Hemlibra 30 mg/ml, solution injectable
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et/ou des troubles de l'hémostase.
Posologie
Le traitement (incluant la prophylaxie) par des agents by-passants (ex : concentré de facteurs du complexe prothrombique activé [aPCC] et FVII humain recombinant activé [rFVIIa]) doit être interrompu la veille de l'instauration du traitement par Hemlibra (voir rubrique 4.4).
La prophylaxie par facteur VIII (FVIII) peut être poursuivie durant les 7 premiers jours de traitement par Hemlibra.
La posologie recommandée est de 3 mg/kg une fois par semaine au cours des quatre premières semaines (dose de charge), suivie d'une dose d'entretien à partir de la semaine 5, soit de 1,5 mg/kg une fois par semaine, soit de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, soit de 6 mg/kg toutes les 4 semaines, toutes les doses étant administrées par injection sous-cutanée.
La dose de charge est la même, quel que soit le schéma posologique choisi pour la dose d'entretien.
Le schéma posologique pour la dose d'entretien doit être choisi en fonction de la préférence du médecin et du patient/aidant afin de favoriser l'observance.
La dose (en mg) et le volume (en mL) doivent être calculés comme suit :
● Dose de charge (3 mg/kg) une fois par semaine pendant les 4 premières semaines :
Poids corporel du patient (kg) x dose (3 mg/kg) = quantité totale (mg) d'emicizumab à administrer
● Suivie d'une dose d'entretien à partir de la semaine 5 soit de 1,5 mg/kg une fois par semaine, soit de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, soit de 6 mg/kg toutes les 4 semaines:
Poids corporel du patient (kg) x dose (1,5 ou 3 ou 6°mg/kg) = quantité totale (mg) d'emicizumab à administrer
Le volume total d'Hemlibra à injecter par voie sous-cutanée est calculé comme suit :
Quantité totale (mg) d'emicizumab à administrer ÷ concentration du flacon (mg/mL) = volume total d'Hemlibra (mL) à injecter.
Des flacons de concentrations différentes d'Hemlibra (30 mg/mL et 150 mg/mL) ne doivent pas être combinés dans la même seringue lors de la préparation du volume total à administrer.
Ne pas administrer un volume supérieur à 2 mL par injection.
Exemples :
Patients de poids corporel de 16 kg, à une dose d'entretien de 1,5 mg/kg une fois par semaine :
● Exemple de dose de charge (4 premières semaines): 16 kg x 3 mg/kg = 48 mg d'emicizumab nécessaires pour la dose de charge.
● Pour calculer le volume à administrer, divisez la dose calculée de 48 mg par 150 mg/mL: 48 mg d'emicizumab ÷ 150 mg/mL = 0,32 mL d'Hemlibra à la concentration de 150 mg/mL à injecter. ● Choisissez le dosage et le volume appropriés à partir des flacons disponibles.
● Exemple de dose d'entretien (à partir de la semaine 5): 16 kg x 1,5 mg/kg = 24 mg d'emicizumab nécessaires pour la dose d'entretien.
● Pour calculer le volume à administrer, divisez la dose calculée de 24 mg par 30 mg/mL: 24 mg d'emicizumab ÷ 30 mg/mL = 0,8 mL d'Hemlibra à la concentration de 30 mg/mL à injecter une fois par semaine.
● Choisissez le dosage et le volume appropriés à partir des flacons disponibles.
Patients de poids corporel de 40 kg, à une dose d'entretien de 3 mg/kg toutes les deux semaines :
● Exemple de dose de charge (4 premières semaines) : 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg d'emicizumab nécessaires pour la dose de charge.
● Pour calculer le volume à administrer, divisez la dose calculée de 120 mg par 150 mg/mL : 120 mg d'emicizumab ÷ 150 mg/mL = 0,8 mL d'Hemlibra à la concentration de 150 mg/mL à injecter.
● Choisissez le dosage et le volume appropriés à partir des flacons disponibles.
● Exemple de dose d'entretien (à partir de la semaine 5) : 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg d'emicizumab nécessaires pour la dose d'entretien.
● Pour calculer le volume à administrer, divisez la dose calculée de 120 mg par 150 mg/mL : 120 mg d'emicizumab ÷ 150 mg/mL = 0,8 mL d'Hemlibra à la concentration de 150 mg/mL à injecter toutes les deux semaines.
● Choisissez le dosage et le volume appropriés à partir des flacons disponibles.
Patients de poids corporel de 60 kg, à une dose d'entretien de 6 mg/kg toutes les quatre semaines :
● Exemple de dose de charge (4 premières semaines) : 60 kg x 3 mg/kg = 180 mg d'emicizumab nécessaires pour la dose de charge.
● Pour calculer le volume à administrer, divisez la dose calculée de 180 mg par 150 mg/mL : 180 mg d'emicizumab ÷ 150 mg/mL = 1,20 mL d'Hemlibra à la concentration de 150 mg/mL à injecter.
● Choisissez le dosage et le volume appropriés à partir des flacons disponibles.
● Exemple de dose d'entretien (à partir de la semaine 5) : 60 kg x 6 mg/kg = 360 mg d'emicizumab nécessaires pour la dose d'entretien.
● Pour calculer le volume à administrer, divisez la dose calculée de 360 mg par 150 mg/mL : 360 mg d'emicizumab ÷ 150 mg/mL = 2,4 mL d'Hemlibra à la concentration de 150 mg/mL à injecter toutes les quatre semaines .
● Choisissez le dosage et le volume appropriés à partir des flacons disponibles.
<i>Durée du traitement </i>
Hemlibra est destiné à un traitement prophylactique à long terme.
<i>Ajustements posologiques au cours du traitement </i>
Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour Hemlibra.
<i>Oubli ou retard de doses </i>
Si un patient oublie une injection sous-cutanée programmée d'Hemlibra, il doit être indiqué au patient de s'injecter la dose oubliée dès que possible, au plus tard la veille de la dose suivante initialement programmée. Le patient devra s'injecter la dose suivante le jour initialement programmé. Le patient ne doit pas s'injecter deux doses le même jour pour compenser une dose oubliée.
Populations particulières
<i>Population pédiatrique </i>
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les enfants (voir rubrique 5.2). Il n'y pas de données disponibles chez les patients de moins de 1 an.
<i>Patients âgés </i>
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients âgés de ≥ 65 ans (voir rubriques 5.1 et 5.2). Il n'y pas de données disponibles chez les patients de plus de 77 ans.
<i>Insuffisance rénale et hépatique </i>
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère (voir rubrique 5.2). Il existe des données limitées sur l'utilisation d'Hemlibra chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique modérée. Emicizumab n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère.
<i>Prise en charge dans le cadre périopératoire </i>
La sécurité et l'efficacité d'emicizumab n'ont pas été formellement évaluées lors de chirurgies.
Des patients ont subi une intervention chirurgicale sans interrompre la prophylaxie par emicizumab dans les études cliniques.
Si des agents by-passants (ex : aPCC et rFVIIa) sont nécessaires pendant la période périopératoire, merci de vous référer aux recommandations posologiques relatives à l'utilisation des agents by-passants à la rubrique 4.4.
Si du FVIII est nécessaire pendant la période périopératoire, merci de vous référer à la rubrique 4.5.
Pour le suivi biologique de l'activité hémostatique des patients, merci de vous référer à la rubrique 4.4 pour les tests de laboratoire non modifiés par emicizumab.
<i>Induction de la tolérance immune (ITI) </i>
La sécurité et l'efficacité d'emicizumab chez les patients recevant une induction de tolérance immune en cours n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Hemlibra doit être uniquement administré par voie sous-cutanée et doit être administré en utilisant une technique aseptique appropriée (voir rubrique 6.6).
L'administration doit être limitée aux sites d'injection recommandés : abdomen, parties supérieures externes des bras et cuisses (voir rubrique 5.2).
L'administration d'Hemlibra par injection sous-cutanée dans la partie supérieure externe du bras doit être réalisée par un aidant ou un professionnel de santé.
Varier le site d'injection peut contribuer à prévenir ou réduire les réactions au site d'injection (voir rubrique 4.8). L'injection sous-cutanée d'Hemlibra ne doit pas être réalisée dans les zones où la peau est rouge, contusionnée, sensible ou indurée, ni dans les régions qui présentent des nævi ou des cicatrices.
Pendant la durée du traitement par Hemlibra, les autres médicaments administrés par voie sous-cutanée doivent de préférence être injectés à des sites anatomiques différents.
<i>Administration par le patient et/ou un aidant </i>
Hemlibra est destiné à être utilisé sous le contrôle d'un professionnel de santé. Après une formation appropriée à la technique d'injection sous-cutanée, un patient pourra s'auto-injecter Hemlibra, ou l'aidant pourra administrer Hemlibra au patient, si le médecin considère que cela est approprié.
Le médecin et l'aidant doivent déterminer si l'auto-administration d'Hemlibra par un enfant est appropriée. Cependant, l'auto-injection n'est pas recommandée pour les enfants âgés de moins de 7 ans.
Pour des instructions complètes sur l'administration d'Hemlibra, veuillez vous reporter à la
rubrique 6.6 et à la notice du médicament.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception
Les femmes en âge de procréer recevant Hemlibra doivent utiliser une contraception efficace pendant et au moins six mois après l'arrêt du traitement par Hemlibra (voir rubrique 5.2).
Grossesse
Aucune étude clinique sur l'utilisation d'emicizumab n'a été effectuée chez des femmes enceintes. Aucune étude sur la reproduction n'a été menée chez l'animal avec Hemlibra. Il n'est pas établi si emicizumab peut entraîner des dommages sur le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou s'il peut affecter la capacité de reproduction. Hemlibra doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus. Il conviendra de prendre en compte que le risque de thrombose est accru pendant la grossesse et après l'accouchement et que plusieurs complications de la grossesse sont liées à un risque plus élevé de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).
Allaitement
Il n'a pas été établi que l'emicizumab soit excrété dans le lait maternel. Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'impact de l'emicizumab sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. Il est établi que les IgG humaines sont présentes dans le lait maternel. La décision d'interrompre l'allaitement ou de ne pas initier/d'interrompre le traitement par Hemlibra doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Les études chez l'animal n'indiquent aucun effet nocif direct ou indirect concernant la reprotoxicité (voir rubrique 5.3). Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible chez l'Homme. Par conséquent, les effets d'emicizumab sur la fertilité masculine et féminine sont inconnus.
Les femmes en âge de procréer recevant Hemlibra doivent utiliser une contraception efficace pendant et au moins six mois après l'arrêt du traitement par Hemlibra (voir rubrique 5.2).
