Ibiron 1000 mg, comprimé pelliculé

Classe pharmacothérapeutique : Endocrinothérapie, autres antagonistes hormonaux et agents apparentés, code ATC : L02BX03.

Mécanisme d'action

L'acétate d'abiratérone est transformé in vivo en abiratérone, un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes. Plus spécifiquement, l'abiratérone inhibe de manière sélective l'enzyme 17α hydroxylase/C17,20 lyase (CYP17). Cette enzyme est exprimée et nécessaire lors de la biosynthèse des androgènes au niveau des testicules, des glandes surrénales et des tissus tumoraux prostatiques. Le CYP17 catalyse la conversion de la prégnénolone et de la progestérone en précurseurs de la testostérone, respectivement la DHEA et l'androstènedione, par 17α hydroxylation et rupture de la liaison C17,20. L'inhibition du CYP17 entraîne également une augmentation de la production de minéralocorticoïdes par les glandes surrénales (voir rubrique 4.4).

Le cancer de la prostate sensible aux androgènes répond aux traitements qui diminuent les taux d'androgènes. Les traitements suppresseurs des androgènes, tels que les analogues de la LH RH ou l'orchidectomie, réduisent la production d'androgènes dans les testicules mais n'affectent pas leur production par les glandes surrénales ni dans la tumeur. Administré en même temps que des analogues de la LH RH (ou que l'orchidectomie), le traitement par abiratérone abaisse le taux de testostérone sérique à un niveau indétectable (par les méthodes de dosage commercialisées).

Effets pharmacodynamiques

L'acétate d'abiratérone diminue les taux sériques de testostérone et des autres androgènes à des niveaux inférieurs à ceux atteints par l'utilisation des analogues de la LH RH seuls ou par l'orchidectomie. Ceci est dû à l'inhibition sélective de l'enzyme CYP17 nécessaire à la biosynthèse des androgènes. Le PSA sert de biomarqueur chez les patients atteints de cancer de la prostate. Lors d'une étude clinique de phase 3 chez des patients en échec de chimiothérapie contenant des taxanes, 38 % des patients traités par acétate d'abiratérone ont vu leur PSA baisser d'au moins 50 % par rapport à la valeur initiale, contre 10 % pour le groupe placebo.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité a été établie au cours de trois études cliniques (études 3011, 302 et 301) de phase 3, multicentriques, randomisées, contrôlées versus placebo, chez des patients atteints de mHSPC et de mCRPC. L'étude 3011 incluait des patients atteints de mHSPC nouvellement diagnostiqué (au cours des 3 mois précédant la randomisation) et présentant des facteurs pronostiques de haut risque. Le pronostic à haut risque était défini par la présence d'au moins 2 des 3 facteurs de risque suivants : (1) score de Gleason ≥ 8 ; (2) présence d'au moins 3 lésions à la scintigraphie osseuse ; (3) présence de métastase viscérale mesurable (hors atteinte ganglionnaire). Dans le bras actif, l'acétate d'abiratérone était administré à la dose de 1 000 mg par jour en association avec une faible dose de 5 mg de prednisone une fois par jour en complément d'un ADT (analogue de la LH RH ou orchidectomie), qui était considéré comme le traitement de référence. Les patients du groupe contrôle ont reçu un ADT et des placebos à la place de l'acétate d'abiratérone et de la prednisone. Les patients inclus dans l'étude 302 n'avaient pas eu de chimiothérapie antérieure par docétaxel ; alors que les patients inclus dans l'étude 301 avaient déjà reçu au préalable du docétaxel. Les patients étaient traités par un analogue de la LH RH ou avaient précédemment été traités par orchidectomie.

Dans le groupe recevant la substance active, l'acétate d'abiratérone a été administré à une dose de 1 000 mg par jour en association avec la prednisone ou la prednisolone à une dose faible de 5 mg, deux fois par jour. Les patients du groupe témoin ont reçu un placebo et de la prednisone ou de la prednisolone à une dose faible de 5 mg, deux fois par jour.

