas utiliser des solutions contenant des particules visibles.
Elle doit être perfusée par voie intraveineuse pendant une durée d'au moins 4 heures (traitement standard), en cas d'administration préopératoire, la durée de la perfusion a généralement été de 0,5 à 2 heures. Pour une greffe de cellules souches, la durée de perfusion recommandée est de 4 à 12 heures.
Au cours de traitement, une surveillance étroite du patient doit être assurée, afin de déterminer d'éventuels symptômes d'hypersensibilité ou d'anaphylaxie. La première administration doit être perfusée à une vitesse réduite, pendant les 30 premières minutes au moins. En l'absence de signes de réactions anaphylactiques, la vitesse de perfusion peut être augmentée à la vitesse normale. En cas de réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, le médecin responsable doit être prêt à traiter rapidement une complication de ce type et un traitement médical standard doit être mis en œuvre.
En cas d'administration périphérique, il convient de choisir une veine périphérique à haut débit. Il est recommandé d'administrer de la méthylprednisolone et/ou des antihistaminiques avant la perfusion afin d'améliorer la tolérance systémique et locale. Le site d'injection doit répondre à des conditions d'hygiène strictes; il faut envisager de diminuer la vitesse de perfusion, voire de changer de site d'administration le cas échéant.
L'héparine sodique ne doit pas être ajoutée à la solution pour perfusion de GRAFALON ni administrée par la même voie voir la rubrique 6.2.
Source : BDPM
Contre-indications
Infection non contrôlée
bactériennes, virales ou mycosiques ou parasitairesThrombopénie
Tumeur maligne
Source : ANSM
Interactions
globulines antilymphocytaires <> immunosuppresseursA prendre en compte
globulines antilymphocytaires <> vaccins vivants atténuésA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Aucune donnée chez l'animal n'est disponible. Les données cliniques concernant la femme enceinte ou allaitante ne sont pas disponibles.
Grossesse
Le risque potentiel pour le fœtus n'est pas connu. Le médicament ne sera prescrit qu'avec prudence chez la femme enceinte.
Allaitement
Les immunoglobulines humaines sont au minimum susceptibles de franchir la barrière placentaire ou d'être excrétées dans le lait maternel humain. Par conséquent, la décision de traiter une femme enceinte ou allaitante doit être prise par le médecin traitant sur la base de l'évaluation des bénéfices/risques.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible concernant la fertilité.
Source : BDPM
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : IMMUNOSUPPRESSEUR SELECTIF, code ATC : L04AA04.
GRAFALON est une immunoglobuline polyclonale anti-lymphocyte T humain, obtenue à partir du sérum de lapins préalablement immunisés avec des cellules Jurkat, une lignée de cellules lymphoblastoïdes. L'expression des marqueurs des lymphocytes T sur les cellules Jurkat correspond aux effets de GRAFALON sur les lymphocytes. Il a été constaté que GRAFALON contient des anticorps dirigés contre d'autres antigènes de surface des cellules Jurkat.
L'analyse de sous-groupes de lymphocytes chez les patients ayant reçu GRAFALON a montré une diminution des sous-groupes de lymphocytes portant des protéines de surface, qui sont exprimées par la lignée cellulaire Jurkat.
GRAFALON est cytotoxique contre les lymphocytes humains. Les données montrent que les lymphocytes activés sont plus sensibles.
GRAFALON n'a pas activé les cellules T (via CD3) ou les lymphocytes, mais a inhibé l'activation des cellules T par un anticorps anti-CD3.
GRAFALON a réduit la migration des cellules de mélanome humain en se liant aux molécules d'adhésion.
Les propriétés anti-adhésives (activité anti-LFA 1 et anti-ICAM 1) pourraient expliquer pourquoi l'addition de GRAFALON a diminué la résistance vasculaire des vaisseaux rénaux, et a réduit la rétention des lymphocytes dans le rein, lorsque les reins de porc ont été perfusés avec des lymphocytes humains incubés avec ou sans GRAFALON.
GRAFALON a prolongé la survie après une greffe cutanée chez le singe rhésus. L'immunosuppression a été évidente dans ce modèle et une leucopénie et lymphopénie ont été observées. Chez le singe cynomolgus, GRAFALON a eu un effet bénéfique sur l'ischémie / la lésion de re-perfusion en inhibant l'adhésion des lymphocytes et des neutrophiles.
Chez les patients ayant subi une transplantation rénale et suivant un traitement standard, les numérations leucocytaires et plaquettaires ont diminué, puis se sont normalisées dans les 10 jours suivant la transplantation. Les numérations des lymphocytes et des sous-populations lymphocytaires ont également diminué de façon significative. Une diminution des taux de CD2, CD3, CD4 et CD8 a également été observée. Un retour aux valeurs normales a été observé pour CD8, mais non pour CD2, CD3 et CD4 dans les 20 premiers jours après l'opération.