Grossesse
Aucune étude clinique sur l'utilisation d'emicizumab n'a été effectuée chez des femmes enceintes. Aucune étude sur la reproduction n'a été menée chez l'animal avec Hemlibra. Il n'est pas établi si emicizumab peut entraîner des dommages sur le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou s'il peut affecter la capacité de reproduction. Hemlibra doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus. Il conviendra de prendre en compte que le risque de thrombose est accru pendant la grossesse et après l'accouchement et que plusieurs complications de la grossesse sont liées à un risque plus élevé de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).
Allaitement
Il n'a pas été établi que l'emicizumab soit excrété dans le lait maternel. Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'impact de l'emicizumab sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. Il est établi que les IgG humaines sont présentes dans le lait maternel. La décision d'interrompre l'allaitement ou de ne pas initier/d'interrompre le traitement par Hemlibra doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Les études chez l'animal n'indiquent aucun effet nocif direct ou indirect concernant la reprotoxicité (voir rubrique 5.3). Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible chez l'Homme. Par conséquent, les effets d'emicizumab sur la fertilité masculine et féminine sont inconnus.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : anti-hémorragiques, autres hémostatiques systémiques, Code ATC : B02BX06
Mécanisme d'action
Emicizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G4 (IgG4) modifiée ayant une structure bispécifique.
L'emicizumab se lie au facteur IX activé et au facteur X pour restaurer la fonction du FVIIIa manquant, nécessaire pour une hémostase efficace.
L'emicizumab n'a pas de relation structurelle ni d'homologie de séquence avec le FVIII, par conséquent il n'induit pas ni ne favorise le développement d'inhibiteurs dirigés contre le FVIII.
Effets pharmacodynamiques
Le traitement prophylactique par Hemlibra raccourcit le temps de céphaline activée et augmente l'activité rapportée du FVIII (déterminée par un test chromogénique utilisant des facteurs de coagulation d'origine humaine). Ces deux marqueurs pharmacodynamiques ne reflètent pas l'effet hémostatique réel d'emicizumab in vivo (le TCA est très raccourci et l'activité rapportée du FVIII peut être surestimée), mais fournissent une indication relative de l'effet pro-coagulant d'emicizumab.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra chez les patients atteints d'hémophilie A a été évaluée dans cinq études cliniques (trois études chez les adultes et les adolescents atteints d'hémophilie A avec ou sans inhibiteur anti-FVIII [HAVEN 1, HAVEN 3 et HAVEN 4], une étude chez les enfants atteints d'hémophilie A avec inhibiteurs anti-FVIII [HAVEN 2] et une étude chez des patients appartenant à tous les groupes d'âge atteints d'hémophilie A mineure ou modérée sans inhibiteur anti-FVIII [HAVEN 6]).
Études cliniques chez les adultes et les adolescents atteints d'hémophilie A avec ou sans inhibiteur anti-FVIII
Patients (âgés de ≥ 12 ans et > 40 kg) atteints d'hémophilie A sans inhibiteur anti-FVIII (étude BH30071 - HAVEN 3)
L'étude HAVEN 3 était une étude clinique de phase III en ouvert, multicentrique et randomisée, menée chez 152 adultes et adolescents de sexe masculin (âgés de ≥ 12 ans et > 40 kg) atteints d'hémophilie A sévère sans inhibiteur anti-FVIII et ayant déjà reçu un traitement épisodique (« à la demande ») ou prophylactique par FVIII. Les patients ont reçu une injection d'Hemlibra en sous-cutanée, 3 mg/kg une fois par semaine pendant les quatre premières semaines, puis 1,5 mg/kg une fois par semaine (bras A et D) ou 3 mg/kg toutes les deux semaines (bras B), ou aucune prophylaxie (bras C). Les patients du bras C pouvaient passer à Hemlibra (3 mg/kg toutes les deux semaines) après une période d'au moins 24 semaines sans prophylaxie. Pour les bras A et B, une augmentation de la dose jusqu'à 3 mg/kg par semaine a été autorisée après 24 semaines chez les patients qui présentaient au moins deux saignements prédéfinis (c'est-à-dire des saignements spontanés et cliniquement significatifs survenus à l'état d'équilibre). Les patients du bras D pouvaient augmenter leur dose après le second saignement prédéfini. Lors de l'analyse principale, cinq patients ont reçu une augmentation de leur dose d'entretien.
Quatre-vingt-neuf patients ayant déjà reçu du FVIII épisodique (" à la demande ") ont été randomisés selon un ratio de 2:2:1 pour recevoir Hemlibra une fois par semaine (bras A ; N = 36), une fois toutes les deux semaines (bras B ; N = 35) ou sans prophylaxie (bras C ; N = 18), avec une stratification selon le taux de saignement antérieur sur les dernières 24 semaines (< 9 ou ≥ 9). Soixante-trois patients ayant déjà reçu du FVIII en prophylaxie ont été recrutés dans le bras D pour recevoir Hemlibra (1,5 mg/kg une fois par semaine).
L'objectif principal de l'étude était d'évaluer chez des patients ayant déjà reçu du FVIII de façon épisodique, l'efficacité d'une prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra (bras A) ou toutes les deux semaines (bras B) comparativement à l'absence de prophylaxie (bras C) en fonction du nombre de saignements nécessitant un traitement par des facteurs de coagulation (voir tableau 4). Les autres objectifs de l'étude comprenaient l'évaluation de la comparaison randomisée des bras A ou B et du bras C pour déterminer l'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra dans la réduction du nombre de
saignements de tous types (traités et non traités), de saignements spontanés, de saignements articulaires et de saignements au niveau des articulations cibles (voir tableau 4), ainsi que l'évaluation des préférences des patients en matière de traitement au moyen d'un questionnaire de préférences.
L'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra a également été comparée à celle du traitement prophylactique antérieur par FVIII (bras D) chez des patients qui avaient participé à une étude non-interventionnelle (ENI) avant le recrutement (voir tableau 5). Seuls les patients de l'ENI ont été inclus dans cette comparaison, car les données sur les saignements et le traitement ont été recueillies avec le même degré de granularité que dans l'étude HAVEN 3.
L'ENI est une étude observationnelle dont l'objectif principal est de recueillir des données cliniques détaillées sur les épisodes hémorragiques et l'utilisation de médicaments contre l'hémophilie chez les patients atteints d'hémophilie A en dehors du cadre d'une étude interventionnelle.
Patients (âgés de ≥ 12 ans) atteints d'hémophilie A ayant développé un inhibiteur anti-FVIII
(Étude BH29884 - HAVEN 1)
L'étude HAVEN 1 était une étude en ouvert, multicentrique, randomisée, menée chez 109 patients de sexe masculin adolescents et adultes (âgés de ≥ 12 ans) atteints d'hémophilie A, ayant développé un inhibiteur anti-FVIII, et ayant précédemment reçu un traitement épisodique ou prophylactique par des agents by-passants (aPCC et rFVIIa). Dans cette étude, les patients ont reçu une prophylaxie par Hemlibra une fois par semaine (Bras A, C et D) – 3 mg/kg une fois par semaine pendant quatre semaines, suivie par 1,5 mg/kg une fois par semaine– ou aucune prophylaxie (Bras B). Les patients randomisés dans le bras B pouvaient passer à une prophylaxie par Hemlibra après une période d'au moins 24 semaines sans prophylaxie. Une augmentation de la posologie jusqu'à 3 mg/kg une fois par semaine était autorisée après 24 semaines de prophylaxie par Hemlibra pour les patients qui présentaient au moins deux saignements prédéfinis (c'est-à-dire des saignements spontanés et vérifiés cliniquement significatifs survenant à l'état d'équilibre). Au moment de l'analyse primaire, deux patients ont bénéficié d'une augmentation posologique de leur dose d'entretien jusqu'à 3 mg/kg une fois par semaine.
Cinquante-trois patients précédemment traités de façon épisodique (« à la demande ») par des agents by-passants ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir une prophylaxie par Hemlibra (Bras A) ou aucune prophylaxie (Bras B), avec une stratification selon le taux de saignements (< 9 ou ≥ 9) au cours des 24 semaines précédentes.
Quarante-neuf patients ayant précédemment reçu un traitement prophylactique par des agents by-passants ont été inclus dans le Bras C afin de recevoir une prophylaxie par Hemlibra. Sept patients précédemment traités de façon épisodique (« à la demande ») par des agents by-passants, ayant participé à l'ENI avant l'inclusion, mais n'ayant pas été en mesure de participer à l'étude HAVEN 1 avant la clôture des Bras A et B, ont été inclus dans le Bras D afin de recevoir une prophylaxie par Hemlibra.
L'objectif principal de l'étude a été d'évaluer, chez les patients précédemment traités de façon épisodique (« à la demande ») par des agents by-passants, l'effet d'une prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra, par rapport à une absence de prophylaxie (Bras A vs Bras B) sur le nombre de saignements nécessitant un traitement par des facteurs de coagulation sur une période de temps donné (au minimum 24 semaines ou jusqu'à la date d'interruption) (voir tableau 6). Les objectifs secondaires de la comparaison randomisée des Bras A et B ont été l'efficacité de la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra sur la réduction du nombre de saignements de tous types (traités et non traités), de saignements spontanés, de saignements articulaires et de saignements au niveau des articulations cibles (voir tableau 6), ainsi que l'évaluation de la qualité de vie liée à la santé (QdV) et de l'état de santé des patients (voir tableaux 10 et11). Le temps moyen d'exposition (+ écart type) pour tous les patients étudiés était de 21,38 semaines (12,01). Pour chaque bras de traitement, les temps d'exposition moyens (+ET) étaient de 28,86 semaines (8,37) pour le bras A, 8,79 semaines (3,62) pour le bras B, 21,56 semaines (11,85) pour le bras C et 7,08 semaines (3,89) pour le bras D. Un patient du bras A est sorti de l'étude avant l'initiation d'Hemlibra.
L'étude a également évalué l'efficacité de la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra par rapport à un traitement antérieur épisodique (« à la demande ») ou prophylactique par des agents by-passants (comparaisons séparées) chez des patients ayant participé à l'étude non interventionnelle avant l'inclusion (respectivement Bras A et C) (voir tableau 7).
Patients (âgés de ≥ 12 ans) atteints d'hémophilie A avec ou sans inhibiteur anti-FVIII (étude BO39182 - HAVEN 4)
Hemlibra a fait l'objet d'une étude clinique de phase III multicentrique, à un seul bras, menée chez 41 adultes et adolescents de sexe masculin (âgés de ≥ 12 ans et > 40 kg) atteints d'hémophilie A avec inhibiteurs anti-FVIII ou d'hémophilie A sévère sans inhibiteur anti-FVIII et ayant déjà reçu un traitement épisodique (" à la demande ") ou prophylactique par agent by-passants ou FVIII. Les patients ont reçu une prophylaxie par Hemlibra - 3 mg/kg une fois par semaine pendant quatre semaines, suivie par 6 mg/kg toutes les quatre semaines.
