Hyqvia 100 mg/ml, soution pour perfusion par voie sous-cutanée
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution pour perfusion
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
Le traitement substitutif doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des déficits immunitaires.
<u>Posologie</u>
La posologie et le schéma posologique dépendent de l'indication thérapeutique.
Le médicament doit être administré par voie sous-cutanée.
Dans le traitement substitutif, la posologie peut être adaptée à chaque patient en fonction des paramètres pharmacocinétiques et de la réponse clinique. La posologie selon le poids corporel peut nécessiter un ajustement chez les patients maigres ou obèses.
Les schémas posologiques suivants sont donnés à titre indicatif :
<i>Traitement substitutif pour les déficits immunitaires primitifs (tels que définis en 4.1)</i>
<i>Patients naïfs de traitement par immunoglobuline</i>
La dose requise pour atteindre un taux résiduel d'Ig de 6 g/L est de l'ordre de 0,4 à 0,8 g/kg de poids corporel par mois. L'intervalle entre deux administrations nécessaire pour maintenir un taux résiduel varie entre 2 et 4 semaines.
Le taux résiduel doit être mesuré et évalué en association avec l'apparition d'infections. Pour réduire la fréquence des infections, il peut être nécessaire d'augmenter les doses afin d'atteindre un taux résiduel plus élevé (> 6 g/L).
A l'initiation du traitement, il est recommandé que les intervalles de traitement qui séparent les premières perfusions soient progressivement allongés en commençant par une dose toutes les semainesjusqu'à atteindre une dose toutes les 3 ou 4 semaines. La dose mensuelle cumulative d'Ig à 10 % doit être divisée en doses par semaine, deux semaines, etc. en fonction des intervalles de traitement prévus pour HyQvia.
<i>Patients précédemment traités par immunoglobuline par voie intraveineuse</i>
Chez les patients qui passent directement de l'administration d'immunoglobuline par voie intraveineuse au traitement par HyQvia ou dont on connaît la dose d'immunoglobuline précédemment administrée par voie intraveineuse, le médicament doit être administré à la même dose et à la même fréquence que leur traitement précédent par immunoglobuline par voie intraveineuse. Si les patients suivaient antérieurement un schéma posologique de 3 semaines, il est possible de porter l'intervalle à 4 semaines en administrant les mêmes équivalents hebdomadaires.
<i>Patients précédemment traités par immunoglobuline par voie sous-cutanée</i>
Chez les patients actuellement traités par immunoglobuline par voie sous-cutanée, la dose initiale d'HyQvia est identique à celle du traitement sous-cutané, mais peut être ajustée pour un intervalle de 3 ou 4 semaines. La première perfusion d'HyQvia doit être administrée une semaine après
le dernier traitement par l'immunoglobuline précédente.
<i>Les déficits immunitaires secondaires (tels que définis au point 4.1.)</i>
La dose recommandée est de 0,2-0,4 g/kg toutes les trois à quatre semaines.
Les taux résiduels d'IgG doivent être mesurés et évalués en association avec l'apparition d'infections. La dose doit être ajustée si nécessaire pour obtenir une protection optimale contre les infections, une augmentation peut être nécessaire en cas de persistance de l'infection ; une diminution de la dose peut être envisagée chez les patients ne présentant pas d'infection.
<i>Population pédiatrique</i>
La posologie chez l'enfant et l'adolescent (âgé de 0 à 18 ans) n'est pas différente de celle de l'adulte, car la posologie de chaque indication est donnée en fonction du poids corporel et adaptée aux résultats cliniques des pathologies mentionnées ci-dessus. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2.
<u>Mode d'administration</u>
Ce médicament doit être administré uniquement par voie sous-cutanée, ne pas administrer par voie intraveineuse.
Inspecter visuellement les deux composants d'HyQvia afin de détecter une décoloration ou d'éventuelles particules avant administration.
Amener le produit réfrigéré à température ambiante avant utilisation. Ne pas utiliser d'appareil pour réchauffer, dont un four à micro-ondes.
Ne pas secouer.
Ce médicament se compose de deux flacons. Ne pas mélanger les composants de ce médicament.
