Hizentra 200 mg/ml, solution injectable sous-cutanée

Classe pharmacothérapeutique : sérum immun et immunoglobulines : immunoglobulines humaines normales pour administration extravasculaire, code ATC : J06BA01.
L'immunoglobuline humaine normale contient principalement de l'immunoglobuline G (IgG) avec un large spectre d'anticorps contre les agents infectieux.
L'immunoglobuline humaine normale contient les anticorps IgG présents dans la population normale. En général, elle est préparée à partir de pools de plasma provenant d'un minimum de 1 000 donneurs. La répartition des sous-classes d'immunoglobuline G est étroitement proportionnelle à celle du plasma humain natif.
Mécanisme d'action
Dans le déficit immunitaire, des doses appropriées d'Hizentra sont susceptibles de ramener à une valeur normale des taux anormalement bas d'anticorps immunoglobuline G et ainsi aider à prévenir les infections.
Le mécanisme d'action dans les indications autres que le traitement de substitution n'est pas entièrement élucidé, mais inclut des effets immunomodulateurs.
DIP
Dans l'étude pivot européenne, prospective, multicentrique, à un bras, en ouvert, un total de 51 sujets atteints de déficit immunitaire primitif, âgés de 3 à 60 ans, ont été traités par Hizentra pendant une période allant jusqu'à 41 semaines. La dose moyenne administrée chaque semaine était de 0,12 g/kg de poids corporel (p.c.). Ainsi, il a été possible de maintenir des taux résiduels d'IgG à des concentrations moyennes comprises entre 7,99 et 8,25 g/l tout au long de la durée du traitement. Les sujets ont reçu au total 1 831 perfusions de Hizentra chaque semaine.
Dans l'étude américaine, prospective, multicentrique, à un bras, en ouvert, 49 sujets atteints de déficit immunitaire primitif, âgés de 5 à 72 ans, ont été traités par Hizentra pendant une période allant jusqu'à 15 mois. La dose moyenne administrée chaque semaine était de 0,23 g/kg de poids corporel (p.c.). Ainsi, il a été possible de maintenir des taux résiduels d'IgG à une concentration moyenne de 12,53 g/l tout au long de la durée du traitement. Les sujets ont reçu au total 2 264 perfusions de Hizentra chaque semaine.
Aucune infection bactérienne grave n'a été rapportée pendant la période d'efficacité chez les sujets recevant Hizentra au cours des études cliniques.
Afin d'évaluer la sécurité et la tolérance de débits de perfusion supérieurs administrés au moyen d'une seringue à poussée manuelle ou d'une pompe à perfusion, 49 sujets atteints de DIP âgés de 2 à 75 ans ont été recrutés dans l'étude de phase IV HILO (Hizentra Label Optimization) multicentrique, non randomisée, en ouvert, menée en bras parallèles et ont été traités par Hizentra pendant au moins 12 semaines (11 enfants âgés de 2 à <18 ans, 35 adultes âgés de 18 à 65 ans et 3 sujets âgés de >65 ans). Dans le premier groupe de sujets recevant Hizentra au moyen d'une seringue à poussée manuelle (n = 16), de 2 à 7 perfusions par semaine ont été administrées à des débits de 30, 60 et
120 ml/heure/site (voir rubrique 4.2). Dans le second groupe de sujets recevant Hizentra au moyen d'une pompe à perfusion (n =18), des perfusions hebdomadaires d'Hizentra ont été administrées à des débits de 25, 50, 75 et 100 ml/heure/site. Dans un troisième groupe, des volumes de perfusion de 25, 40 et 50 ml par site ont en outre été évalués avec une administration par pompe à perfusion à des doses hebdomadaires d'Hizentra (n = 15). Dans les trois groupes, chaque paramètre de perfusion était utilisé pendant 4 semaines, après quoi les sujets ayant reçu avec succès le nombre minimal requis de perfusions valides pouvaient passer au paramètre supérieur suivant de perfusion.