L'objectif principal de l'étude était d'évaluer l'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra administrée toutes les quatre semaines sur le maintien du contrôle des saignements, mesuré par les saignements traités. D'autres objectifs évaluaient l'efficacité clinique d'une prophylaxie par Hemlibra sur des saignements de tous types (traités et non traités), de saignements spontanés traités, de saignements articulaires traités et de saignements articulaires cibles traités (voir tableau 8). La préférence de traitement des patients a également été évaluée à l'aide d'un questionnaire dédié.
Patients (tous âges) atteints d'hémophilie A mineure ou modérée sans inhibiteur anti-FVIII (étude BO41423 – HAVEN 6)
L'étude HAVEN 6 était une étude clinique de phase III en ouvert, multicentrique, mono-bras, menée chez 71 patients traités par emicizumab (tous âges) atteints d'hémophilie A mineure (n = 20 [28,2 %]) ou modérée (n = 51 [71,8 %]) sans inhibiteur anti-FVIII pour laquelle une prophylaxie était indiquée, selon l'évaluation de l'investigateur. La majorité des patients étaient de sexe masculin (69 patients [97,2 %]) et 2 étaient de sexe féminin (2,8 %). À l'inclusion dans l'étude, 34 patients (47,9 %) recevaient un traitement épisodique (« à la demande ») et 37 patients (52,1 %) un traitement prophylactique par FVIII. Les patients ont reçu une injection d'Hemlibra en sous-cutané, 3 mg/kg une fois par semaine pendant les quatre premières semaines, puis le schéma posologique d'entretien selon leur préférence parmi les schémas suivants, à partir de la semaine 5 : 1,5 mg/kg une fois par semaine (n = 24 [33,8 %]), 3 mg/kg toutes les deux semaines (n = 39 [54,9 %]) ou 6 mg/kg toutes les quatre semaines (n = 8 [11,3 %]). Une augmentation de la dose jusqu'à 3 mg/kg par semaine a été autorisée après 24 semaines chez les patients qui présentaient au moins deux saignements prédéfinis (c'est-à-dire des saignements spontanés et cliniquement significatifs survenus à l'état d'équilibre). Lors de l'analyse intermédiaire, aucun patient n'a reçu une augmentation de sa dose d'entretien.
L'objectif principal d'efficacité de l'étude était d'évaluer l'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra en fonction du nombre de saignements nécessitant un traitement par facteurs de coagulation au cours du temps (c'est-à-dire le taux de saignements traités, voir tableau 9). Les autres objectifs étaient d'évaluer l'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra en fonction du nombre de saignements de tous types (traités et non traités), de saignements spontanés, de saignements articulaires et de saignements au niveau des articulations cibles au cours du temps, ainsi que d'évaluer la qualité de vie liée à la santé (QdV) rapportée par les patients au moyen du questionnaire Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia (CATCH) au cours du temps.
Résultats d'efficacité
Etude HAVEN 3
Les résultats d'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra comparés à l'absence de prophylaxie sur le taux de saignements traités, de saignements de tous types (traités et non traités), de saignements spontanés traités, de saignements articulaires traités et de saignements au niveau des articulations cibles traités sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4 Étude HAVEN 3 : Taux de saignement annualisé pour le bras Hemlibra en prophylaxie versus le bras sans prophylaxie chez les patients ≥ 12 ans sans inhibiteur anti-FVIII
Dans l'analyse intra-patient de l'étude clinique HAVEN 3, la prophylaxie par Hemlibra a permis une réduction statistiquement significative du taux de saignements traités (68 %, p < 0,0001), par rapport à une prophylaxie antérieure par FVIII recueillie dans l'ENI avant le recrutement (voir tableau 5).
Tableau 5 Etude HAVEN 3 : Comparaison intra-patient du taux de saignement annualisé (saignements traités) avec une prophylaxie par Hemlibra versus une prophylaxie antérieure par FVIII
Etude HAVEN 1
Les résultats d'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra comparés à l'absence de prophylaxie sur le taux de saignements traités, de saignements de tous types (traités et non traités), de saignements spontanés traités, de saignements articulaires traités et de saignements au niveau des articulations cibles traités sont présentés dans le tableau 6.
Tableau 6 Etude HAVEN 1 : Taux de saignement annualisé avec le bras Hemlibra en prophylaxie versus le bras sans prophylaxie chez les patients ≥ 12 ans avec inhibiteurs anti-FVIII
Au cours de l'analyse intra-patient HAVEN 1, la prophylaxie par Hemlibra a entraîné une réduction statistiquement (p = 0,0003) et cliniquement significative (79 %) du taux de saignements pour les saignements traités, par rapport aux résultats observés avec la précédente prophylaxie par des agents by-passants au cours de l'étude non interventionnelle précédant l'inclusion (voir Tableau 7).
Tableau 7 Etude HAVEN 1 : Comparaison intra-patient du taux de saignement annualisé (saignements traités) avec une prophylaxie par Hemlibra versus une prophylaxie antérieure par agent by-passant (ENI)
Etude HAVEN 4
Les résultats de l'analyse primaire d'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra toutes les quatre semaines sur le taux de saignements traités, de saignements de tous types (traités et non traités), de saignements spontanés traités, de saignements articulaires traités et de saignements au niveau des articulations cibles traités sont présentés dans le tableau 8. L'efficacité a été évaluée chez quarante-et-un patients âgés de ≥ 12 ans avec un temps d'observation médian de 25,6 semaines (intervalle : 24,1 -
29,4).
Table 8 Etude HAVEN 4 : Taux de saignement annualisé sous Hemlibra en prophylaxie chez les patients âgés de ≥ 12 ans avec ou sans inhibiteur anti-FVIII
Etude HAVEN 6 (analyse intermédiaire)
L'efficacité a été évaluée chez cinquante et un patients atteints d'hémophilie A modérée âgés de 2 à 56 ans avec un temps d'observation médian de 30,4 semaines (intervalle : 17,4 – 61,7).
Les résultats de l'analyse intermédiaire d'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra chez les patients ayant une hémophilie A modérée (voir rubrique 4.1) sur le taux de saignements traités, de saignements de tous types (traités et non traités), de saignements spontanés traités, de saignements articulaires traités et de saignements au niveau des articulations cibles traités sont présentés dans le tableau 9.
Tableau 9 HAVEN 6 : Taux de saignement annualisé sous Hemlibra en prophylaxie chez les patients atteints d'hémophilie A modérée sans inhibiteur anti-FVIII
Mesures des résultats liés à l'état de santé
Les études cliniques HAVEN ont évalué la qualité de vie liée à la santé (QdV) et l'état de santé à l'aide de mesures d'évaluation des résultats cliniques. HAVEN 1 et 2 ont utilisé le questionnaire sur la qualité de vie spécifique à l'hémophilie (Haem-A-QoL) respectivement pour les adultes (> 18 ans) et pour les adolescents (Haem-A-QoL-SF, de 8 à < 18 ans), pour lequel le score de santé physique (c'est-à-dire gonflements douloureux, présence de douleurs articulaires, douleur au mouvement, difficulté à marcher loin et besoin de plus de temps pour se préparer) et le score total (résumé de tous les scores) étaient des paramètres d'intérêt définis dans le protocole. HAVEN 2 a également utilisé le questionnaire Adapted InhibQoL with Aspects of Caregiver Burden rempli par les aidants pour obtenir une évaluation de la QdV chez les enfants âgés de moins de 12 ans. HAVEN 6 a évalué la QdV chez les adultes et les enfants, ainsi que chez les aidants des enfants, à l'aide du questionnaire Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia (CATCH). Les sections relatives à la perception des risques et de l'impact de l'hémophilie sur les activités quotidiennes, les activités sociales, les activités de loisirs et les activités professionnelles/scolaires, ainsi que de la préoccupation et du poids du traitement ont été examinés. Pour mesurer l'évolution de l'état de santé, l'Index Utility score (IUS) et l'Echelle Visuelle Analogique (EVA) du questionnaire EuroQoL à cinq dimensions et cinq niveaux (EQ-5D-5L) ont été examinés.
Etude HAVEN 1 résultats liés à l'état de santé
Dans cette étude, à l'inclusion, les scores totaux (moyenne = 41,14 et 44,58, respectivement) et les scores d'échelle de santé physique (moyenne = 52,41 et 57,19, respectivement) étaient similaires pour les bras prophylaxie d'Hemlibra et sans prophylaxie. Le tableau 10 présente un résumé de la comparaison entre le bras prophylaxie d'Hemlibra (bras A) et le bras sans prophylaxie (bras B) sur l'échelle du score total Haem-A-QoL et sur l'échelle de santé physique après 24 semaines de traitement (résultats ajustés en tenant compte de la valeur à l'inclusion). La prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra a montré une amélioration statistiquement et cliniquement significative par rapport au
bras sans prophylaxie pour les critères d'évaluation pré-spécifiés suivants : score de l'Échelle de santé physique (Physical Health Scale) du questionnaire Haem-A-QoL lors de l'évaluation à la semaine 25.
Tableau 10 Etude HAVEN 1 : Modification des scores de santé physique et total du Haem-A-QoL en prophylaxie par Hemlibra versus pas de prophylaxie chez les patients âgés de ≥ 18 ans avec inhibiteurs anti-FVIII
Etude HAVEN 1 Résultats liés à l'état de santé
Le tableau 11 présente un résumé de la comparaison entre le bras prophylaxie Hemlibra (bras A) et le bras sans prophylaxie (bras B) sur l'index d'utilité du questionnaire EQ-5D-5L et sur l'échelle visuelle analogique [EVA] après 24 semaines de traitement (résultats ajustés en tenant compte de la valeur à l'inclusion).
Tableau 11 Etude HAVEN 1 : Scores EQ-5D-5L chez les patients âgés de ≥ 12 ans à la semaine 25
Etude HAVEN 6 Résultats liés à l'état de santé
Dans l'étude HAVEN 6, la Qualité de Vie liée à la santé (QdV) chez les patients de tous âges atteints d'hémophilie A modérée a été évaluée à la semaine 25 sur la base du questionnaire CATCH. Le questionnaire CATCH (version 1.0) est un instrument validé qui évalue l'effet de l'hémophilie et de son traitement. Il existe plusieurs versions du questionnaire, pour les adultes, pour les enfants et pour les aidants des enfants. La qualité de vie liée à la santé chez les patients recevant une prophylaxie par Hemlibra est restée globalement stable, avec une amélioration systématique des items relatifs au poids du traitement dans le questionnaire CATCH parmi les différentes catégories de répondeurs.