Chaque flacon d'Ig à 10 % est accompagné de la quantité correspondante appropriée de hyaluronidase humaine recombinante, conformément au tableau suivant. Il convient d'administrer l'intégralité du flacon de hyaluronidase humaine recombinante, même si le contenu du flacon d'Ig à 10 % n'est pas entièrement injecté. Les deux composants du médicament doivent être administrés successivement à l'aide de la même aiguille, en commençant par la hyaluronidase humaine recombinante, suivie de l'Ig à 10 %, comme décrit ci-dessous.
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Schéma d'administration d'HyQvia</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Hyaluronidase humaine recombinante</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Immunoglobuline humaine normale à 10 %</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Volume (mL)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Protéines (grammes)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Volume (mL)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,25</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">200</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">15</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">300</td> </tr> </table>Il est possible que des fuites au site de perfusion se produisent pendant ou après l'administration par voie sous-cutanée d'immunoglobulines, dont HyQvia. Dans ce cas, il faut envisager d'utiliser des aiguilles plus longues et/ou de choisir un autre site de perfusion. Tout changement de taille d'aiguille doit être supervisé par le médecin traitant.
Toute perfusion sous-cutanée d'HyQvia réalisée à domicile doit être instaurée et surveillée par un médecin expérimenté dans l'encadrement des patients traités à domicile. Le patient sera formé aux
techniques de perfusion, à l'utilisation d'une pompe à perfusion ou d'un pousse-seringue, à la tenue d'un carnet de traitement, à la reconnaissance d'effets indésirables sévères et aux mesures à prendre en cas d'apparition de ceux-ci.
Une dose thérapeutique complète d'HyQvia peut être administrée sur un ou deux sites d'injection toutes les quatre semaines. Régler la fréquence et le nombre de sites de perfusion en tenant compte du volume, du temps total de perfusion et de la tolérance, de manière à ce que le patient reçoive la même dose équivalente par semaine. Si le patient manque une dose, administrer la dose manquée le plus rapidement possible, puis reprendre le traitement tel que programmé.
Le composant Ig à 10 % doit être perfusé avec une pompe. La rHuPH20 peut être administrée à la main ou perfusée avec une pompe. Pour permettre un débit de perfusion de 300 ml/heure/site de perfusion, utiliser une aiguille de calibre 24. Cependant, des aiguilles de plus petit diamètre peuvent également être utilisées si un débit de perfusion plus lent est acceptable. Pour un flacon de 1,25 mL d'hyaluronidase humaine recombinante, utiliser une aiguille de calibre 18 à 22 pour extraire le contenu du flacon afin d'éviter que le bouchon s'enfonce ; pour tous les flacons d'autres tailles, un dispositif avec ou sans aiguille peut servir à extraire le contenu du flacon.
Les sites recommandés pour la perfusion du médicament sont la partie supérieure et moyenne de l'abdomen et la cuisse. En cas d'utilisation de deux sites, ils doivent se trouver sur des côtés controlatéraux du corps. Éviter d'injecter au niveau des saillies osseuses ou zones cicatrisées. Le médicament ne doit pas être perfusé dans ou à proximité d'une zone infectée ou enflammée en raison du risque de propagation d'une infection localisée.
Il est recommandé d'administrer la hyaluronidase humaine recombinante à un débit de perfusion constant et de ne pas augmenter le débit de perfusion de l'Ig à 10 % au-delà du débit recommandé, en particulier lorsque le patient vient de commencer le traitement par HyQvia.
Dans un premier temps, la dose complète de solution de hyaluronidase humaine recombinante doit être perfusée à un débit de 1 à 2 ml/minute par site de perfusion ou au débit toléré. Dans les 10 minutes suivant la perfusion de hyaluronidase humaine recombinante, commencer la perfusion de la dose complète par site d'Ig à 10 % avec la même aiguille sous-cutanée.
Les débits de perfusion suivants sont recommandés pour l'Ig à 10 % par site de perfusion :
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Patients < 40 kg</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Patients ≥ 40 kg</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Intervalle/minutes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deux premières <br/>perfusions<br/>(mL/heure/site <br/>de perfusion)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2-3 perfusions <br/>suivantes<br/>(mL/heure/site <br/>de perfusion)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deux premières <br/>perfusions<br/>(mL/heure/site <br/>de perfusion)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2-3 perfusions <br/>suivantes<br/>(mL/heure/site <br/>de perfusion)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 minutes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 minutes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 minutes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">60</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">120</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 minutes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">80</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">120</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">240</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Reste de la perfusion</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">80</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">160</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">240</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">300</td> </tr> </table>Si le patient supporte les premières perfusions à la dose totale par site et à la vitesse maximale, une augmentation de la vitesse d'administration pour les perfusions suivantes peut être envisagée à la discrétion du médecin et du patient.