Les modifications du PSA sérique pris isolément ne sont pas toujours prédictives du bénéfice clinique. Ainsi, dans toutes les études, il était recommandé que les patients poursuivent leurs traitements jusqu'à ce que les critères d'arrêt soient remplis pour chaque étude comme spécifié ci-après.

Dans toutes les études, l'utilisation de spironolactone n'était pas autorisée car la spironolactone se lie aux récepteurs des androgènes et peut augmenter le PSA.

Étude 3011 (patients atteints d'un mHSPC à haut risque nouvellement diagnostiqué)

Dans l'étude 3011 (n = 1 199), l'âge médian des patients inclus était de 67 ans. Par origine ethnique, le nombre de patients traités par acétate d'abiratérone était de 832 patients caucasiens (69,4 %), 246 patients asiatiques (20,5 %), 25 patients noirs ou afro-américains (2,1 %), 80 patients d'origine autre (6,7 %), 13 patients d'origine inconnue/non rapportée (1,1 %) et 3 patients originaires d'Alaska ou amérindiens (0,3 %). Chez 97 % des patients, le score de performance ECOG était de 0 ou 1. Les patients présentant des métastases cérébrales connues, une hypertension non contrôlée, une pathologie cardiaque significative ou une insuffisance cardiaque de classe NYHA II à IV étaient exclus. Les patients précédemment traités pour leur cancer métastatique de la prostate par un traitement pharmacologique, une radiothérapie ou une chirurgie étaient exclus, excepté ceux ayant reçu moins de 3 mois de traitement par ADT, ou une séance de radiothérapie palliative ou ayant subi une intervention chirurgicale visant à traiter les symptômes résultant de la maladie métastatique. Les co-critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie globale (OS) et la survie sans progression radiologique (rPFS). Le score médian d'évaluation de la douleur à l'inclusion, mesuré à l'aide du questionnaire Brief Pain Inventory Short Form (BPI SF), était de 2,0 dans le groupe de traitement comme dans le groupe placebo. Outre les co-critères principaux d'évaluation, les bénéfices du traitement ont également été évalués d'après le délai de survenue de complications osseuses (SRE), le délai jusqu'au traitement suivant pour le cancer de la prostate, le délai jusqu'à instauration d'une chimiothérapie, le délai jusqu'à progression de la douleur et le délai jusqu'à progression du PSA. Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie, retrait du consentement, survenue d'une toxicité inacceptable ou décès du patient.

La survie sans progression radiologique était définie comme le délai entre la randomisation et la survenue d'une progression radiologique ou le décès du patient, toutes causes confondues. La progression radiologique incluait la progression visible à l'imagerie par scintigraphie osseuse (selon les critères modifiés du PCWG2) ou la progression des lésions des tissus mous visible au scanner ou à l'IRM (selon les critères RECIST 1.1).

Une différence significative en termes de rPFS a été observée entre les groupes de traitement (voir Tableau 2 et Figure 1).

Tableau 2 : Analyse stratifiée de la survie sans progression radiologique ; Population en Intention de Traiter (étude PCR3011)

<table> <tbody><tr> <td></td> <td> AA+P </td> <td> Placebo </td> </tr> <tr> <td> Sujets randomisés </td> <td> 597 </td> <td> 602 </td> </tr> <tr> <td> Événements </td> <td> 239 (40,0 %) </td> <td> 354 (58,8 %) </td> </tr> <tr> <td> Censurés </td> <td> 358 (60,0 %) </td> <td> 248 (41,2 %) </td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> Délai de survenue de l'événement (mois) </td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> Médiane (IC à 95 %) </td> <td> 33,02 (29,57 - NE) </td> <td> 14,78 (14,69 - 18,27) </td> </tr> <tr> <td> Intervalle </td> <td> (0,0+ ; 41,0+) </td> <td> (0,0+ ; 40,6+) </td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> p </td> <td> &lt; 0,0001 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Hazard Ratio (IC à 95 %) </td> <td> 0,466 (0,394 - 0,550) </td> <td> </td> </tr> </tbody></table>

Remarque : + = observation censurée, NE = Non évaluable. La progression radiologique et le décès sont pris en compte dans la définition de l'événement « rPFS ». AA+P = sujets ayant reçu de l'acétate d'abiratérone et de la prednisone.