Le critère principal d'évaluation était le pourcentage de sujets répondant à un paramètre de perfusion supérieur :
Groupe Paramètre de perfusion et taux de répondeurs (%)

1. débits de perfusion par seringue à poussée manuelle	30 ml/heure/site	60 ml/heure/site	120 ml/heure/site	-
	100,0 %	100,0 %	87,5 %	-
2. débits de pompe à perfusion	25 ml/heure/site	50 ml/heure/site	75 ml/heure/site	100 ml/heure/site
	77,8 %	77,8 %	66,7 %	61,1 %
3. volumes de pompe à perfusion	25 ml/site	40 ml/site	50 ml/site	-
	86,7 %	73,3 %	73,3 %	-

Répondeur : dans le groupe pompe à perfusion, un sujet ayant reçu ≥3 perfusions valides sur 4 pour un paramètre de perfusion ; dans le groupe perfusion par seringue à poussée manuelle, un patient ayant reçu ≥60 % de perfusions valides pour un paramètre de perfusion. Une perfusion était considérée comme valide si ≥ 95 % du débit/volume prévu pour ≥1 site de perfusion étaient atteints.
D'une manière générale, le nombre de perfusions sans réactions locales sévères par rapport au nombre total de perfusions (tolérance) était ≥ 0,98 dans tous les groupes, pour tous les paramètres de perfusion. Aucune différence cliniquement pertinente de concentrations minimales des IgG sériques n'a été observée entre l'inclusion au jour 1 et la fin de l'étude, chez tous les sujets.
PIDC
La sécurité, l'efficacité et la tolérance d'Hizentra ont été évaluées chez les patients atteints de PIDC dans le cadre d'une étude multicentrique de phase III, en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo et menée en groupe parallèle, l'étude PATH [Polyneuropathy and Treatment with Hizentra]. 172 adultes atteint de PIDC certaine ou probable précédemment traités et ayant répondus aux IgIV ont été randomisés dans un groupe Hizentra à la dose hebdomadaire de 0,2 g/kg p. c., dans un groupe Hizentra à la dose hebdomadaire de 0,4 g/kg p. c. et dans un groupe placebo, puis suivis pendant 24 semaines. La durée moyenne d'exposition était de 118,9 jours dans le groupe Hizentra à la dose de 0,2 g/kg p. c. et de 129 jours dans le groupe Hizentra à la dose de 0,4 g/kg p. c. (exposition maximale jusqu'à 167 et 166 jours dans chaque groupe, respectivement). Les sujets utilisaient généralement 4 sites de perfusion en parallèle (jusqu' à 8 sites en parallèle). Au total, 57 sujets du groupe placebo ont reçu 1514 perfusions, 57 sujets du groupe Hizentra à la dose de 0,2 g/kg p. c. ont reçu 2007 perfusions et 58 sujets du groupe Hizentra à la dose de 0,4 g/kg p. c. ont reçu 2218 perfusions (soit un total de 5739 perfusions).
Le critère principal d'efficacité était le pourcentage de sujets présentant une rechute de la PIDC (définie comme une augmentation ≥ à 1 point du score Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment [INCAT] ajusté par rapport au score initial) ou qui se sont retirés de l'étude pour toute autre raison au cours de la période de traitement par Hizentra.
Les deux doses d'Hizentra ont démontré une supériorité par rapport au placebo pour le critère principal. Un pourcentage plus faible statistiquement significatif de sujets traités par Hizentra, 32,8 % pour le groupe traité à la dose de 0,4 g/kg p. c. et 38,6 % pour le groupe traité à la dose de 0,2 g/kg p. c., ont eu une rechute de la PIDC ou retirés pour d'autres raisons, comparativement à 63,2 % des sujets traités par placebo (p < 0,001 ou p = 0,007, respectivement). Si l'on ne tient compte que de la rechute, les taux de rechute de la PIDC étaient de 19,0 % pour le groupe Hizentra traité à la dose de 0,4 g/kg p. c. et de 33,3 % pour le groupe Hizentra traité à la dose de 0,2 g/kg p. c., comparativement à 56,1 % pour le groupe placebo (p < 0,001 ou p = 0,012, respectivement). Par conséquent, au cours de la période de traitement allant jusqu' à 24 semaines, Hizentra a prévenu la rechute chez 81 % et 67 % des sujets du groupe traité à la dose de 0,4 g/kg p. c. et traité à la dose de 0,2 g/kg p. c., respectivement, tandis que dans le groupe placebo, 44 % des sujets n'ont pas connu de rechute.
Le délai avant rechute de la PIDC (figure 1) a été évalué, et les probabilités correspondantes de rechute de la PIDC basées sur les estimations de Kaplan-Meier étaient les suivantes : groupe placebo, 58,8 %; groupe Hizentra à la dose de 0,2 /kg p. c. , 35,0 %; et groupe Hizentra à la dose de 0,4 g/kg p. c., 22,4 %. Les Hazard ratio (IC 95 %) pour la dose la plus faible et la dose la plus élevée comparativement au placebo étaient de 0,48 (0,27, 0,85) et de 0,25 (0,12, 0,49) respectivement. La différence observée entre les groupes traités par Hizentra à la dose de 0,2 g/kg p. c. et à la dose de de 0,4 g/kg p. c. n'a pas atteint une significativité statistique.