Population pédiatrique
Enfants (âgés de < 12 ans, ou âgés de 12 à 17 ans et pesant moins de 40 kg) atteints d'hémophilie A ayant développé un inhibiteur anti-FVIII (Étude BH29992 – HAVEN 2)
Une prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra a été évaluée dans une étude clinique ouverte, multicentrique mono-bras, en pédiatrie, menée chez les patients âgés de < 12 ans, ou de 12 à 17 ans et pesant moins de 40 kg atteints d'hémophilie A, ayant développé un inhibiteur anti-FVIII. Les patients ont reçu une prophylaxie par Hemlibra à une dose de 3 mg/kg une fois par semaine pendant les 4 premières semaines, suivi de 1,5 mg/kg une fois par semaine.
L'étude a évalué les propriétés pharmacocinétiques (PK), la sécurité et l'efficacité, notamment l'efficacité de la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra par rapport aux précédents traitements à visée curative ou prophylactique par un agent by-passant, chez les patients ayant participé à l'étude non-interventionnelle avant l'inclusion (comparaison intra-patient).
Résultats d'efficacité
Etude HAVEN 2 (analyse intermédiaire)
Au moment de l'analyse intermédiaire, l'efficacité a été évaluée chez 59 patients âgés de < 12 ans et recevant une prophylaxie par Hemlibra hebdomadaire depuis au moins 12 semaines, dont quatre patients âgés de moins de 2 ans, 17 patients âgés de 2 à < 6 ans et 38 patients âgés de 6 à < 12 ans. Le taux de saignement annualisé et le pourcentage de patients sans saignement ont été calculés (voir tableau 12). La durée d'observation médiane pour ces patients était de 29,6 semaines (intervalle : 18,4 à 63,0 semaines).
Tableau 12 Etude HAVEN 2 : Résumé des données de l'efficacité (analyse intermédiaire)
Dans l'analyse intra-patient, la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra a entraîné une réduction cliniquement significative (98 %) des saignements traités chez 18 patients pédiatriques après au moins 12 semaines de prophylaxie par Hemlibra, par rapport à leur taux de saignements recueilli au cours de l'étude non-interventionnelle avant l'inclusion (tableau 13).
Tableau 13 Etude HAVEN 2 : Comparaison intra-patient du taux de saignement annualisé (saignements traités) avec une prophylaxie par Hemlibra versus un traitement préalable par agent by-passant
Résultats liés à l'état de santé en pédiatrie
Etude HAVEN 2 Résultats liés à l'état de santé
Dans l'étude HAVEN 2, la Qualité de Vie liée à la santé (QdV) chez les patients âgés de ≥ 8 à
< 12 ans a été évaluée à la semaine 25 à l'aide du questionnaire Haemo-QoL-SF pour enfants (voir tableau 14). L'Haemo-QoL-SF est une mesure valide et fiable de la QdV.
La QdV des patients âgés de moins de 12 ans a également été évaluée à la semaine 25 à l'aide du questionnaire Adapted InhibQoL with Aspects of Caregiver Burden rempli par les aidants (voir tableau 14). L'InhibQoL adaptée est une mesure valide et fiable de la QdV.
Tableau 14 Etude HAVEN 2 : Changement depuis l'état initial à la semaine 25 du score de santé physique chez les patients (< 12 ans) après une prophylaxie par Hemlibra tel que rapporté par les patients et les aidants
L'expérience sur l'utilisation d'agents by-passants ou FVIII au cours d'interventions chirurgicales et de gestes invasifs est limitée.
L'utilisation d'agents by-passants ou FVIII au cours d'interventions chirurgicales et de gestes invasifs a été effectuée à la discrétion de l'investigateur.
En cas de saignement intercurrent, les patients recevant l'emicizumab en prophylaxie doivent être traités par les traitements disponibles. Pour les recommandations sur les agents by-passants, voir rubrique 4.4.
Immunogénicité
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque de réponse immunitaire chez les patients traités par emicizumab. Au total, 739 patients ont été testés vis-à-vis de la formation d'anticorps anti-emicizumab dans le cadre de l'ensemble des études cliniques. Trente-six patients (4,9 %) ont présenté des anticorps anti-emicizumab. Chez 19 patients (2,6 %), les anticorps anti-emicizumab étaient neutralisants in vitro. Sur ces 19 patients, les anticorps anti-emicizumab neutralisants n'ont pas eu d'impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique ou l'efficacité d'Hemlibra chez 15 patients, tandis qu'une diminution des concentrations plasmatiques d'emicizumab a été observée chez quatre patients (0,5 %). Un patient (0,1 %) présentant des anticorps anti-emicizumab
Population âgée
L'utilisation d'Hemlibra chez les patients âgés de 65 ans et plus atteints d'hémophilie A est soutenue par les études HAVEN 1, HAVEN 3, HAVEN 4 et HAVEN 6. D'après des données limitées, il n'existe pas de preuve indiquant une différence d'efficacité ou de tolérance chez les patients âgés de 65 ans ou plus.
Mécanisme d'action
Emicizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G4 (IgG4) modifiée ayant une structure bispécifique.
L'emicizumab se lie au facteur IX activé et au facteur X pour restaurer la fonction du FVIIIa manquant, nécessaire pour une hémostase efficace.
L'emicizumab n'a pas de relation structurelle ni d'homologie de séquence avec le FVIII, par conséquent il n'induit pas ni ne favorise le développement d'inhibiteurs dirigés contre le FVIII.
Effets pharmacodynamiques
Le traitement prophylactique par Hemlibra raccourcit le temps de céphaline activée et augmente l'activité rapportée du FVIII (déterminée par un test chromogénique utilisant des facteurs de coagulation d'origine humaine). Ces deux marqueurs pharmacodynamiques ne reflètent pas l'effet hémostatique réel d'emicizumab in vivo (le TCA est très raccourci et l'activité rapportée du FVIII peut être surestimée), mais fournissent une indication relative de l'effet pro-coagulant d'emicizumab.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra chez les patients atteints d'hémophilie A a été évaluée dans cinq études cliniques (trois études chez les adultes et les adolescents atteints d'hémophilie A avec ou sans inhibiteur anti-FVIII [HAVEN 1, HAVEN 3 et HAVEN 4], une étude chez les enfants atteints d'hémophilie A avec inhibiteurs anti-FVIII [HAVEN 2] et une étude chez des patients appartenant à tous les groupes d'âge atteints d'hémophilie A mineure ou modérée sans inhibiteur anti-FVIII [HAVEN 6]).
Études cliniques chez les adultes et les adolescents atteints d'hémophilie A avec ou sans inhibiteur anti-FVIII
Patients (âgés de ≥ 12 ans et > 40 kg) atteints d'hémophilie A sans inhibiteur anti-FVIII (étude BH30071 - HAVEN 3)
L'étude HAVEN 3 était une étude clinique de phase III en ouvert, multicentrique et randomisée, menée chez 152 adultes et adolescents de sexe masculin (âgés de ≥ 12 ans et > 40 kg) atteints d'hémophilie A sévère sans inhibiteur anti-FVIII et ayant déjà reçu un traitement épisodique (« à la demande ») ou prophylactique par FVIII. Les patients ont reçu une injection d'Hemlibra en sous-cutanée, 3 mg/kg une fois par semaine pendant les quatre premières semaines, puis 1,5 mg/kg une fois par semaine (bras A et D) ou 3 mg/kg toutes les deux semaines (bras B), ou aucune prophylaxie (bras C). Les patients du bras C pouvaient passer à Hemlibra (3 mg/kg toutes les deux semaines) après une période d'au moins 24 semaines sans prophylaxie. Pour les bras A et B, une augmentation de la dose jusqu'à 3 mg/kg par semaine a été autorisée après 24 semaines chez les patients qui présentaient au moins deux saignements prédéfinis (c'est-à-dire des saignements spontanés et cliniquement significatifs survenus à l'état d'équilibre). Les patients du bras D pouvaient augmenter leur dose après le second saignement prédéfini. Lors de l'analyse principale, cinq patients ont reçu une augmentation de leur dose d'entretien.
Quatre-vingt-neuf patients ayant déjà reçu du FVIII épisodique (" à la demande ") ont été randomisés selon un ratio de 2:2:1 pour recevoir Hemlibra une fois par semaine (bras A ; N = 36), une fois toutes les deux semaines (bras B ; N = 35) ou sans prophylaxie (bras C ; N = 18), avec une stratification selon le taux de saignement antérieur sur les dernières 24 semaines (< 9 ou ≥ 9). Soixante-trois patients ayant déjà reçu du FVIII en prophylaxie ont été recrutés dans le bras D pour recevoir Hemlibra (1,5 mg/kg une fois par semaine).
L'objectif principal de l'étude était d'évaluer chez des patients ayant déjà reçu du FVIII de façon épisodique, l'efficacité d'une prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra (bras A) ou toutes les deux semaines (bras B) comparativement à l'absence de prophylaxie (bras C) en fonction du nombre de saignements nécessitant un traitement par des facteurs de coagulation (voir tableau 4). Les autres objectifs de l'étude comprenaient l'évaluation de la comparaison randomisée des bras A ou B et du bras C pour déterminer l'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra dans la réduction du nombre de
saignements de tous types (traités et non traités), de saignements spontanés, de saignements articulaires et de saignements au niveau des articulations cibles (voir tableau 4), ainsi que l'évaluation des préférences des patients en matière de traitement au moyen d'un questionnaire de préférences.
L'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra a également été comparée à celle du traitement prophylactique antérieur par FVIII (bras D) chez des patients qui avaient participé à une étude non-interventionnelle (ENI) avant le recrutement (voir tableau 5). Seuls les patients de l'ENI ont été inclus dans cette comparaison, car les données sur les saignements et le traitement ont été recueillies avec le même degré de granularité que dans l'étude HAVEN 3.
L'ENI est une étude observationnelle dont l'objectif principal est de recueillir des données cliniques détaillées sur les épisodes hémorragiques et l'utilisation de médicaments contre l'hémophilie chez les patients atteints d'hémophilie A en dehors du cadre d'une étude interventionnelle.
Patients (âgés de ≥ 12 ans) atteints d'hémophilie A ayant développé un inhibiteur anti-FVIII
(Étude BH29884 - HAVEN 1)
L'étude HAVEN 1 était une étude en ouvert, multicentrique, randomisée, menée chez 109 patients de sexe masculin adolescents et adultes (âgés de ≥ 12 ans) atteints d'hémophilie A, ayant développé un inhibiteur anti-FVIII, et ayant précédemment reçu un traitement épisodique ou prophylactique par des agents by-passants (aPCC et rFVIIa). Dans cette étude, les patients ont reçu une prophylaxie par Hemlibra une fois par semaine (Bras A, C et D) – 3 mg/kg une fois par semaine pendant quatre semaines, suivie par 1,5 mg/kg une fois par semaine– ou aucune prophylaxie (Bras B). Les patients randomisés dans le bras B pouvaient passer à une prophylaxie par Hemlibra après une période d'au moins 24 semaines sans prophylaxie. Une augmentation de la posologie jusqu'à 3 mg/kg une fois par semaine était autorisée après 24 semaines de prophylaxie par Hemlibra pour les patients qui présentaient au moins deux saignements prédéfinis (c'est-à-dire des saignements spontanés et vérifiés cliniquement significatifs survenant à l'état d'équilibre). Au moment de l'analyse primaire, deux patients ont bénéficié d'une augmentation posologique de leur dose d'entretien jusqu'à 3 mg/kg une fois par semaine.