La valeur de p est dérivée d'un test du log‑rank ajusté sur le statut du score de performance ECOG (0/1 ou 2) et l'atteinte viscérale (présence ou absence).

Le Hazard Ratio est calculé à partir d'un modèle à risques proportionnels stratifié. Un Hazard Ratio < 1 est en faveur de AA+P.

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression radiologique ; Population en Intention de Traiter (étude PCR3011)

Une amélioration statistiquement significative de l'OS a été observée en faveur du traitement AA+P plus ADT, avec une réduction de 34 % du risque de décès comparé au groupe placebo plus ADT (HR = 0,66 ; IC à 95 % : 0,56 à 0,78 ;

p < 0,0001) (voir Tableau 3 et Figure 2).

Tableau 3 : Survie Globale des patients traités par l'acétate d'abiratérone ou placebo dans l'étude PCR3011 (Analyse en Intention de Traiter)

<table> <tbody><tr> <td> Survie Globale </td> <td> Acétate d'abiratérone et prednisone (N = 597) </td> <td> </td> <td> Placebo (N = 602) </td> </tr> <tr> <td> Décès (%) </td> <td> 275 (46 %) </td> <td> </td> <td> 343 (57 %) </td> </tr> <tr> <td> Survie médiane (mois) </td> <td> 53,3 </td> <td> </td> <td> 36,5 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td> (48,2 - NE) </td> <td> </td> <td> (33,5 - 40,0) </td> </tr> <tr> <td> Risque relatif (IC à 95 %) </td> <td> </td> <td> 0,66 (0,56 - 0,78) </td> <td> </td> </tr> </tbody></table>

NE = Non évaluable

Le Hazard Ratio est dérivé d'un modèle à risques proportionnels stratifié. Un Hazard Ratio < 1 est en faveur de l'acétate d'abiratérone associé à la prednisone.

Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la Survie Globale ; Population en Intention de Traiter dans l'étude PCR3011

Les analyses en sous-groupes sont toutes favorables au traitement par acétate d'abiratérone. Au sein des différents sous-groupes préspécifiés, l'effet du traitement par AA+P sur la rPFS et l'OS a été favorable et cohérent avec la population générale de l'étude, excepté pour le sous-groupe de score ECOG 2 pour lequel aucune tendance en termes de bénéfice n'a été observée. Cependant la faible taille d'échantillon (n = 40) ne permet pas de tirer de conclusion valide de ce résultat.

Outre les améliorations observées au niveau de la survie globale et de la rPFS, le bénéfice d'un traitement par acétate d'abiratérone vs placebo a été démontré sur tous les critères secondaires d'évaluation définis de façon prospective.

Étude 302 (patients n'ayant pas eu de chimiothérapie antérieure)

Cette étude a inclus des patients n'ayant pas eu de chimiothérapie antérieure qui étaient asymptomatiques ou peu symptomatiques et pour lesquels la chimiothérapie n'était pas encore cliniquement indiquée. Un score ne dépassant pas 0 1 sur l'échelle BPI SF (Brief Pain Inventory-Short Form) au cours des dernières 24 heures était considéré comme asymptomatique, et un score de 2 3 était considéré comme peu symptomatique.