Figure 1. Courbes de Kaplan-Meier du temps jusqu'à rechute de la PIDC
Dans les scores d'efficacité (score INCAT, force de préhension moyenne et score total du Medical Research Council), l'état des sujets des deux groupes traités par Hizentra est resté stable, tandis que l'état des sujets du groupe placebo s'est détérioré. Le score R-ODS (Rasch-built Overall Disability Scale) est resté stable pour les sujets du groupe Hizentra recevant la dose la plus élevée. Chez les sujets des deux groupes Hizentra, les paramètres électrophysiologiques sont restés stables.
Une étude d'extension de phase III, multicentrique, en ouvert sur 48 semaines, a été menée auprès de 82 patients atteints de PIDC issus de l'étude PATH. L'étude d'extension a porté sur la sécurité et l'efficacité à long terme du traitement d'entretien par Hizentra à deux doses hebdomadaires, soit 0,2 g/kg p.c. et 0,4 g/kg p.c. En raison du design de l'étude, le même sujet a pu recevoir les deux doses pendant l'étude ; 72 sujets ont reçu des doses de 0,4 g/kg et 73 sujets ont reçu des doses de 0,2 g/kg pendant la période d'évaluation de l'efficacité. La période moyenne d'évaluation de l'efficacité était de 125,8 jours (intervalle : 1-330) dans le groupe 0,2 g/kg p.c. et de 196,1 jours (intervalle : 1-330) dans le groupe 0,4 g/kg p.c.. Les patients qui ont terminé l'étude pivot PATH sans présenter de rechute avec une dose de 0,4 g/kg p.c. et qui avaient initialement reçu cette dose dans l'étude d'extension ont eu un taux de rechute de 5,6 % (1/18 patients). Chez tous les patients ayant reçu 0,4 g/kg p.c. dans l'étude d'extension PATH, 9,7 % (7/72 patients) ont fait une rechute. Les patients qui ont terminé l'étude PATH sans rechute avec une dose de 0,2 g/kg p.c. et qui avaient initialement reçu cette dose dans l'étude d'extension ont eu un taux de rechute de 50 % (3/6 patients). Chez tous les patients ayant reçu 0,2 g/kg p.c. dans l'étude d'extension, 47,9 % (35/73 patients) ont présenté une rechute. Dans l'étude d'extension, il a été possible de diminuer la dose de 0,4 g/kg à 0,2 g/kg p.c. chez 67,9 % des sujets (19/28 patients) ayant terminé l'étude PATH à une dose de 0,4 g/kg p.c. sans présenter de rechute, les 9 patients en rechute ont tous récupéré dans les 4 semaines suivant le traitement par 0,4 g/kg p.c.. La force de préhension, le score total MRC et le score centile R-ODS sont restés stables par rapport à la baseline chez les patients qui n'ont jamais eu de rechute dans l'étude d'extension.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Hizentra ont été établies chez des sujets pédiatriques âgés de 2 à 18 ans. Hizentra a été évalué chez 68 sujets pédiatriques atteints de DIP âgés de 2 à moins de 12 ans et chez
57 sujets pédiatriques âgés de 12 à moins de 18 ans. Il n'y avait aucune différence au niveau des profils pharmacocinétiques, de sécurité et d'efficacité par rapport aux sujets adultes. Aucun ajustement spécifique de la dose pédiatrique n'a été nécessaire pour atteindre les taux d'IgG sériques souhaités. Aucune différence n'a été observée au niveau des propriétés pharmacodynamiques entre les patients adultes et les patients pédiatriques atteints de DIP ayant participé aux études.
Hizentra n'a pas été évalué dans le cadre d'études cliniques chez des patients pédiatriques de moins de 18 ans atteints de PIDC.
Population âgée
Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les sujets atteints de DIP âgés de plus de 65 ans et les sujets atteints de DIP âgés de 18 à 65 ans. Dans les études cliniques, Hizentra a été évalué chez 13 patients atteints de DIP âgés de plus de 65 ans.
Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les sujets atteints de PIDC âgés de plus de 65 ans et les sujets atteints de PIDC âgés de 18 à 65 ans. Dans les études cliniques menées auprès de patients atteints de PIDC, 61 sujets âgés de plus de 65 ans ont été traités par Hizentra.