L'effet du traitement standard par GRAFALON sur les sous-populations de lymphocytes et une inversion persistante du ratio CD4/CD8 pendant une durée allant jusqu'à 66 mois a été rapportée chez les patients après transplantation rénale.
Après une seule dose élevée de 9 mg/kg de GRAFALON, le TNF-α et IL-10 ont augmenté, tandis que IL12p40 a légèrement diminué et IL-12p70 n'était pas stimulée.
Étude portant sur la greffe de cellules souches
Les résultats d'une étude de suivi sur deux ans des greffes de cellules souches avec donneur compatible non apparenté ont montré que l'incidence de la maladie du greffon contre l'hôte aiguë (GVHDa), de la GVHD chronique (GVHDc) et de la mortalité due à la GVHD diminuait chez les patients ayant reçu GRAFALON en complément de la prophylaxie standard de la GVHD.
Méthodes :
Il s'agissait d'une étude prospective, ouverte, multicentrique menée dans 10 pays comptant 31 centres dans toute l'Europe. 202 patients adultes présentant une hémopathie maligne ont été randomisés de manière centrale dans différents groupes de traitement afin de recevoir de la cyclosporine et du méthotrexate avec ou sans GRAFALON en complément. Ils ont reçu 20 mg/kg de GRAFALON à J-3, J-2 et J -1 avant la greffe de cellules souches. Au total, 201 patients ayant subi une greffe de sang périphérique (n = 164 ; 82 %) ou de moelle osseuse (n = 37 ; 18 %) d'un donneur non apparenté après conditionnement myéloablatif ont été inclus dans les données analysées en fonction du traitement défini lors de la randomisation (GRAFALON n = 103, groupe témoin = 98). Le principal critère d'évaluation était l'échec thérapeutique précoce : une GVHDa sévère de grade III ou IV ou le décès dans les 100 jours suivant la greffe.
Résultats :
L'ajout de GRAFALON à la prophylaxie standard de la GVHD a fait baisser l'incidence de toutes les formes de GVHD : GVHDa (grades de sévérité I-IV, II-IV et III-IV) et GVHDc (formes limitée et extensive). Aucune différence n'a été constatée entre les groupes de traitement en termes de rechute, de mortalité hors rechute et de survie globale.
Critère d'évaluation principal : l'incidence de l'échec thérapeutique précoce était de 21,4 %, contre 34,7 % dans le groupe témoin (risque relatif corrigé de 0,56 ; IC [0,28-1,11] ; p = 0,0983).
L'incidence cumulée de la GVHDa de grade III ou IV était de 11,7 % dans le groupe traité par GRAFALON contre 25,5 % dans le groupe témoin (risque relatif corrigé [RR] 0,48 ; IC [0,24-0,96] ; p = 0,0392). L'incidence cumulée de la GVHDa de grade II à IV était de 33,0 % dans le groupe traité par GRAFALON contre 52,0 % dans le groupe témoin (RR corrigé 0,55 ; IC [0,35-0,85] ; p = 0,0077).
L'incidence cumulée à deux ans de GVHD chronique extensive était de 12,2 % contre 45,0 % (RR corrigé 0,196 ; IC [0,10-0,39] ; p < 0,0001).
Figure 1 : Risque relatif du traitement par GRAFALON par rapport au groupe témoin pour les critères d'efficacité primaires et secondaires corrigé en fonction de la source des cellules souches et du statut de la maladie (estimation ponctuelle et IC à 95 %)
Population pédiatrique
De multiples rapports ont été publiés concernant l'utilisation de GRAFALON chez les enfants. Ces rapports reflètent la vaste expérience clinique acquise avec ce produit chez les patients pédiatriques et suggèrent que les profils de sécurité et d'efficacité du médicament chez les patients pédiatriques ne sont pas fondamentalement différents de ceux observés chez les adultes.
Cependant, il n'existe pas de consensus clair quant à la posologie à utiliser chez les patients pédiatriques. Comme chez l'adulte, la posologie à utiliser chez l'enfant dépend de l'indication, du protocole d'administration et des autres agents immunosuppresseurs associés. Cela devra être pris en compte par les médecins au moment de décider de la posologie appropriée chez les patients pédiatriques.
Source : BDPM
Effets indésirables
anémie
bouffée vasomotrice
céphalée
diarrhée
douleur abdominale
dyspnée
frisson
infection des voies urinaires
infection à cytomégalovirus
nausée
tremblement
vomissement
état fébrile
Source : ANSM
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