Dans l'étude 302, (n = 1 088) l'âge médian des patients inclus était de 71 ans pour les patients traités par acétate d'abiratérone plus prednisone ou prednisolone et de 70 ans pour les patients traités par placebo plus prednisone ou prednisolone. Le nombre de patients traités par acétate d'abiratérone par groupe ethnique était de 520 sujets de race blanche (95,4 %), 15 sujets de race noire (2,8 %), 4 sujets asiatiques (0,7 %) et 6 sujets d'autres groupes ethniques (1,1 %). Dans chacun des deux bras, le score de performance à l'échelle de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) était de 0 pour 76 % des patients et de 1 pour 24 % des patients. Cinquante pour cent des patients n'avaient que des métastases osseuses, 31 % des patients avaient des métastases osseuses et des tissus mous ou des ganglions lymphatiques et 19 % des patients avaient seulement des métastases des tissus mous ou des ganglions lymphatiques. Les patients présentant des métastases viscérales étaient exclus. Les co-critères primaires d'efficacité étaient la survie globale et la survie sans progression radiologique (rPFS). En plus de ces co-critères primaires, le bénéfice a également été évalué par le délai jusqu'à l'utilisation des opiacés pour les douleurs cancéreuses, le délai jusqu'à l'instauration d'une chimiothérapie, le délai jusqu'à la détérioration du score de performance à l'échelle ECOG ≥ 1 point et le délai jusqu'à l'augmentation du PSA sur la base des critères PCWG2 (Prostate Cancer Working Group-2). Les traitements à l'étude ont été arrêtés à l'apparition d'une progression clinique sans équivoque. Les traitements pouvaient aussi être arrêtés au moment de la confirmation de la progression radiologique, laissée à la discrétion de l'investigateur.

La survie sans progression radiologique (rPFS) a été évaluée à l'aide d'études d'imagerie séquentielle comme défini par les critères PCWG2 (pour les lésions osseuses) et par les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) modifiés (pour les lésions des tissus mous). L'analyse de la rPFS était basée sur une évaluation centralisée de la progression radiologique.

Lors de l'analyse planifiée de la rPFS il y avait 401 événements ; soit 150 (28 %) patients traités par acétate d'abiratérone et 251 (46 %) patients traités par placebo ayant progressé radiologiquement ou étant décédés. Une différence significative en termes de rPFS a été observée entre les groupes de traitement (voir Tableau 4 et Figure 3).

Tableau 4 : Étude 302 : Survie sans progression radiologique des patients traités par acétate d'abiratérone ou par placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone et des analogues de la LH‑RH ou une orchidectomie préalable

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Acétate d'abiratérone (N = 546) </td> <td></td> <td> Placebo (N = 542) </td> </tr> <tr> <td> Survie sans progression radiologique (rPFS) </td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> Progression ou décès </td> <td> 150 (28 %) </td> <td></td> <td> 251 (46 %) </td> </tr> <tr> <td> rPFS médiane en mois </td> <td> Non atteint </td> <td></td> <td> 8,3 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td> (11,66 - NE) </td> <td></td> <td> (8,12 - 8,54) </td> </tr> <tr> <td> p\* </td> <td></td> <td> &lt; 0,0001 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Hazard Ratio\*\* (IC à 95 %) </td> <td></td> <td> 0,425 (0,347 - 0,522) </td> <td></td> </tr> </tbody></table>

NE = Non évaluable

* La valeur de p est dérivée d'un test du log‑rank ajusté sur le statut du score de performance ECOG (0 ou 1)

** Un Hazard Ratio < 1 est en faveur de l'acétate d'abiratérone

Figure 3 : Courbe de Kaplan-Meier de survie sans progression radiologique pour les patients traités par acétate d'abiratérone ou placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone, et des analogues de la LH‑RH ou une orchidectomie préalable

AA = Acétate d'abiratérone

Cependant, des données ont continué à être collectées dans le cadre de la seconde analyse intermédiaire de la survie globale (OS). L'analyse radiologique de la rPFS par l'investigateur, réalisée dans le cadre de l'analyse de suivi de sensibilité, est présentée dans le tableau 5 et la figure 4.

Six cent sept (607) sujets ont eu une progression radiologique ou sont décédés : 271 (50 %) dans le groupe acétate d'abiratérone et 336 (62 %) dans le groupe placebo. Le traitement par acétate d'abiratérone a diminué le risque de progression radiologique ou de décès de 47 % par rapport au placebo (HR = 0,530 ; IC à 95 % : [0,451 - 0,623], p < 0,0001). La rPFS médiane était de 16,5 mois dans le groupe acétate d'abiratérone et de 8,3 mois dans le groupe placebo.