Cinquante-trois patients précédemment traités de façon épisodique (« à la demande ») par des agents by-passants ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir une prophylaxie par Hemlibra (Bras A) ou aucune prophylaxie (Bras B), avec une stratification selon le taux de saignements (< 9 ou ≥ 9) au cours des 24 semaines précédentes.
Quarante-neuf patients ayant précédemment reçu un traitement prophylactique par des agents by-passants ont été inclus dans le Bras C afin de recevoir une prophylaxie par Hemlibra. Sept patients précédemment traités de façon épisodique (« à la demande ») par des agents by-passants, ayant participé à l'ENI avant l'inclusion, mais n'ayant pas été en mesure de participer à l'étude HAVEN 1 avant la clôture des Bras A et B, ont été inclus dans le Bras D afin de recevoir une prophylaxie par Hemlibra.
L'objectif principal de l'étude a été d'évaluer, chez les patients précédemment traités de façon épisodique (« à la demande ») par des agents by-passants, l'effet d'une prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra, par rapport à une absence de prophylaxie (Bras A vs Bras B) sur le nombre de saignements nécessitant un traitement par des facteurs de coagulation sur une période de temps donné (au minimum 24 semaines ou jusqu'à la date d'interruption) (voir tableau 6). Les objectifs secondaires de la comparaison randomisée des Bras A et B ont été l'efficacité de la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra sur la réduction du nombre de saignements de tous types (traités et non traités), de saignements spontanés, de saignements articulaires et de saignements au niveau des articulations cibles (voir tableau 6), ainsi que l'évaluation de la qualité de vie liée à la santé (QdV) et de l'état de santé des patients (voir tableaux 10 et11). Le temps moyen d'exposition (+ écart type) pour tous les patients étudiés était de 21,38 semaines (12,01). Pour chaque bras de traitement, les temps d'exposition moyens (+ET) étaient de 28,86 semaines (8,37) pour le bras A, 8,79 semaines (3,62) pour le bras B, 21,56 semaines (11,85) pour le bras C et 7,08 semaines (3,89) pour le bras D. Un patient du bras A est sorti de l'étude avant l'initiation d'Hemlibra.
L'étude a également évalué l'efficacité de la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra par rapport à un traitement antérieur épisodique (« à la demande ») ou prophylactique par des agents by-passants (comparaisons séparées) chez des patients ayant participé à l'étude non interventionnelle avant l'inclusion (respectivement Bras A et C) (voir tableau 7).
Patients (âgés de ≥ 12 ans) atteints d'hémophilie A avec ou sans inhibiteur anti-FVIII (étude BO39182 - HAVEN 4)
Hemlibra a fait l'objet d'une étude clinique de phase III multicentrique, à un seul bras, menée chez 41 adultes et adolescents de sexe masculin (âgés de ≥ 12 ans et > 40 kg) atteints d'hémophilie A avec inhibiteurs anti-FVIII ou d'hémophilie A sévère sans inhibiteur anti-FVIII et ayant déjà reçu un traitement épisodique (" à la demande ") ou prophylactique par agent by-passants ou FVIII. Les patients ont reçu une prophylaxie par Hemlibra - 3 mg/kg une fois par semaine pendant quatre semaines, suivie par 6 mg/kg toutes les quatre semaines.
L'objectif principal de l'étude était d'évaluer l'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra administrée toutes les quatre semaines sur le maintien du contrôle des saignements, mesuré par les saignements traités. D'autres objectifs évaluaient l'efficacité clinique d'une prophylaxie par Hemlibra sur des saignements de tous types (traités et non traités), de saignements spontanés traités, de saignements articulaires traités et de saignements articulaires cibles traités (voir tableau 8). La préférence de traitement des patients a également été évaluée à l'aide d'un questionnaire dédié.
Patients (tous âges) atteints d'hémophilie A mineure ou modérée sans inhibiteur anti-FVIII (étude BO41423 – HAVEN 6)
L'étude HAVEN 6 était une étude clinique de phase III en ouvert, multicentrique, mono-bras, menée chez 71 patients traités par emicizumab (tous âges) atteints d'hémophilie A mineure (n = 20 [28,2 %]) ou modérée (n = 51 [71,8 %]) sans inhibiteur anti-FVIII pour laquelle une prophylaxie était indiquée, selon l'évaluation de l'investigateur. La majorité des patients étaient de sexe masculin (69 patients [97,2 %]) et 2 étaient de sexe féminin (2,8 %). À l'inclusion dans l'étude, 34 patients (47,9 %) recevaient un traitement épisodique (« à la demande ») et 37 patients (52,1 %) un traitement prophylactique par FVIII. Les patients ont reçu une injection d'Hemlibra en sous-cutané, 3 mg/kg une fois par semaine pendant les quatre premières semaines, puis le schéma posologique d'entretien selon leur préférence parmi les schémas suivants, à partir de la semaine 5 : 1,5 mg/kg une fois par semaine (n = 24 [33,8 %]), 3 mg/kg toutes les deux semaines (n = 39 [54,9 %]) ou 6 mg/kg toutes les quatre semaines (n = 8 [11,3 %]). Une augmentation de la dose jusqu'à 3 mg/kg par semaine a été autorisée après 24 semaines chez les patients qui présentaient au moins deux saignements prédéfinis (c'est-à-dire des saignements spontanés et cliniquement significatifs survenus à l'état d'équilibre). Lors de l'analyse intermédiaire, aucun patient n'a reçu une augmentation de sa dose d'entretien.
L'objectif principal d'efficacité de l'étude était d'évaluer l'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra en fonction du nombre de saignements nécessitant un traitement par facteurs de coagulation au cours du temps (c'est-à-dire le taux de saignements traités, voir tableau 9). Les autres objectifs étaient d'évaluer l'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra en fonction du nombre de saignements de tous types (traités et non traités), de saignements spontanés, de saignements articulaires et de saignements au niveau des articulations cibles au cours du temps, ainsi que d'évaluer la qualité de vie liée à la santé (QdV) rapportée par les patients au moyen du questionnaire Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia (CATCH) au cours du temps.
Résultats d'efficacité
Etude HAVEN 3
Les résultats d'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra comparés à l'absence de prophylaxie sur le taux de saignements traités, de saignements de tous types (traités et non traités), de saignements spontanés traités, de saignements articulaires traités et de saignements au niveau des articulations cibles traités sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4 Étude HAVEN 3 : Taux de saignement annualisé pour le bras Hemlibra en prophylaxie versus le bras sans prophylaxie chez les patients ≥ 12 ans sans inhibiteur anti-FVIII
| Critères d'évaluation | Bras C: Sans prophylaxie (N = 18) |
Bras A: Hemlibra 1,5 mg/kg hebdomadaire (N = 36) |
Bras B: Hemlibra 3 mg/kg toutes les 2 semaines (N = 35) |
| Saignements traités | |||
| ABR (IC à 95 %) | 38,2 (22,9 ; 63,8) | 1,5 (0,9 ; 2,5) | 1,3 (0,8 ; 2,3) |
| % de réduction (RR), valeur de p |
NA | 96 % (0,04), < 0,0001 |
97 % (0,03), < 0,0001 |
| % de patients avec zéro saignement (IC à 95 %) |
0,0 (0,0 ; 18,5) | 55,6 (38,1 ; 72,1) | 60,0 (42,1; 76,1) |
| ABR médian (EQ) | 40,4 (25,3 ; 56,7) | 0 (0 ; 2,5) | 0 (0 ; 1,9) |
| Tous types de saignements | |||
| ABR (IC à 95 %) | 47,6 (28,5 ; 79,6) | 2,5 (1,6 ; 3,9) | 2,6 (1,6 ; 4,3) |
| % de réduction (RR), valeur de p |
NA | 95 % (0,05), <0,0001 | 94 % (0,06), <0,0001 |
| % de patients avec zéro saignement (IC à 95 %) |
0 (0,0 :18,5) | 50 (32,9 ; 67,1) | 40 (23,9 ; 57,9) |
| Saignements spontanés traités | |||
| ABR (IC à 95 %) | 15,6 (7,6 ; 31,9) | 1,0 (0,5 ; 1,9) | 0,3 (0,1 ; 0,8) |
| % de réduction (RR), valeur de p |
NA | 94 % (0,06), <0,0001 |
98 % (0,02), <0,0001 |
| % de patients avec zéro saignement (IC à 95 %) |
22,2 (6,4 ; 47,6) | 66,7 (49,0 ; 81,4) | 88,6 (73,3 ; 96,8) |
| Saignements articulaires traités | |||
| ABR (IC à 95 %) | 26,5 (14,67 ; 47,79) | 1,1 (0,59 ; 1,89) | 0,9 (0,44 ; 1,67) |
| % de réduction (RR), valeur de p |
NA | 96 % (0,04), <0,0001 | 97 % (0,03), <0,0001 |
| % de patients avec zéro saignement (IC à 95 %) |
0 (0 ; 18,5) | 58,3 (40,8 ; 74,5) | 74,3 (56,7 ; 87,5) |
| Critères d'évaluation | Bras C: Sans prophylaxie (N = 18) |
Bras A: Hemlibra 1,5 mg/kg hebdomadaire (N = 36) |
Bras B: Hemlibra 3 mg/kg toutes les 2 semaines (N = 35) |
| Saignements au niveau des articulations cibles traités | |||
| ABR (IC à 95 %) | 13,0 (5,2 ; 32,3) | 0,6 (0,3 ; 1,4) | 0,7 (0,3 ; 1,6) |
| % de réduction (RR), valeur de p |
NA | 95 % (0,05), <0,0001 |
95 % (0,05), <0,0001 |
| % de patients avec zéro saignement (IC à 95 %) |
27,8 (9,7 ; 53,5) | 69,4 (51,9 ; 83,7) | 77,1 (59,9 ; 89,6) |
| Le rapport des taux et l'intervalle de confiance (IC) provenant d'un modèle de régression binomiale négative (RBN) et la valeur de p sont calculés à l'aide d'un test de Wald stratifié, comparant le taux de saignement annualisé (ABR) entre les bras spécifiés. Bras C : patients n'ayant pas reçu de prophylaxie. Les définitions des saignements sont basées sur les critères de l'ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis). Saignements traités : saignements traités par FVIII. Tous types de saignements : saignements traités et non traités par FVIII. Pour les patients dont la posologie a été augmentée, seules les données précédant cette augmentation ont été incluses. Patients exposés à l'emicizumab en commençant par la dose de charge de 3 mg/kg/semaine pendant 4 semaines. ABR : Taux de saignements annualisé ; IC : intervalle de confiance ; RR : rapport des taux ; EQ : écart interquartile, 25e percentile au 75e percentile. NA : Non Applicable |
|||
Dans l'analyse intra-patient de l'étude clinique HAVEN 3, la prophylaxie par Hemlibra a permis une réduction statistiquement significative du taux de saignements traités (68 %, p < 0,0001), par rapport à une prophylaxie antérieure par FVIII recueillie dans l'ENI avant le recrutement (voir tableau 5).
