Hepcludex 2 mg, poudre pour solution injectable

Classe pharmacothérapeutique: Antiviraux à usage systémique, autres antiviraux. Code ATC: J05AX28
Mécanisme d'action
Le bulévirtide bloque l'entrée du VHB et du VHD dans les hépatocytes en se liant et en inactivant le récepteur NTCP, un transporteur hépatique de sels biliaires qui sert de récepteur d'entrée essentiel au VHB et au VHD.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité cliniques du bulévirtide ont été évaluées dans une étude de Phase III et deux études de Phase II. Des patients présentant une infection chronique par le VHD et une hépatite active ont été inclus. La population de ces trois études était principalement caucasienne, avec prédominance du génotype 1 du VHD.
Étude MYR301
Dans l'étude 301, 100 des 150 patients présentant une infection chronique par le VHD ont été randomisés pour recevoir un traitement immédiat par bulévirtide à raison de 2 mg une fois par jour (N = 49) ou un traitement différé pendant 48 semaines (N = 51). La randomisation était stratifiée sur la présence ou l'absence d'une cirrhose compensée.
Pour les 49 patients inclus dans le groupe traitement immédiat, l'âge moyen était de 44 ans ; 61 % étaient des hommes, 84 % étaient caucasiens et 16 % étaient asiatiques. Pour les 51 patients inclus dans le groupe traitement différé, l'âge moyen était de 41 ans ; 51 % étaient des hommes, 78 % étaient caucasiens et 22 % étaient asiatiques. L'ensemble des 100 patients présentait une infection par le VHD de génotype 1.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les groupes à traitement immédiat et différé. Parmi les patients ayant reçu 2 mg de bulévirtide à l'inclusion, l'ARN du VHD plasmatique moyen était de 5,1 log₁₀ UI/ml, le taux moyen d'ALAT était de 108 U/l, 47 % des patients avaient des antécédents de cirrhose et 53 % avaient déjà reçu de l'interféron. Au cours de l'étude (jusqu'à la semaine 48), 63 % de ces patients recevaient un traitement concomitant conformément au protocole de soin recommandé pour leur infection sous-jacente par le VHB : les traitements concomitants les plus
fréquents étaient les produits contenant du ténofovir disoproxil fumarate ou du ténofovir alafénamide (49 %) et l'entécavir (14 %).
Le tableau ci-dessous présente les résultats virologiques et biochimiques pour le traitement immédiat par bulévirtide à raison de 2 mg une fois par jour et le traitement différé à la semaine 48.

	Semaine 48a
	Bulévirtide 2 mg (Traitement immédiat) (N = 49)	Traitement différé (N = 51)
ARN du VHD indétectableb ou diminution de l'ARN du VHD de ≥ 2 log10 UI/ml et normalisation des ALATc	45 %d	2 %
ARN du VHD indétectableb ou diminution de l'ARN du VHD de ≥ 2 log10 UI/ml	71 %e	4 %
Normalisation des ALATc	51 % e	12 %

a. Concernant le premier critère d'évaluation, la dernière observation reportée (LOCF) était utilisée pour les valeurs manquantes si cela était dû au COVID-19 ; dans les autres cas, les valeurs manquantes étaient considérées comme des échecs ; concernant les deuxième et troisième critères d'évaluation, les valeurs manquantes étaient considérées comme des échecs.
b. < limite inférieure de quantification LLOQ (cible non détectée)
c. Définie comme une valeur d'ALAT comprise dans la plage normale : sites russes, ≤ 31 U/l pour les femmes et ≤ 41 U/l pour les hommes ; tous les autres sites, ≤ 34 U/l pour les femmes et ≤ 49 U/l pour les hommes.
d. Valeur de p < 0,0001.
e. Sans contrôle de multiplicité.
Étude MYR202
Dans l'étude MYR202, 56 des 118 patients qui présentaient une infection chronique par le VHD et une réplication virale active ayant antérieurement reçu un traitement par l'interféron, qui avaient une contre-indication à l'interféron ou étaient cirrhotiques, ont été randomisés pour recevoir un traitement par bulévirtide 2 mg + TDF (N = 28) ou par TDF seul (N = 28) pendant 24 semaines. À la semaine 24, 21 % des patients inclus dans le groupe bulévirtide 2 mg + TDF avaient obtenu une réponse combinée, 54 % avaient présenté un taux d'ARN du VHD indétectable (défini comme étant < la limite de détection [LOD], la LOD étant de 14 UI/ml) ou une diminution ≥ 2 log₁₀ UI/ml, et 43 % avaient obtenu une normalisation des ALAT. À la semaine 24, aucun patient du groupe TDF n'avait obtenu une réponse combinée, 4 % présentaient un ARN du VHD indétectable ou une diminution de l'ARN du VHD de ≥ 2 log₁₀ UI/ml, et 7 % avaient obtenu une normalisation des ALAT (des taux d'ALAT ≤ 31 U/l pour les femmes et ≤ 41 U/l pour les hommes étaient définis comme normaux).
Étude MYR203
Dans l'étude MYR203, 15 patients au total ont été traités par bulévirtide à raison de 2 mg par jour pendant 48 semaines. Les profils d'efficacité et de sécurité de ce groupe limité de patients n'ont pas été significativement différents de ceux des patients traités pendant 24 semaines. Deux patients ont développé un échappement virologique, possiblement lié à une non-observance au traitement.
Immunogénicité
Le bulévirtide est susceptible d'induire des anticorps anti-médicaments (AAM), comme l'ont démontré les études cliniques utilisant un dosage d'immunoabsorption par enzyme liée (ELISA). Dans les études MYR203 et MYR301, un total de 64 patients traités par le buléviritide 2 mg en monothérapie pendant 48 semaines ont été éligibles à une évaluation de la prévalence des AAM ; 18 de ces patients (28,1 %) présentaient des AAM, dont 3 (4,7 %) présentaient des AAM à l'inclusion.
Il n'existe aucune donnée indiquant une altération de la pharmacocinétique, la sécurité ou l'efficacité du bulévirtide chez ces patients.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le bulévirtide dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l'infection chronique par l'hépatite D (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).