Tableau 5 : Étude 302 : Survie sans progression radiologique des patients traités par acétate d'abiratérone ou par placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone et des analogues de la LH‑RH ou une orchidectomie préalable (à la seconde analyse intermédiaire de l'OS, évaluation par l'investigateur)

<table> <tbody><tr> <td></td> <td> Acétate d'abiratérone (N = 546) </td> <td></td> <td> Placebo (N = 542) </td> </tr> <tr> <td> Survie sans progression radiologique (rPFS) </td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> Progression ou décès </td> <td> 271 (50 %) </td> <td></td> <td> 336 (62 %) </td> </tr> <tr> <td> rPFS médiane en mois </td> <td> 16,5 </td> <td></td> <td> 8,3 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td> (13,80 - 16,79) </td> <td></td> <td> (8,05 - 9,43) </td> </tr> <tr> <td> p\* </td> <td></td> <td> &lt; 0,0001 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Hazard Ratio\*\* (IC à 95 %) </td> <td></td> <td> 0,530 (0,451 - 0,623) </td> <td></td> </tr> </tbody></table>

* La valeur de p est dérivée d'un test du log‑rank ajusté sur le statut du score de performance ECOG (0 ou 1)

** Un Hazard Ratio < 1 est en faveur de l'acétate d'abiratérone

Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier de survie sans progression radiologique pour les patients traités par acétate d'abiratérone ou placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone et des analogues de la LH‑RH ou une orchidectomie préalable (à la seconde analyse intermédiaire, évaluation par l'investigateur)

AA = Acétate d'abiratérone

Une analyse intermédiaire (AI) planifiée de l'OS a été menée après l'observation de 333 décès. La levée d'aveugle s'est basée sur l'amplitude du bénéfice clinique observé et un traitement par acétate d'abiratérone a été proposé aux patients du groupe placebo. La survie globale était plus longue pour le groupe traité par acétate d'abiratérone que pour celui traité par placebo avec une réduction de 25 % du risque de décès (HR = 0,752 ; IC à 95 % : [0,606 - 0,934], p = 0,0097), mais les données de survie globale n'étaient pas matures et les résultats intermédiaires n'atteignaient pas le seuil d'arrêt statistiquement significatif prédéfini (voir Tableau 6). La survie a continué à être suivie après cette AI.

L'analyse finale planifiée de la survie globale a été menée après l'observation de 741 décès (durée médiane de suivi de 49 mois). Soixante-cinq pour cent des patients traités par acétate d'abiratérone sont décédés (354 sur 546), comparé à 71 % des patients traités par placebo (387 sur 542). Un bénéfice statistiquement significatif en termes de survie globale a été démontré dans le groupe traité par abiratérone avec une réduction du risque de décès de 19,4 % (HR = 0,806 ; IC à 95 % : [0,697 - 0,931], p = 0,0033) et une amélioration dans la médiane de survie globale de 4,4 mois (acétate d'abiratérone : 34,7 mois, placebo : 30,3 mois) (voir Tableau 6 et Figure 5). Cette amélioration a été démontrée alors que 44 % des patients du groupe placebo avaient reçu un traitement ultérieur par acétate d'abiratérone.

Tableau 6 : Étude 302 : Survie globale des patients traités par acétate d'abiratérone ou par placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone et des analogues de la LH‑RH ou une orchidectomie préalable

<table> <tbody><tr> <td></td> <td> Acétate d'abiratérone (N = 546) </td> <td></td> <td> Placebo (N = 542) </td> </tr> <tr> <td> Analyse intermédiaire de la survie </td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> Décès (%) </td> <td> 147 (27 %) </td> <td></td> <td> 186 (34 %) </td> </tr> <tr> <td> Survie médiane (mois) </td> <td> Non atteint </td> <td></td> <td> 27,2 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td> (NE - NE) </td> <td></td> <td> (25,95 - NE) </td> </tr> <tr> <td> p\* </td> <td></td> <td> 0,0097 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Hazard Ratio\*\* (IC à 95 %) </td> <td></td> <td> 0,752 (0,606 - 0,934) </td> <td></td> </tr> <tr> <td>

