Hydroxycarbamide 1 g comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique, Autres antinéoplasiques, Code ATC : L01XX05.
Mécanisme d'action
Tous les mécanismes d'action de l'hydroxycarbamide ne sont pas parfaitement compris. Un des mécanismes d'action est l'augmentation des concentrations d'hémoglobine fœtale (HbF) chez les patients atteints de drépanocytose. L'hémoglobine fœtale (HbF) interfère avec la polymérisation de l'HbS et empêche ainsi la falciformation du globule rouge, ce qui diminue alors la vaso-occlusion et l'hémolyse. Dans toutes les études cliniques, il existait, après traitement par hydroxycarbamide, une augmentation significative de l'HbF par rapport à la valeur initiale. L'élévation de HbF augmente également la survie des globules rouges et le taux d'hémoglobine totale et réduit ainsi l'anémie chez ces patients.
Il a été montré que l'hydroxycarbamide s'accompagnait de la formation de monoxyde d'azote. Ceci suggère que le monoxyde d'azote stimule la production de guanosine monophosphatase cyclique (GMPc) qui active alors une protéine kinase et augmente la production d'HbF. Parmi les autres effets pharmacologiques de l'hydroxycarbamide susceptibles de contribuer à ses effets bénéfiques dans la drépanocytose, on compte une diminution des neutrophiles, une augmentation de la teneur en eau des hématies, une augmentation de la déformabilité des drépanocytes et une altération de l'adhésion des globules rouges à l'endothélium.
En outre, l'hydroxycarbamide entraîne une inhibition immédiate de la synthèse de l'ADN en agissant en tant qu'inhibiteur de la ribonucléotide réductase, sans interférer avec la synthèse de l'acide ribonucléique ou celle des protéines.
Effets pharmacodynamiques
Outre la corrélation inconstante entre la réduction de la fréquence des crises et l'augmentation de l'HbF, l'effet cytoréducteur de l'hydroxycarbamide, en particulier la diminution des neutrophiles,
représentait le facteur ayant la plus forte corrélation avec la réduction de la fréquence des crises.
Efficacité et sécurité cliniques
Dans presque toutes les études cliniques portant sur la drépanocytose, l'hydroxycarbamide a réduit de 40 à 80 % la fréquence des épisodes vaso-occlusifs chez l'enfant et l'adulte. La même diminution a été observée pour le nombre d'admissions à l'hôpital et le nombre de jours d'hospitalisation dans les groupes traités. La fréquence annuelle des syndromes thoraciques aigus a également été réduite de 25 à 68 % sous hydroxycarbamide dans plusieurs études. Dans la drépanocytose, le syndrome thoracique aigu est une complication fréquente qui menace le pronostic vital et qui se caractérise par une douleur thoracique ou une fièvre ou une dyspnée qui s'accompagne d'un infiltrat récent sur les radiographies du thorax.
Un bénéfice clinique prolongé a été démontré chez les patients restant sous traitement par hydroxycarbamide pendant plus de 8 ans.
Chez 1 906 patients inclus dans l'étude de cohorte ESCORT HU, une augmentation significative du taux d'Hb (+1,4 g/dL et 1,5 g/dL) et du pourcentage d'HbF (+14,65 % et 15 %) ont été observées après douze et vingt-quatre mois de traitement par hydroxycarbamide par rapport aux valeurs initiales. Parallèlement, après un an de traitement, il existait une réduction significative du nombre de crises douloureuses d'une durée supérieure à 48 heures (-40 % chez les enfants et -50 % chez les adultes), des épisodes de syndrome thoracique aigu (-68 % chez les enfants et -57 % chez les adultes) et des hospitalisations (-44 % chez les enfants et -45 % chez les adultes) et le pourcentage de patients nécessitant une transfusion sanguine a diminué de 50 %. Dans l'étude ESCORT-HU, le profil de tolérance de l'hydroxycarbamide observé chez les adultes et les enfants correspondait aux données publiées précédemment et ne présentait aucun nouveau risque (Montalembert 2021).
Population pédiatrique
Dans l'essai NOHARM (Opoka 2017), des enfants ayant un âge moyen de 2,2 ans (de 1 à 3,99 ans) ont été randomisés de manière à recevoir soit l'hydroxycarbamide (n = 104) soit un placebo (n = 104). Le traitement a été administré une fois par jour à raison de 20 ± 2,5 mg/kg pendant 12 mois. Le critère composite clinique lié à la drépanocytose (regroupant crise douloureuse vaso-occlusive, dactylite, syndrome thoracique aigu, séquestration splénique ou transfusion sanguine) était moins fréquent avec l'hydroxycarbamide (45 %) qu'avec le placebo (69 %, p = 0,001). Le risque d'augmentation des infections chez les enfants atteints de neutropénie d'origine médicamenteuse était rare dans l'étude NOHARM et ne présentait pas de différence entre le traitement par hydroxycarbamide ou placebo.
À la fin de l'essai NOHARM, des enfants ont été recrutés dans l'essai d'extension NOHARM (John 2020) et répartis par randomisation dans des proportions de 1:1 pour recevoir l'hydroxycarbamide soit à une dose standard fixe (moyenne [± écart-type], 20 ± 5 mg par kilogramme par jour), soit en escalade de dose jusqu'à la dose maximale tolérée. 187 enfants ont été répartis par randomisation : 94 (âge 4,6 ± 1,0) dans le groupe à dose fixe (19,2 ± 1,8 mg/kg/j) et 93 (âge 4,8 ± 0,9) dans le groupe avec escalade de dose (29,5 ± 3,6 mg/kg/j). Après 18 mois, une augmentation du taux d'Hb
(+0,3 g/dL) et du % d'HbF (+8 %) a été constatée dans le groupe avec escalade de dose.
Les événements indésirables cliniques de tout grade étaient plus fréquents dans le groupe à dose fixe, y compris tous les événements liés à la drépanocytose (245 vs. 105) et les événements spécifiques : crise douloureuse vaso-occlusive (200 vs. 86) et syndrome thoracique aigu ou pneumonie (30 vs. 8). Le nombre d'interventions médicales majeures était également plus faible dans le groupe avec escalade de dose que dans le groupe à dose fixe, tant pour les transfusions (34 vs. 116) que pour les hospitalisations (19 vs. 90).
Chez des jeunes enfants atteints de drépanocytose SS/Sb0, âgés de 9 à 23 mois, une diminution des épisodes douloureux (-52 %, 177 vs. 375 événements), de dactylites (-80 %, 24 vs. 123), de syndrome thoracique aigu (8 vs. 27) et d'hospitalisations (-28 %, 232 vs. 324) a été rapportée respectivement avec l'hydroxycarbamide (n = 96) par rapport au placebo (n = 97) dans l'étude randomisée contrôlée Baby Hug. Chez 25 patients traités pendant 1 an dans l'étude non contrôlée ESCORT HU, il a été observé, une réduction des crises vaso-occlusives (-42 %) et des hospitalisations (-55 %) par rapport à l'année précédant l'inclusion (n = 25).
Le rapport bénéfice/risque et la tolérance à long terme restent à établir dans cette population.
Dans l'étude de cohorte non contrôlée ESCORT HU, un sous-ensemble de 27 patients pédiatriques atteints d'anémie chronique sévère avec des taux d'hémoglobine initiaux inférieurs à 7 g/dL ont été traités par Siklos pendant 12 mois. Parmi ceux-ci, seulement 6 patients (22 %) avaient des taux inférieurs à 7 g/dL 12 mois après le début du traitement. Bien qu'une majorité de patients (56 %) ait présenté une augmentation égale ou supérieure à 1 g/dL par rapport à la valeur initiale, en raison d'une proportion importante de données manquantes, d'une régression vers la moyenne et d'un effet des transfusions qui ne pouvait être exclu, aucune conclusion robuste sur l'efficacité ne peut être faite à partir de cette étude non contrôlée.