Tableau 5 Etude HAVEN 3 : Comparaison intra-patient du taux de saignement annualisé (saignements traités) avec une prophylaxie par Hemlibra versus une prophylaxie antérieure par FVIII
| Critères d'évaluation | Bras D ENI : Prophylaxie antérieure par FVIII (N = 48) |
Bras D : Hemlibra 1,5 mg/kg 1 fois par semaine (N = 48) |
| Période d'efficacité médiane (semaines) |
30,1 | 33,7 |
| Saignements traités | ||
| ABR (IC à 95 %) | 4,8 (3,2 ; 7,1) | 1,5 (1 ; 2,3) |
| % de réduction (RR), valeur de p |
68 % (0,32), <0,0001 | |
| % de patients avec zéro saignement (IC à 95 %) |
39,6 (25,8 ; 54,7) | 54,2 (39,2 ; 68,6) |
| ABR médian (EQ) | 1,8 (0 ; 7,6) | 0 (0 ; 2,1) |
| Le rapport des taux et l'intervalle de confiance (IC) provenant d'un modèle de régression binomiale négative (RBN) et la valeur de p sont calculés à l'aide d'un test de Wald stratifié, comparant le taux de saignement annualisé (ABR) entre les bras spécifiés. Données de comparaison intra-patient provenant de l'étude non-interventionnelle (ENI). Seuls les patients ayant participé à l'ENI et à l'étude HAVEN 3 ont été inclus. Pour les patients dont la posologie a été augmentée, seules les données précédant cette augmentation ont été incluses. Saignements traités : saignements traités par FVIII. Les définitions des saignements sont basées sur les critères de l'ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis). ABR : Taux de saignement annualisé ; IC : intervalle de confiance ; RR : rapport des taux ; EQ : écart interquartile, 25e percentile au 75e percentile. Bien qu'une meilleure adhérence au traitement prophylactique par emicizumab ait été observée par rapport à la prophylaxie antérieure par FVIII, aucune différence sur les taux de saignements annualisés n'a pu être identifiée pour les patients ayant été observants à ≥ 80% ou <80% de leur dose prophylactique de FVIII selon les libellés d'AMM (les données doivent être interprétées avec prudence compte tenu des petites tailles d'échantillons). En raison de la courte demi-vie du FVIII, aucun effet résiduel n'est attendu après son interruption. Seules les cinq premières doses d'emicizumab ont dû être administrées sous surveillance pour garantir la sécurité et la maîtrise de la technique d'injection. Comme pour la prophylaxie par FVIII, l'auto- administration à domicile était autorisée pour toutes les doses suivantes d'emicizumab. Tous les patients ont été traités par des experts en hémophilie, qui ont confirmé qu'une prophylaxie adéquate par FVIII avait été administrée aux patients inclus dans la comparaison intra-patient, ce qui justifiait une prise en charge par prophylaxie habituelle équivalente entre les centres et les patients. |
||
Etude HAVEN 1
Les résultats d'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra comparés à l'absence de prophylaxie sur le taux de saignements traités, de saignements de tous types (traités et non traités), de saignements spontanés traités, de saignements articulaires traités et de saignements au niveau des articulations cibles traités sont présentés dans le tableau 6.
Tableau 6 Etude HAVEN 1 : Taux de saignement annualisé avec le bras Hemlibra en prophylaxie versus le bras sans prophylaxie chez les patients ≥ 12 ans avec inhibiteurs anti-FVIII
| Critères d'évaluation | Bras B : pas de prophylaxie |
Bras A : 1,5 mg/kg d'Hemlibra par semaine |
| N = 18 | N = 35 | |
| Saignements traités | ||
| ABR (IC à 95 %) | 23,3 (12,33 ; 43,89) | 2,9 (1,69 ; 5,02) |
| % de réduction (RR), valeur de p | 87 % (0,13), < 0,0001 | |
| % de patients avec zéro saignement (IC à 95 %) | 5,6 (0,1 ; 27,3) | 62,9 (44,9 ; 78,5) |
| ABR médian (EQ) | 18,8 (12,97 ; 35,08) | 0 (0 ; 3,73) |
| Tous types de saignements | ||
| ABR (IC à 95 %) | 28,3 (16,79 ; 47,76) | 5,5 (3,58 ; 8,60) |
| % de réduction (RR), valeur de p | 80 % (0,20), < 0,0001 | |
| % de patients avec zéro saignement (IC à 95 %) | 5,6 (0,1 ; 27,3) | 37,1 (21,5 ; 55,1) |
| Saignements spontanés traités | ||
| ABR (IC à 95 %) | 16,8 (9,94 ; 28,30) | 1,3 (0,73 ; 2,19) |
| % de réduction (RR), valeur de p | 92 % (0,08), < 0,0001 | |
| % de patients avec zéro saignement (IC à 95 %) | 11,1 (1,4 ; 34,7) | 68,6 (50,7 ; 83,1) |
| Saignements articulaires traités | ||
| ABR (IC à 95 %) | 6,7 (1,99 ; 22,42) | 0,8 (0,26 ; 2,20) |
| % de réduction (RR), valeur de p | 89 % (0,11) ; 0,0050 | |
| % de patients avec zéro saignement (IC à 95 %) | 50,0 (26,0 ; 74,0) | 85,7 (69,7 ; 95,2) |
| Saignements au niveau des articulations cibles traités | ||
| ABR (IC à 95 %) | 3,0 (0,96 ; 9,13) | 0,1 (0,03 ; 0,58) |
| % de réduction (RR), valeur de p | 95 % (0,05) ; 0,0002 | |
| % de patients avec zéro saignement (IC à 95 %) | 50,0 (26,0 ; 74,0) | 94,3 (80,8 ; 99,3) |
| Le rapport des taux et l'intervalle de confiance (IC) provenant d'un modèle de régression binomiale négative (RBN) et la valeur de p sont calculés à l'aide d'un test de Wald stratifié, comparant le taux de saignement annualisé (ABR) entre les bras spécifiés. Bras B : patients n'ayant pas reçu de prophylaxie. Les définitions des saignements sont basées sur les critères de l'ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis). Saignements traités = saignements traités par des agents by-passants. Tous types de saignements = saignements traités et non traités par des agents by-passants. Pour les patients dont la posologie a été augmentée, seules les données précédant cette augmentation ont été incluses. Patients exposés à l'emicizumab en commençant par la dose de charge de 3 mg/kg/semaine pendant 4 semaines. ABR = Taux de saignements annualisé ; IC = intervalle de confiance ; RR = rapport des taux ; EQ = écart interquartile, 25e percentile au 75e percentile. |
||
Au cours de l'analyse intra-patient HAVEN 1, la prophylaxie par Hemlibra a entraîné une réduction statistiquement (p = 0,0003) et cliniquement significative (79 %) du taux de saignements pour les saignements traités, par rapport aux résultats observés avec la précédente prophylaxie par des agents by-passants au cours de l'étude non interventionnelle précédant l'inclusion (voir Tableau 7).
Tableau 7 Etude HAVEN 1 : Comparaison intra-patient du taux de saignement annualisé (saignements traités) avec une prophylaxie par Hemlibra versus une prophylaxie antérieure par agent by-passant (ENI)
| Critère d'évaluation | Bras CENI : prophylaxie antérieure par agent by-passant |
Bras C : Hemlibra 1,5 mg/kg par semaine |
| N = 24 | N = 24 | |
| Saignements traités | ||
| ABR (IC à 95 %) | 15,7 (11,08 ; 22,29) | 3,3 (1,33 ; 8,08) |
| % de patients avec zéro saignement (IC à 95 %) |
12,5 (2,7 ; 32,4) | 70,8 (48,9 ; 87,4) |
| ABR median (EQ) | 12,0 (5,73 ; 24,22) | 0,0 (0,00 ; 2,23) |
| % de réduction (RR), valeur de p |
79 % (0,21) ; 0,0003 |
|
| Le rapport des taux et l'intervalle de confiance (IC) provenant d'un modèle de régression binomiale négative (RBN) et la valeur de p sont calculés à l'aide d'un test de Wald stratifié, comparant le taux de saignement annualisé (ABR) entre les bras spécifiés. Données de comparaison intra-patient provenant de l'étude non-interventionnelle (ENI). Seuls les patients ayant participé à l'ENI et à l'étude HAVEN 1 ont été inclus. Pour les patients dont la posologie a été augmentée, seules les données précédant cette augmentation ont été incluses. Saignements traités : saignements traités par des agents by-passants. Les définitions des saignements sont basées sur les critères de l'ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis). ABR= Taux de saignement annualisé ; IC= intervalle de confiance ; RR= rapport des taux ; EQ = écart interquartile, 25e percentile au 75e percentile. Bien qu'une meilleure adhérence au traitement prophylactique par emicizumab ait été observée par rapport à la prophylaxie antérieure par agents by-passants, aucune différence sur les taux de saignements annualisés n'a pu être identifiée pour les patients ayant été observants à ≥ 80% ou <80% de leur dose prophylactique d'agents by-passants selon les libellés d'AMM (les données doivent être interprétées avec prudence compte tenu des petites tailles d'échantillons). En raison de la courte demi-vie des agents by-passants, aucun effet résiduel n'est attendu après leur interruption. Seules les cinq premières doses d'emicizumab ont dû être administrées sous surveillance pour garantir la sécurité et la maîtrise de la technique d'injection. Comme pour la prophylaxie par agents by-passants, l'auto-administration à domicile était autorisée pour toutes les doses suivantes d'emicizumab. |
||
Etude HAVEN 4
Les résultats de l'analyse primaire d'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra toutes les quatre semaines sur le taux de saignements traités, de saignements de tous types (traités et non traités), de saignements spontanés traités, de saignements articulaires traités et de saignements au niveau des articulations cibles traités sont présentés dans le tableau 8. L'efficacité a été évaluée chez quarante-et-un patients âgés de ≥ 12 ans avec un temps d'observation médian de 25,6 semaines (intervalle : 24,1 -
29,4).