Analyse finale de la survie

</td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> Décès </td> <td> 354 (65 %) </td> <td></td> <td> 387 (71 %) </td> </tr> <tr> <td> Survie globale médiane en mois (IC à 95 %) </td> <td> 34,7 (32,7 - 36,8) </td> <td></td> <td> 30,3 (28,7 - 33,3) </td> </tr> <tr> <td> p\* </td> <td></td> <td> 0,0033 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Hazard Ratio\*\* (IC à 95 %) </td> <td></td> <td> 0,806 (0,697 - 0,931) </td> <td></td> </tr> </tbody></table>

NE = Non évaluable

* La valeur de p est dérivée d'un test du log‑rank ajusté sur le statut du score de performance ECOG (0 ou 1)

** Un Hazard Ratio < 1 est en faveur de l'acétate d'abiratérone

Figure 5 : Courbe de Kaplan-Meier de survie pour les patients traités par acétate d'abiratérone ou placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone et des analogues de la LH‑RH ou une orchidectomie préalable, analyse finale

AA = Acétate d'abiratérone

Outre l'observation de l'amélioration de la survie globale et de la rPFS, l'ensemble des critères secondaires était en faveur de l'acétate d'abiratérone comme suit :

Le délai médian jusqu'à progression du PSA, basé sur les critères PCWG2, était de 11,1 mois pour les patients recevant de l'acétate d'abiratérone et de 5,6 mois pour les patients recevant le placebo (HR = 0,488 ; IC à 95 % : [0,420 - 0,568], p < 0,0001). Le délai jusqu'à progression du PSA était approximativement doublé avec le traitement par acétate d'abiratérone (HR = 0,488). La proportion de patients avec une réponse confirmée sur le PSA était plus grande dans le groupe abiratérone que dans le groupe placebo (62 % vs 24 % ; p < 0,0001). Une augmentation significative du nombre de réponses tumorales complètes et partielles a été observée chez les patients atteints de lésions des tissus mous mesurables et traités par acétate d'abiratérone.

Délai jusqu'à l'utilisation des opiacés pour les douleurs cancéreuses : lors de l'analyse finale, le délai médian jusqu'à l'utilisation des opiacés pour les douleurs liées au cancer de la prostate était de 33,4 mois pour les patients recevant de l'acétate d'abiratérone et de 23,4 mois pour les patients recevant le placebo (HR = 0,721 ; IC à 95 % : [0,614 - 0,846], p < 0,0001).

Délai jusqu'à l'instauration d'une chimiothérapie par agent cytotoxique : le délai médian était de 25,2 mois pour les patients recevant de l'acétate d'abiratérone et de 16,8 mois pour les patients recevant le placebo (HR = 0,580 ; IC à 95 % : [0,487 - 0,691], p < 0,0001).

Délai jusqu'à la détérioration du score de performance à l'échelle ECOG ≥ 1 point : le délai médian était de 12,3 mois pour les patients recevant de l'acétate d'abiratérone et de 10,9 mois pour les patients recevant le placebo (HR = 0,821 ; IC à 95 % : [0,714 - 0,943], p = 0,0053).

Les critères suivants d'évaluation de cette étude démontrent un avantage statistiquement significatif en faveur du traitement par acétate d'abiratérone :

La réponse objective : Une réponse objective a été définie comme la proportion de patients avec une maladie mesurable parvenant à une réponse complète ou partielle selon les critères RECIST (la taille initiale des ganglions lymphatiques devait être ≥ 2 cm pour être considérée comme une lésion-cible). La proportion des patients avec une maladie mesurable initiale ayant une réponse objective était de 36 % pour le groupe abiratérone et de 16 % dans le groupe placebo (p < 0,0001).

Douleur : Le traitement par acétate d'abiratérone a réduit significativement le risque de progression du score moyen de la douleur de 18 % par rapport au traitement par placebo (p = 0,0490). Le délai médian jusqu'à la progression était de 26,7 mois dans le groupe acétate d'abiratérone et de 18,4 mois dans le groupe placebo.