Pour les instructions concernant l'administration du médicament, voir rubrique 6.6.
Source : EMA
Contre-indications
Déficit en immunoglobuline A
anticorps anti-IgAVoie intramusculaire
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Fertilité, grossesse et allaitement
La sécurité de ce médicament chez les femmes enceintes n'a pas été évaluée au cours d'études cliniques contrôlées ; HyQvia doit donc être prescrit avec vigilance aux femmes enceintes et à celles qui allaitent.
Neuf femmes ayant déjà été traitées par HyQvia ont été recrutées dans un registre de grossesse prospectif, non contrôlé, multicentrique et post-autorisation (étude 161301). Sur les 8 grossesses dont
l'issue était connue, il y a eu 8 naissances vivantes avec des scores d'Apgar normaux. Aucune complication lors du travail ou de l'accouchement n'a été spécifiée. Aucun événement indésirable n'a été rapporté comme étant lié à HyQvia. Quatre mères ont été testées pour la recherche d'anticorps de liaison ou de neutralisation anti-rHuPH20 et aucun anticorps n'a été détecté.
Il a été démontré que les produits à base d'immunoglobuline pénètrent dans le placenta, et ceci de façon plus importante pendant le troisième trimestre. L'expérience clinique avec les immunoglobulines suggère qu'aucun effet néfaste n'est attendu sur le déroulement de la grossesse, sur le fœtus ni sur le nouveau-né.
Des études visant à évaluer la toxicologie de la hyaluronidase recombinante concernant ledéveloppement et la reproduction ont été menées sur des souris et des lapins. Aucun effet indésirable sur la grossesse ni sur le développement du fœtus n'a été associé aux anticorps anti-rHuPH20. Dans ces études, les anticorps anti-rHuPH20 maternels ont été transférés in utero aux progénitures. Les effets des anticorps de la hyaluronidase humaine recombinante contenue dans HyQvia sur le développement de l'embryon et du fœtus chez les humains sont pour le moment inconnus (voir rubrique 5.3).
Allaitement
Les immunoglobulines sont excrétées dans le lait et peuvent contribuer à protéger le nouveau-né des agents pathogènes qui peuvent pénétrer dans les muqueuses. Un nourrisson du registre de grossesse (étude 161301) a été allaité. Tous les événements indésirables ont été rapportés comme n'étant pas liés à un traitement antérieur ou actuel par HyQvia.
Fertilité
Actuellement, il n'existe aucune donnée clinique sur la sécurité d'emploi de HyQvia concernant la fertilité.
L'expérience clinique concernant les immunoglobulines suggère qu'aucun effet délétère sur la fertilitén'est attendu avec l'Ig à 10%.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de la hyaluronidase humaine recombinante sur la reproduction aux doses utilisées pour faciliter l'administration de l'Ig à 10 % (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
et immunoglobulines : immunoglobulines, humaines normales, code ATC : J06BA01
Mécanisme d'action
L'Ig à 10 % est responsable de l'effet thérapeutique de ce médicament. La hyaluronidase
humaine recombinante facilite quant à elle la dispersion et l'absorption de l'Ig à 10%.
L'immunoglobuline humaine normale contient essentiellement des immunoglobulines de type G (IgG), qui représentent un large spectre d'anticorps opsonisants et neutralisants contre les agents infectieux.
L'immunoglobuline humaine normale contient les anticorps IgG présents dans la population normale. En général, elle est préparée à partir de pools de plasma humain provenant d'un minimum
de 1000 dons. La répartition des sous-classes d'IgG est proportionnelle à celle du plasma humain natif. Des doses appropriées d'immunoglobuline humaine normale sont susceptibles de ramener à une valeur normale des taux d'IgG anormalement bas.