Table 8 Etude HAVEN 4 : Taux de saignement annualisé sous Hemlibra en prophylaxie chez les patients âgés de ≥ 12 ans avec ou sans inhibiteur anti-FVIII
| Hemlibra 6mg/kg toutes les 4 semaines | |||
| Critères d'évaluation | aABR (IC à 95 %) | bABR median (EQ) | % de patients avec zéro saignement (IC à 95 %) |
| N | 41 | 41 | 41 |
| Saignements traités | 2,4 (1,4 ; 4,3) | 0,0 (0,0 ; 2,1) | 56,1 (39,7 ; 71,5) |
| Tous types de saignements |
4,5 (3,1 ; 6,6) | 2,1 (0,0 ; 5,9) | 29,3 (16,1 ; 45,5) |
| Saignements spontanés traités |
0,6 (0,3 ;1,5) | 0,0 (0,0 ; 0,0) | 82,9 (67,9 ; 92,8) |
| Saignements articulaires traités |
1,7 (0,8 ; 3,7) | 0,0 (0,0 ; 1,9) | 70,7 (54,5 ; 83,9) |
| Saignements au niveau des articulations cibles traités |
1,0 (0,3 ; 3,3) | 0,0 (0,0 ; 0,0) | 85,4 (70,8 ; 94,4) |
| a Calculé avec un modèle de régression binomiale négative (RBN) b ABR calculé Les définitions des saignements sont basées sur les critères de l'ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis). Saignements traités : saignements traités par FVIII ou rFVIIa Tous types de saignements : saignements traités et non traités par le FVIII ou le rFVIIa. Les patients exposés à emicizumab ont commencé par la dose de charge de 3 mg/kg/semaine pendant 4 semaines. ABR : taux de saignement annualisé, IC : intervalle de confiance ; EQ : intervalle interquartile, 25e percentile au 75e percentile. |
|||
Etude HAVEN 6 (analyse intermédiaire)
L'efficacité a été évaluée chez cinquante et un patients atteints d'hémophilie A modérée âgés de 2 à 56 ans avec un temps d'observation médian de 30,4 semaines (intervalle : 17,4 – 61,7).
Les résultats de l'analyse intermédiaire d'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra chez les patients ayant une hémophilie A modérée (voir rubrique 4.1) sur le taux de saignements traités, de saignements de tous types (traités et non traités), de saignements spontanés traités, de saignements articulaires traités et de saignements au niveau des articulations cibles traités sont présentés dans le tableau 9.
Tableau 9 HAVEN 6 : Taux de saignement annualisé sous Hemlibra en prophylaxie chez les patients atteints d'hémophilie A modérée sans inhibiteur anti-FVIII
| cHemlibra 1,5 mg/kg une fois par semaine, 3 mg/kg toutes les 2 semaines ou 6 mg/kg toutes les 4 semaines |
|||
| Critères d'évaluation | aABR (IC à 95 %) | bABR médian (EQ) | % de patients avec zéro saignement (IC à 95 %) |
| N | 51 | 51 | 51 |
| Saignements traités | 0,9 [0,43 ; 1,89] | 0,0 [0,00 ; 0,00] | 78,4 [64,7 ; 88,7] |
| Saignements de tous types |
2,6 [1,81 ; 3,81] | 1,7 [0,00 ; 3,90] | 43,1 [29,3 ; 57,8] |
| Saignements spontanés traités |
0,1 [0,03 ; 0,30] | 0,0 [0,00 ; 0,00] | 94,1 [83,8 ; 98,8] |
| Saignements articulaires traités |
0,3 [0,10 ; 0,84] | 0,0 [0,00 ; 0,00] | 90,2 [78,6 ; 96,7] |
| Saignements au niveau des articulations cibles traités |
0,1 [0,02 ; 0,26] | 0,0 [0,00 ; 0,00] | 96,1 [86,5 ; 99,5] |
| a Calculé avec un modèle de régression binomiale négative (RBN) b ABR calculé Les définitions des saignements sont basées sur les critères de l'ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis). Saignements traités : saignements traités par FVIII. Saignements de tous types : saignements traités et non traités par FVIII. Les patients exposés à emicizumab ont commencé par la dose de charge de 3 mg/kg/semaine pendant 4 semaines. ABR : taux de saignement annualisé ; IC : intervalle de confiance ; EQ : écart interquartile ; 25e percentile au 75e percentile c 1,5 mg/kg une fois par semaine (n = 16) ; 3 mg/kg toutes les 2 semaines (n = 30) ; 6 mg/kg toutes les 4 semaines (n = 5). |
|||
Mesures des résultats liés à l'état de santé
Les études cliniques HAVEN ont évalué la qualité de vie liée à la santé (QdV) et l'état de santé à l'aide de mesures d'évaluation des résultats cliniques. HAVEN 1 et 2 ont utilisé le questionnaire sur la qualité de vie spécifique à l'hémophilie (Haem-A-QoL) respectivement pour les adultes (> 18 ans) et pour les adolescents (Haem-A-QoL-SF, de 8 à < 18 ans), pour lequel le score de santé physique (c'est-à-dire gonflements douloureux, présence de douleurs articulaires, douleur au mouvement, difficulté à marcher loin et besoin de plus de temps pour se préparer) et le score total (résumé de tous les scores) étaient des paramètres d'intérêt définis dans le protocole. HAVEN 2 a également utilisé le questionnaire Adapted InhibQoL with Aspects of Caregiver Burden rempli par les aidants pour obtenir une évaluation de la QdV chez les enfants âgés de moins de 12 ans. HAVEN 6 a évalué la QdV chez les adultes et les enfants, ainsi que chez les aidants des enfants, à l'aide du questionnaire Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia (CATCH). Les sections relatives à la perception des risques et de l'impact de l'hémophilie sur les activités quotidiennes, les activités sociales, les activités de loisirs et les activités professionnelles/scolaires, ainsi que de la préoccupation et du poids du traitement ont été examinés. Pour mesurer l'évolution de l'état de santé, l'Index Utility score (IUS) et l'Echelle Visuelle Analogique (EVA) du questionnaire EuroQoL à cinq dimensions et cinq niveaux (EQ-5D-5L) ont été examinés.
Etude HAVEN 1 résultats liés à l'état de santé
Dans cette étude, à l'inclusion, les scores totaux (moyenne = 41,14 et 44,58, respectivement) et les scores d'échelle de santé physique (moyenne = 52,41 et 57,19, respectivement) étaient similaires pour les bras prophylaxie d'Hemlibra et sans prophylaxie. Le tableau 10 présente un résumé de la comparaison entre le bras prophylaxie d'Hemlibra (bras A) et le bras sans prophylaxie (bras B) sur l'échelle du score total Haem-A-QoL et sur l'échelle de santé physique après 24 semaines de traitement (résultats ajustés en tenant compte de la valeur à l'inclusion). La prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra a montré une amélioration statistiquement et cliniquement significative par rapport au
bras sans prophylaxie pour les critères d'évaluation pré-spécifiés suivants : score de l'Échelle de santé physique (Physical Health Scale) du questionnaire Haem-A-QoL lors de l'évaluation à la semaine 25.
Tableau 10 Etude HAVEN 1 : Modification des scores de santé physique et total du Haem-A-QoL en prophylaxie par Hemlibra versus pas de prophylaxie chez les patients âgés de ≥ 18 ans avec inhibiteurs anti-FVIII
| Haem-A-QoL à la semaine 25 | Bras B : pas de prophylaxie (N = 14) |
Bras A : Hemlibra 1,5 mg/kg 1 fois par semaine (N = 25) |
| Score de santé physique (intervalle de 0 à 100) | ||
| Moyenne ajustée | 54,17 | 32,61 |
| Différence des moyennes ajustées (IC à 95 %) | 21,55 (7,89 ; 35,22) | |
| Valeur p | 0,0029 | |
| Score total (intervalle de 0 à 100) | ||
| Moyenne ajustée | 43,21 | 29,2 |
| Différence des moyennes ajustées (IC à 95 %) | 14,01 (5,56 ; 22,45) | |
| Bras B : il n'inclut que des patients n'ayant pas reçu de prophylaxie. Pour les patients dont la posologie a été augmentée, seules les données précédant cette augmentation ont été incluses. Les patients exposés à l'emicizumab ont commencé par la dose de charge de 3 mg/kg/semaine pendant 4 semaines. Les échelles de Haem-A-QoL vont de 0 à 100. Les scores inférieurs reflètent une meilleure QdV. Différence cliniquement significative : Score total : 7 points ; Santé physique : 10 points. Les analyses sont basées sur des données provenant d'individus ayant fourni des réponses à l'évaluation initiale et à la semaine 25. |
||
Etude HAVEN 1 Résultats liés à l'état de santé
Le tableau 11 présente un résumé de la comparaison entre le bras prophylaxie Hemlibra (bras A) et le bras sans prophylaxie (bras B) sur l'index d'utilité du questionnaire EQ-5D-5L et sur l'échelle visuelle analogique [EVA] après 24 semaines de traitement (résultats ajustés en tenant compte de la valeur à l'inclusion).
Tableau 11 Etude HAVEN 1 : Scores EQ-5D-5L chez les patients âgés de ≥ 12 ans à la semaine 25
| Scores EQ-5D-5L après 24 semaines | Bras B : pas de prophylaxie (N = 16) |
Bras A : Hemlibra 1,5 mg/kg par semaine (N = 29) |
| Échelle visuelle analogique | ||
| Moyenne ajustée | 74,36 | 84,08 |
| Différence des moyennes ajustées (IC à 95 %) | -9,72 (-17,62 ; -1,82) | |
| Index d'utilité | ||
| Moyenne ajustée | 0,65 | 0,81 |
| Différence des moyennes ajustées (IC à 95 %) | -0,16 (-0,25 ; -0,07) | |
| Bras B : il n'inclut que des patients n'ayant pas reçu de prophylaxie. Pour les patients dont la posologie a été augmentée, seules les données précédant cette augmentation ont été incluses. Les patients exposés à l'emicizumab ont commencé par la dose de charge de 3 mg/kg/semaine pendant 4 semaines. Des scores plus élevés indiquent une meilleure qualité de vie. Différence cliniquement significative : EVA : 7 points ; index d'utilité : 0,07 point. Les analyses sont basées sur des données provenant d'individus ayant fourni des réponses à l'évaluation initiale et à la semaine 25. |
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Etude HAVEN 6 Résultats liés à l'état de santé
Dans l'étude HAVEN 6, la Qualité de Vie liée à la santé (QdV) chez les patients de tous âges atteints d'hémophilie A modérée a été évaluée à la semaine 25 sur la base du questionnaire CATCH. Le questionnaire CATCH (version 1.0) est un instrument validé qui évalue l'effet de l'hémophilie et de son traitement. Il existe plusieurs versions du questionnaire, pour les adultes, pour les enfants et pour les aidants des enfants. La qualité de vie liée à la santé chez les patients recevant une prophylaxie par Hemlibra est restée globalement stable, avec une amélioration systématique des items relatifs au poids du traitement dans le questionnaire CATCH parmi les différentes catégories de répondeurs.
Population pédiatrique
Enfants (âgés de < 12 ans, ou âgés de 12 à 17 ans et pesant moins de 40 kg) atteints d'hémophilie A ayant développé un inhibiteur anti-FVIII (Étude BH29992 – HAVEN 2)
Une prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra a été évaluée dans une étude clinique ouverte, multicentrique mono-bras, en pédiatrie, menée chez les patients âgés de < 12 ans, ou de 12 à 17 ans et pesant moins de 40 kg atteints d'hémophilie A, ayant développé un inhibiteur anti-FVIII. Les patients ont reçu une prophylaxie par Hemlibra à une dose de 3 mg/kg une fois par semaine pendant les 4 premières semaines, suivi de 1,5 mg/kg une fois par semaine.
L'étude a évalué les propriétés pharmacocinétiques (PK), la sécurité et l'efficacité, notamment l'efficacité de la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra par rapport aux précédents traitements à visée curative ou prophylactique par un agent by-passant, chez les patients ayant participé à l'étude non-interventionnelle avant l'inclusion (comparaison intra-patient).
Résultats d'efficacité
Etude HAVEN 2 (analyse intermédiaire)
Au moment de l'analyse intermédiaire, l'efficacité a été évaluée chez 59 patients âgés de < 12 ans et recevant une prophylaxie par Hemlibra hebdomadaire depuis au moins 12 semaines, dont quatre patients âgés de moins de 2 ans, 17 patients âgés de 2 à < 6 ans et 38 patients âgés de 6 à < 12 ans. Le taux de saignement annualisé et le pourcentage de patients sans saignement ont été calculés (voir tableau 12). La durée d'observation médiane pour ces patients était de 29,6 semaines (intervalle : 18,4 à 63,0 semaines).
Tableau 12 Etude HAVEN 2 : Résumé des données de l'efficacité (analyse intermédiaire)
| Critère d'efficacité | aABR (IC à 95 %) bN = 59 | cABR médian (EQ) bN = 59 | % Zéro saignement (IC à 95 %) bN = 59 |
| Saignements traités | 0,3 (0,1 ; 0,5) | 0 (0 ; 0) | 86,4 (75 ; 94) |
| Tous types de saignements |
3,8 (2,2 ; 6,5) | 0 (0 ; 3.4) | 55,9 (42,4 ; 68,8) |
| Saignements spontanés traités |
0 (0 ; 0,2) | 0 (0 ; 0) | 98,3 (90,9 ; 100) |
| Saignements articulaires traités |
0,2 (0,1 ; 0,4) | 0 (0 ; 0) | 89,8 (79,2 ; 96,2) |
| Critère d'efficacité | aABR (IC à 95 %) bN = 59 | cABR médian (EQ) bN = 59 | % Zéro saignement (IC à 95 %) bN = 59 |
| Saignements au niveau des articulations cibles traités |
0,1 (0 ; 0,7) | 0 (0 ; 0) | 96,6 (88,3 ; 99,6) |
| ABR : Taux de saignements annualisé ; IC : intervalle de confiance ; EQ : écart interquartile, 25e percentile au 75e percentile. a Calculé avec un modèle de régression binomiale négative (RBN). b Données d'efficacité des patients âgés de < 12 ans et ayant participé à l'étude HAVEN 2 pendant au moins 12 semaines (N= 59), car l'étude visait principalement à étudier l'effet du traitement en fonction de l'âge. c ABR calculé Les définitions des saignements sont basées sur les critères de l'ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis). Saignements traités : saignements traités par des agents by-passants. Tous types de saignements : saignements traités et non traités par des agents by-passants. Les patients exposés à l'emicizumab ont commencé avec la dose de charge de 3 mg/kg/semaine pendant 4 semaines. |
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Dans l'analyse intra-patient, la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra a entraîné une réduction cliniquement significative (98 %) des saignements traités chez 18 patients pédiatriques après au moins 12 semaines de prophylaxie par Hemlibra, par rapport à leur taux de saignements recueilli au cours de l'étude non-interventionnelle avant l'inclusion (tableau 13).
Tableau 13 Etude HAVEN 2 : Comparaison intra-patient du taux de saignement annualisé (saignements traités) avec une prophylaxie par Hemlibra versus un traitement préalable par agent by-passant
| Critère d'évaluation | Traitement préalable par agent by-passant* (N = 18) |
Prophylaxie par Hemlibra (N = 18) |
| Saignements traités | ||
| ABR (IC à 95 %) | 19,8 (15,3 ; 25,7) | 0,4 (0,15 ; 0,88) |
| % reduction (RR) | 98 % 0,02 |
|
| % patients avec zéro saignement (IC à 95 %) |
5,6 (0,1 ; 27,3) | 77,8 (52,4 ; 93,6) |
| ABR moyen (EQ) | 16,2 (11,49 ; 25,78) | 0 (0 ; 0) |
| * Traitement prophylactique antérieur pour 15 des 18 patients ; traitement épisodique antérieur (« à la demande ») pour 3 patients. Le rapport des taux et l'intervalle de confiance (IC) provenant d'un modèle de régression binomiale négative (RBN) et la valeur de p sont calculés à l'aide d'un test de Wald stratifié, comparant le taux de saignement annualisé (ABR) entre les bras spécifiés. Données de comparaison intra-patient provenant de l'ENI. Seuls les patients qui ont participé à l'ENI et à l'étude HAVEN 2 sont inclus. Les définitions des saignements sont basées sur les critères de l'ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis). Saignements traités : saignements traités par des agents by-passants. Les patients exposés à l'emicizumab ont commencé par la dose de charge de 3 mg/kg/semaine pendant 4 semaines. ABR : taux de saignement annualisé ; IC : intervalle de confiance ; RR= rapport des taux ; EI : intervalle interquartile, 25e percentile au 75e percentile. Bien qu'une meilleure adhérence au traitement prophylactique par emicizumab ait été observée par rapport à la prophylaxie antérieure par agents by-passants, aucune différence sur les taux de saignements annualisés n'a pu être identifiée pour les patients ayant été observants à ≥ 80% ou <80% de leur dose prophylactique d'agents by-passants selon les libellés d'AMM (les données doivent être interprétées avec prudence compte tenu des petites tailles d'échantillons). En raison de la courte demi-vie des agents by-passants, aucun effet résiduel n'est attendu après leur interruption. Seules les cinq premières doses d'emicizumab ont dû être administrées sous surveillance pour garantir la sécurité et la maîtrise de la technique d'injection. Comme pour la prophylaxie par agents by-passants, l'auto-administration à domicile était autorisée pour toutes les doses suivantes d'emicizumab. |
||
Résultats liés à l'état de santé en pédiatrie
Etude HAVEN 2 Résultats liés à l'état de santé
Dans l'étude HAVEN 2, la Qualité de Vie liée à la santé (QdV) chez les patients âgés de ≥ 8 à
< 12 ans a été évaluée à la semaine 25 à l'aide du questionnaire Haemo-QoL-SF pour enfants (voir tableau 14). L'Haemo-QoL-SF est une mesure valide et fiable de la QdV.
La QdV des patients âgés de moins de 12 ans a également été évaluée à la semaine 25 à l'aide du questionnaire Adapted InhibQoL with Aspects of Caregiver Burden rempli par les aidants (voir tableau 14). L'InhibQoL adaptée est une mesure valide et fiable de la QdV.
Tableau 14 Etude HAVEN 2 : Changement depuis l'état initial à la semaine 25 du score de santé physique chez les patients (< 12 ans) après une prophylaxie par Hemlibra tel que rapporté par les patients et les aidants
| Haemo-QoL-SF | |
| Score de santé physique (intervalle de 0 à 100)a | |
| Score moyen initial (IC à 95 %) (n = 18) | 29,5 (16,4 – 42,7) |
| Changement moyen depuis l'état initial (IC à 95 %) (n = 15) |
-21,7 (-37,1 - -6,3) |
| InhibQoL adapté avec les aspects de la charge des aidants |
|
| Score de santé physique (intervalle de 0 à 100)a | |
| Score moyen initial (IC à 95 %) (n = 54) | 37,2 (31,5 – 42,8) |
| Changement moyen depuis l'état initial (IC à 95 %) (n = 43) |
-32,4 (-38,6 - -26,2) |
| a Les scores inférieurs (changement négatifs de scores) reflètent un meilleur fonctionnement. Les analyses sont basées sur des données provenant d'individus ayant fourni des réponses à l'évaluation initiale et à la semaine 25. |
|
L'expérience sur l'utilisation d'agents by-passants ou FVIII au cours d'interventions chirurgicales et de gestes invasifs est limitée.
L'utilisation d'agents by-passants ou FVIII au cours d'interventions chirurgicales et de gestes invasifs a été effectuée à la discrétion de l'investigateur.
En cas de saignement intercurrent, les patients recevant l'emicizumab en prophylaxie doivent être traités par les traitements disponibles. Pour les recommandations sur les agents by-passants, voir rubrique 4.4.
Immunogénicité
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque de réponse immunitaire chez les patients traités par emicizumab. Au total, 739 patients ont été testés vis-à-vis de la formation d'anticorps anti-emicizumab dans le cadre de l'ensemble des études cliniques. Trente-six patients (4,9 %) ont présenté des anticorps anti-emicizumab. Chez 19 patients (2,6 %), les anticorps anti-emicizumab étaient neutralisants in vitro. Sur ces 19 patients, les anticorps anti-emicizumab neutralisants n'ont pas eu d'impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique ou l'efficacité d'Hemlibra chez 15 patients, tandis qu'une diminution des concentrations plasmatiques d'emicizumab a été observée chez quatre patients (0,5 %). Un patient (0,1 %) présentant des anticorps anti-emicizumab
| neutralisants et une diminution des concentrations plasmatiques d'emicizumab a présenté une perte | ||
| d'efficacité après cinq semaines de traitement et a arrêté Hemlibra. Dans l'ensemble, le profil de | ||
| sécurité d'Hemlibra était similaire entre les patients présentant des anticorps anti-emicizumab (y | ||
| compris des anticorps neutralisants) et ceux n'en présentant pas (voir rubriques 4.4 et 4.8). | ||
Population âgée
L'utilisation d'Hemlibra chez les patients âgés de 65 ans et plus atteints d'hémophilie A est soutenue par les études HAVEN 1, HAVEN 3, HAVEN 4 et HAVEN 6. D'après des données limitées, il n'existe pas de preuve indiquant une différence d'efficacité ou de tolérance chez les patients âgés de 65 ans ou plus.
Source : EMA
Effets indésirables
arthralgie
céphalée
réaction au site d'injection
érythème au site d'injection
Source : ANSM
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