Délai jusqu'à la dégradation du FACT‑P (score total) : le traitement par acétate d'abiratérone a réduit le risque de dégradation du FACT‑P (score total) de 22 % par rapport au placebo (p = 0,0028). Le délai médian jusqu'à la dégradation du FACT‑P (score total) était de 12,7 mois dans le groupe abiratérone et de 8,3 mois dans le groupe placebo.

Étude 301 (patients ayant eu une chimiothérapie antérieure)

Les patients inclus dans l'étude 301 avaient déjà été traités par docétaxel. Il n'était pas nécessaire que les patients présentent une progression de la maladie sous docétaxel, étant donné que le traitement avait pu être arrêté suite à la toxicité de la chimiothérapie. Les patients ont été maintenus sous traitement à l'étude jusqu'à l'observation d'une progression du PSA (confirmée par une augmentation de 25 % par rapport à l'état initial/nadir) ainsi que jusqu'à progression radiologique telle que définie au protocole et progression symptomatique ou clinique. Les patients ayant antérieurement reçu un traitement par le kétoconazole pour un cancer de la prostate ont été exclus de cette étude. Le critère principal d'efficacité était la survie globale.

L'âge médian des patients inclus était de 69 ans (intervalle [39 - 95]). Le nombre de patients traités par acétate d'abiratérone par groupe ethnique était de 737 sujets de race blanche (93,2 %), 28 sujets de race noire (3,5 %), 11 sujets asiatiques (1,4 %) et 14 sujets d'autres groupes ethniques (1,8 %). Onze pour cent des patients inclus présentaient un score de performance de 2 à l'échelle ECOG, 70 % présentaient des signes radiologiques de progression de la maladie, avec ou sans progression du PSA, 70 % avaient déjà reçu une chimiothérapie par un agent cytotoxique et 30 % en avaient reçu deux. 11 % des patients traités par acétate d'abiratérone présentaient des métastases hépatiques.

Une analyse programmée, réalisée après observation de 552 décès, a montré que 42 % (333 sur 797) des patients traités par acétate d'abiratérone contre 55 % (219 sur 398) des patients sous placebo sont décédés. Une amélioration statistiquement significative de la médiane de survie globale a été observée chez les patients traités par acétate d'abiratérone (voir Tableau 7).

Tableau 7 : Survie globale des patients traités par acétate d'abiratérone ou par placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone et des analogues de la LH‑RH ou une orchidectomie préalable

<table> <tbody><tr> <td></td> <td> Acétate d'abiratérone (N = 797) </td> <td></td> <td> Placebo (N = 398) </td> </tr> <tr> <td> Analyse primaire de survie </td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> Décès (%) </td> <td> 333 (42 %) </td> <td></td> <td> 219 (55 %) </td> </tr> <tr> <td> Survie médiane (mois) (IC à 95 %) </td> <td> 14,8 (14,1 - 15,4) </td> <td></td> <td> 10,9 (10,2 - 12,0) </td> </tr> <tr> <td> p </td> <td></td> <td> &lt; 0,0001 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Hazard Ratio (IC à 95 %) </td> <td></td> <td> 0,646 (0,543 - 0,768) </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Analyse de survie mise à jour </td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> Décès (%) </td> <td> 501 (63 %) </td> <td></td> <td> 274 (69 %) </td> </tr> <tr> <td> Survie médiane (mois) (IC à 95 %) </td> <td> 15,8 (14,8 - 17,0) </td> <td></td> <td> 11,2 (10,4 - 13,1) </td> </tr> <tr> <td> Hazard Ratio (IC à 95 %) </td> <td></td> <td> 0,740 (0,638 - 0,859) </td> <td></td> </tr> </tbody></table>

La valeur de p est dérivée d'un test du log‑rank ajusté sur le statut du score de performance ECOG (0‑1 vs 2), le score de douleur (absent vs présent), le nombre de cures de chimiothérapies antérieures (1 vs 2), et le type de progression de la pathologie (PSA uniquement vs. radiologique).

Le Hazard Ratio est dérivé d'un modèle à risques proportionnels stratifié. Un Hazard Ratio < 1 est en faveur de l'acétate d'abiratérone.