La hyaluronidase humaine recombinante est une forme recombinante et soluble de la hyaluronidase humaine qui augmente la perméabilité du tissu sous-cutané par une dépolymérisation temporaire de l'acide hyaluronique. L'acide hyaluronique est un polysaccharide présent dans la matrice intercellulaire du tissu conjonctif. Il est dépolymérisé par l'enzyme hyaluronidase naturelle. Contrairement aux composants structurels stables de la matrice interstitielle, l'acide hyaluronique se renouvelle très rapidement et sa demi-vie est d'environ 0,5 jour. La hyaluronidase humaine recombinante de HyQvia agit localement. Les effets de la hyaluronidase sont réversibles et la perméabilité du tissu sous-cutané est restaurée dans les 24 à 48 heures.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité d'HyQvia ont été évaluées lors d'une étude de phase 3 (160603) menée sur 83 patients atteints de DIP. Ces patients ont été traités par HyQvia à intervalles de 3 ou 4 semaines pendant 12 mois au total (après une brève période de titration). La dose d'HyQvia était basée sur le traitement précédent par Ig à 10 % par voie intraveineuse (320 à 1 000 mg/kg de poids
corporel/4 semaines) et adaptée à chaque patient afin d'assurer un taux d'IgG adéquat pendant toute l'étude.
Les résultats de l'étude ont démontré un taux d'infections bactériennes graves aiguës validé
de 0,025 par an pendant le traitement par HyQvia (limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 99 % : 0,046). Le taux d'infection global était moins élevé pendant le traitement par HyQvia que pendant les trois mois d'administration par voie intraveineuse d'Ig à 10 % : l'estimation ponctuelle du taux annualisé de l'ensemble des infections était 2,97 (IC à 95 % : 2,51 à 3,47) pour HyQvia et 4,51 (IC à 95 % : 3,50 à 5,69) pour l'Ig à 10 % en intraveineuse.
La quasi-totalité des sujets ont pu atteindre le même intervalle de dose avec HyQvia qu'avec l'administration par voie intraveineuse. Soixante-dix-huit (78) sujets sur 83 (94 %) ont atteint la même dose avec un intervalle de traitement de 3 ou 4 semaines, tandis qu'un sujet est passé
de 4 à 3 semaines, un autre de 4 à 2 semaines et un autre de 3 à 2 semaines (2 sujets ont quitté l'étude pendant la période de titration).
Le nombre médian de sites de perfusion par mois avec HyQvia était de 1,09, un nombre légèrement inférieur à celui de l'Ig à 10 % par voie intraveineuse dans cette étude (1,34) et nettement inférieur
à celui de l'étude de l'administration sous-cutanée de l'Ig à 10 % (21,43).
66 patients qui ont terminé l'étude pivot de phase 3 ont participé à une étude d'extension (160902) portant sur l'évaluation de la sécurité, de la tolérance et de l'efficacité à long terme d'HyQvia en cas de DIP. L'exposition combinée totale des patients atteints de DIP dans les deux études était
de 187,69 patients-années ; l'exposition la plus longue chez les adultes était de 3,8 ans et chez les patients pédiatriques de 3,3 ans.
Population pédiatrique
Dans les études pivots, HyQvia a été évalué chez 24 patients pédiatriques, dont 13 patients âgés de 4 à < 12 ans et 11 âgés de 12 à < 18 ans, qui ont été traités pendant maximum 3,3 ans ; l'expérience de sécurité globale était équivalente à 48,66 patients-années (comme décrit à la rubrique Efficacité et sécurité clinique). Aucune différence notable n'a été observée en termes d'effets pharmacodynamiques ni d'efficacité et de sécurité d'HyQvia entre les patients pédiatriques et adultes. Voir
rubriques 4.2 et 4.8.
HyQvia a été évalué chez 42 patients pédiatriques (âge de 2 à < 18 ans), au cours d'une étude de phase 4, non contrôlée, multicentrique menée chez des patients pédiatriques qui avaient reçu un traitement par immunoglobuline au préalable. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifiésuite au traitement par HyQvia chez les patients pédiatriques atteints de DIP.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec HyQvia dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l'immunodéficience primaire en tant que modèle de traitement substitutif (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
douleur au site de perfusion
douleur inguinale
gêne
paresthésie au site de perfusion
sensibilité au toucher
œdème gravitationnel
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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