À chaque évaluation après les premiers mois de traitement, la proportion de patients toujours en vie était plus importante dans le groupe acétate d'abiratérone comparé au groupe contrôle (voir Figure 6).

Figure 6 : Courbes de survie de Kaplan-Meier pour les patients traités par acétate d'abiratérone ou placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone, et des analogues de la LH‑RH ou une orchidectomie préalable

AA = Acétate d'abiratérone

Les analyses de survie par sous-groupe révèlent un bénéfice de survie constant pour le traitement par acétate d'abiratérone (voir Figure 7).

Figure 7 : Survie globale par sous-groupe : Hazard Ratio et intervalle de confiance à 95 %

AA = Acétate d'abiratérone, BPI = Brief Pain Inventory, IC = intervalle de confiance, ECOG = indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group, HR = Hazard Ratio, NE = Non évaluable

Outre l'observation de l'amélioration de la survie globale, l'ensemble des critères secondaires étaient en faveur de l'acétate d'abiratérone et étaient statistiquement significatifs, après ajustements en analyse multivariée, comme suit :

Les patients traités par acétate d'abiratérone présentaient un taux de réponse sur le PSA total (défini comme une baisse ≥ 50 % par rapport à la valeur initiale) significativement plus élevé que ceux sous placebo, 38 % vs 10 %, p < 0,0001.

Le temps médian jusqu'à progression du PSA était de 10,2 mois pour les patients traités par acétate d'abiratérone et de 6,6 mois pour les patients sous placebo (HR = 0,580 ; IC à 95 % : [0,462 - 0,728], p < 0,0001).

La survie médiane sans progression radiologique était de 5,6 mois pour les patients traités par acétate d'abiratérone et de 3,6 mois pour les patients sous placebo (HR = 0,673 ; IC à 95 % : [0,585 - 0,776], p < 0,0001).

Douleur

La proportion de patients ayant ressenti un soulagement de la douleur était, d'un point de vue statistique, significativement plus élevée pour le groupe traité par abiratérone que pour le groupe placebo (44 % vs 27 %, p = 0,0002). Un patient répondant au soulagement de la douleur était défini comme un patient ayant ressenti une diminution d'au moins 30 % par rapport à la valeur initiale du score de la pire douleur sur l'échelle BPI SF, au cours des dernières 24 heures sans augmentation du score d'utilisation des antalgiques, observée lors de deux évaluations consécutives, à quatre semaines d'intervalle. Le soulagement de la douleur a été évalué uniquement chez les patients présentant un score initial de douleur ≥ 4 et avec au moins un score de soulagement de la douleur évalué en cours de traitement (N = 512).

Une plus faible proportion de patients traités par acétate d'abiratérone a ressenti une augmentation de la douleur comparativement aux patients sous placebo à 6 mois (22 % vs 28 %), 12 mois (30 % vs 38 %) et 18 mois (35 % vs 46 %).

L'augmentation de la douleur a été définie comme une augmentation ≥ 30 %, par rapport à la valeur initiale, du score de la pire douleur sur l'échelle BPI SF au cours des 24 heures précédentes, sans baisse du score d'utilisation des analgésiques observée lors de deux visites consécutives ou une augmentation ≥ 30 % du score d'utilisation des analgésiques observée lors de deux visites consécutives. Le temps avant progression de la douleur au 25e percentile était de 7,4 mois pour le groupe traité par abiratérone contre 4,7 mois pour le groupe placebo.

Complications osseuses

Une plus faible proportion de patients dans le groupe abiratérone a présenté des complications osseuses par rapport au groupe placebo à 6 mois (18 % vs 28 %), 12 mois (30 % vs 40 %) et 18 mois (35 % vs 40 %). Le temps avant la survenue d'une complication osseuse au 25e percentile a été deux fois plus élevé dans le groupe abiratérone que celui du groupe contrôle : 9,9 mois versus 4,9 mois. Une complication osseuse est définie comme une fracture spontanée, une compression médullaire, une irradiation palliative des os ou une intervention chirurgicale sur des os.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant de l'acétate d'abiratérone dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer avancé de la prostate. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique.