Imatinib (mésilate) 400 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteur de protéine-tyrosine kinase, Code ATC : L01XE01

Mécanisme d'action

L'imatinib est une petite molécule chimique inhibitrice de protéine tyrosine kinase qui inhibe puissamment l'activité de la tyrosine kinase (TK) Bcr-Abl ainsi que plusieurs récepteurs TK : Kit, le récepteur du SCF (stem cell factor) codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs du domaine discoidine (DDR1 et DDR2), le CSF-1R (récepteur du colony stimulating factor) et les récepteurs alpha et bêta du PDGF (platelet-derived growth factor) (PDGFR-alpha et PDGFR-bêta).

L'imatinib peut également inhiber les processus cellulaires médiés par l'activation des kinases de ces récepteurs.

Effets pharmacodynamiques

L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase qui inhibe puissamment la tyrosine kinase Bcr-

Abl au niveau cellulaire in vitro et in vivo. Le produit inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches provenant de patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chromosome Philadelphie positives.

In vivo, le produit présente une activité anti-tumorale lorsqu'il est administré en monothérapie chez l'animal porteur de cellules tumorales Bcr-Abl positives.

L'imatinib est également un inhibiteur des tyrosine-kinases du récepteur du PDGF (platelet-derived growth factor), PDGF-R et il inhibe les processus cellulaires médiés par le PDGF. L'activation constitutive du récepteur du PDGF ou des tyrosine-kinases Abl, résultant de la fusion à différentes protéines partenaires ou de la production constitutive de PDGF, sont impliquées dans la pathogénèse des SMD/SMP, des SHE/LCE et du DFSP. L'imatinib inhibe la signalisation et la prolifération des cellules sensibles à l'activité dérégulée des kinases Abl ou PDGFR.

Etudes cliniques dans la leucémie myéloïde chronique

L'efficacité d'imatinib est basée sur les taux de réponses cytogénétiques et hématologiques globales et la survie sans progression. A l'exception de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, il n'existe pas actuellement d'étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique tel qu'une amélioration des symptômes liés à la maladie ou une prolongation de la durée de vie.

Une grande étude ouverte, internationale de phase II a été menée chez des patients présentant une LMC Ph+ en crise blastique. De plus, des enfants ont été traités dans deux études de phase I et une étude de phase II.

Dans toutes les études cliniques, 38-40% des patients avaient > 60 ans et 10-12% des patients avaient > 70 ans.

Crise blastique myéloïde : 260 patients en crise blastique myéloïde ont été inclus. 95 patients (37%) avaient reçu une chimiothérapie (« patients prétraités ») comme traitement antérieur d'une phase accélérée ou d'une crise blastique alors que 165 (63%) n'en avaient pas reçu (« patients non prétraités »). Les 37 premiers patients ont débuté le traitement à 400 mg. Le protocole a ensuite été amendé pour permettre une posologie plus élevée, et les 223 patients suivants ont reçu une dose initiale de 600 mg.

Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse hématologique, défini comme soit une réponse complète hématologique, soit une disparition des signes de leucémie, soit un retour en phase chronique de la LMC, selon les mêmes critères que ceux de l'étude menée chez des patients en phase accélérée. Dans cette étude, 31% des patients ont obtenu une réponse hématologique (36% chez les patients non prétraités et 22% chez les patients prétraités). Le taux de réponse a également été supérieur chez les patients traités par 600 mg (33%) par rapport aux patients traités par 400 mg (16%, p=0,0220). L'estimation actuelle de la médiane de survie des patients non prétraités est de 7,7 mois, contre 4,7 mois chez les patients prétraités.

Crise blastique lymphoïde : un nombre limité de patients ont été inclus dans les études de phase I (n=10). Le taux de réponse hématologique était de 70% sur une durée de 2 à 3 mois.

Tableau 2 Réponses dans les études LMC chez l'adulte en crise blastique

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Etude 0102 Données à 38 mois Crise blastique Myéloïde (n=260) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> % des patients (IC 95%) </td> </tr> <tr> <td> Réponse hématologique Réponse complète hématologique (RCH) Absence de signe de leucémie (ASL) Retour à la phase chronique (RPC) </td> <td> 31%(25,2-36,8) 8%

5%

18%

</td> </tr> <tr> <td> Réponse cytogénétique majeure Complète (Confirmée) [IC 95%] Partielle </td> <td> 15%(11,2-20,4)

7% (2%) [0,6-4,4] 8%

</td> </tr> <tr> <td colspan="2"> 1. Critères de réponse hématologique (toutes les réponses étaient à confirmer après ≥ 4 semaines) : RCH [PN ≥ 1,5 x 10/l, plaquettes ≥ 100 x 10/l, absence de cellules blastiques dans le sang, présence de blastes dans la MO &lt; 5%, absence d'atteinte extramédullaire] ASL Mêmes critères que pour RCH mais PN ≥ 1 x 10/l et plaquettes ≥ 20 x 10/l RPC &lt; 15% de blastes dans la MO et le SP, &lt; 30% blastes+promyélocytes dans la MO et le SP, &lt; 20% basophiles dans le SP, absence d'atteinte extramédullaire en dehors de la rate et du foie MO = moelle osseuse, SP = sang périphérique 2. Critères de réponse cytogénétique : Une réponse majeure englobe les réponses complètes et partielles : Complète (0% métaphases Ph+), partielle (1-35%), 3. Réponse complète cytogénétique confirmée par une seconde évaluation cytogénétique de la moelle osseuse réalisée au moins un mois après l'étude initiale de moelle osseuse. </td> </tr> </tbody></table>

Population pédiatrique

Un total de 26 patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans, présentant une LMC en phase chronique (n=11) ou une LMC en crise blastique ou une leucémie aiguë Ph+ (n=15), ont été recrutés dans une étude de phase I avec escalade de doses. Il s'agissait d'une population de patients lourdement prétraités, dans la mesure où 46% avaient déjà bénéficié d'une transplantation médullaire et 73% d'une polychimiothérapie. Les doses d'imatinib administrées étaient de 260 mg/m/jour (n=5), 340 mg/m/jour (n=9), 440 mg/m/jour (n=7) et 570 mg/m/jour (n=5). Parmi les 9 patients atteints de LMC en phase chronique dont les données cytogénétiques sont disponibles, (44%) ont obtenu une réponse cytogénétique complète et 3 (33%) une réponse cytogénétique partielle, pour un taux de RCyM de 77%.

Un total de 51 patients pédiatriques atteints d'une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée non traitée ont été inclus dans une étude de phase II avec un seul bras, multicentrique en ouvert. Ces enfants étaient traités par imatinib à la dose de 340 mg/m2/jour, sans interruption de traitement due à une toxicité dose limitante. Le traitement par imatinib induit une réponse rapide chez les patients pédiatriques atteints de LMC nouvellement diagnostiqués avec une RCH de 78% après 8 semaines de traitement. Le taux élevé de RCH s'accompagne d'une réponse complète cytogénétique de 65% qui est comparable aux résultats observés chez les adultes. De plus, une réponse cytogénétique partielle était observée à un taux de 16% pour un taux de 81% de réponses cytogénétiques majeures. La majorité des patients qui ont atteint une réponse cytogénétique complète ont développé cette réponse entre 3 et 10 mois avec une estimation selon Kaplan-Meier de la durée médiane de réponse à 5,6 mois.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec imatinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (translocation bcr-abl) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Etudes cliniques dans la LAL Ph+

LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée : dans une étude contrôlée (ADE10) comparant l'imatinib versus chimiothérapie d'induction, chez 55 patients nouvellement diagnostiqués âgés de 55 ans et plus, l'imatinib utilisé seul a induit un taux significativement plus élevé de réponse hématologique complète par rapport à la chimiothérapie (96,3% versus 50% ; p = 0,0001). Lorsque le traitement de rattrapage par l'imatinib a été administré aux patients qui n'avaient pas répondu ou avaient mal répondu à la chimiothérapie, 9 patients (81,8%) sur les 11 ont atteint une réponse hématologique complète. Cet effet clinique était associé à une plus forte réduction des taux de transcrits bcr-abl après deux semaines de traitement (p = 0,02) chez les patients traités par l'imatinib par rapport aux patients traités par chimiothérapie. Tous les patients ont reçu l'imatinib et une chimiothérapie de consolidation (voir Tableau 3) après le traitement d'induction, et les taux de transcrits bcr-abl étaient identiques entre les deux bras après huit semaines de traitement. Comme on pouvait s'y attendre compte tenu du schéma de l'étude, aucune différence n'a été observée en termes de durée de rémission, de survie sans maladie ou de survie globale, même s'il faut noter que les patients en réponse moléculaire complète chez qui persistait une maladie résiduelle minime avait un pronostic plus favorable tant en termes de durée de rémission (p = 0,01) que de survie sans maladie (p = 0,02).

Les résultats observés dans quatre études cliniques non contrôlées (AAU02, ADE04, AJP01 et AUS01), dans une population de 211 patients atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, sont consistants avec les résultats décrits ci-dessus. L'imatinib en association avec la chimiothérapie d'induction (voir Tableau 3) a permis d'obtenir un taux de réponse complète hématologique de 93%

(147 sur 158 patients évaluables) et un taux de réponse cytogénique majeure de 90% (19 sur 21 patients évaluables). Le taux de réponse moléculaire complète était de 48% (49 sur 102 patients évaluables). La survie sans maladie et la survie globale ont constamment dépassé un an et elles étaient supérieures aux données historiques des groupes contrôles (survie sans maladie p<0,001 ; survie globale p<0,0001) dans les deux études (AJP01 et AUS01).

Tableau 3 Schéma des chimiothérapies utilisées en association avec l'imatinib

<table> <tbody><tr> <td> Etude ADE10 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Pré-phase </td> <td> DEX 10 mg/m oral, jours 1 à 5 ; CP 200 mg/m i.v., jours 3, 4, 5 ; MTX 12 mg intrathecal, jour 1 </td> </tr> <tr> <td> Traitement d'induction (rémission) </td> <td> DEX 10 mg/m oral, jours 6 et 7, 13 à 16 ; VCR 1 mg i.v., jours 7, 14 ; IDA 8 mg/m i.v. (0,5 h), jours 7, 8, 14, 15 ; CP 500 mg/m i.v.(1 h) jour 1 ; Ara-C 60 mg/m i.v., jours 22 à 25, 29 à 32 </td> </tr> <tr> <td> Traitement de consolidation I, III, V </td> <td> MTX 500 mg/m i.v. (24 h), jours 1, 15 ; 6-MP 25 mg/m oral, jours 1 à 20 </td> </tr> <tr> <td> Traitement de consolidation II, IV </td> <td> Ara-C 75 mg/m i.v. (1 h), jours 1 à 5 ; VM26 60 mg/m i.v. (1 h), jours 1 à 5 </td> </tr> <tr> <td> Etude AAU02 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Traitement d'induction (LAL Ph+ de novo) </td> <td> Daunorubicine 30 mg/m i.v., jours 1 à 3, 15 et 16 ; VCR dose totale 2 mg i.v., jours 1, 8, 15, 22 ; CP 750 mg/m i.v., jours 1, 8 ; Prédnisone 60 mg/m oral, jours 1 à 7, 15 à 21 ; IDA 9 mg/m oral, jours 1 à 28 ; MTX 15 mg intrathecal, jours 1, 8, 15, 22 ; Ara-C 40 mg intrathecal, jours 1, 8, 15, 22 ; Methylprédnisolone 40 mg intrathecal, jours 1, 8, 15, 22 </td> </tr> <tr> <td> Consolidation (LAL Ph+ de novo) </td> <td> Ara-C 1 g/m toutes les 12 h i.v.(en 3 h), jours 1 à 4 ; Mitoxantrone 10 mg/m i.v. jours 3 à 5 ; MTX 15 mg intrathecal, jour 1 ; Methylprédnisolone 40 mg intrathecal, jour 1 </td> </tr> <tr> <td> Etude ADE04 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Pré-phase </td> <td> DEX 10 mg/m oral, jours 1 à 5 ; CP 200 mg/m i.v., jours 3 à 5 ; MTX 15 mg intrathecal, jour 1 </td> </tr> <tr> <td> Traitement d'induction I </td> <td> DEX 10 mg/m oral, jours 1 à 5 ; VCR 2 mg i.v., jours 6, 13, 20 ; Daunorubicine 45 mg/m i.v., jours 6 à 7, 13-14 </td> </tr> <tr> <td> Traitement d'induction II </td> <td> CP 1 g/m i.v. (1 h), jours 26, 46 ; Ara-C 75 mg/m i.v. (1 h), jours 28 à 31, 35 à 38, 42 à 45 ; 6-MP 60 mg/m oral, jours 26 à 46 </td> </tr> <tr> <td> Traitement de consolidation </td> <td> DEX 10 mg/m oral, jours 1 à 5 ; Vindésine 3 mg/m i.v., jour 1 ; MTX 1,5 g/m i.v. (24 h), jour 1 ; Etoposide 250 mg/m i.v. (1 h) jours 4 à 5 ; Ara-C 2x 2 g/m i.v. (en 3 h, toutes les 12 h), jour 5 </td> </tr> <tr> <td> Etude AJP01 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Traitement d'induction </td> <td> CP 1,2 g/m i.v. (3 h), jour 1 ; Daunorubicine 60 mg/m i.v. (1 h), jours 1 à 3 ; Vincristine 1,3 mg/m i.v., jours 1, 8, 15, 21 ; Prédnisolone 60 mg/m/jour oral </td> </tr> <tr> <td> Traitement de consolidation </td> <td> Régime de chimiothérapie en alternance : chimiothérapie à hautes doses de MTX 1 g/m i.v. (24 h), jour 1, et Ara-C 2 g/m i.v. (toutes les 12 h), jours 2 et 3, pour 4 cycles </td> </tr> <tr> <td> Traitement d'entretien </td> <td> VCR 1,3 g/m i.v., jour 1 ; Prédnisolone 60 mg/m oral, jours 1 à 5 </td> </tr> <tr> <td> Etude AUS01 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Traitement d'induction et de consolidation </td> <td> Protocole Hyper-CVAD : CP 300 mg/m i.v. (en 3 h, toutes les 12 h), jours 1 à 3 ; Vincristine 2 mg i.v., jours 4 et 11 ; Doxorubicine 50 mg/m i.v. (24 h), jour 4 ; DEX 40 mg/day jours 1 à 4 et 11 à 14, en alternance avec MTX 1 g/mi.v. (24 h), jour 1, Ara-C 1 g/m i.v. (en 2 h, toutes les 12 h), jours 2 et 3 (pour un total de 8 cycles) </td> </tr> <tr> <td> Traitement d'entretien </td> <td> VCR 2 mg i.v. une fois par mois pendant 13 mois ; Prédnisolone 200 mg oral, 5 jours par mois pendant 13 mois </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Tous les schémas thérapeutiques comprennent l'administration de corticoïdes en prophylaxie neuroméningée. </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Ara-C : cytarabine ; CP : cyclophosphamide ; DEX : dexaméthasone ; MTX : méthotrexate ; 6-MP : 6-mercaptopurine ; VM26 : téniposide ; VCR : vincristine ; IDA : idarubicine ; i.v. : intraveineux </td> </tr> </tbody></table>

Population pédiatrique : Dans l'étude I2301, de phase III, non randomisée, en ouvert, multicentrique, en cohortes séquentielles, un total de 93 enfants, adolescents et jeunes adultes (âgés de 1 à 22 ans) atteints d'une LAL Ph+ ont été inclus et traités par imatinib (340 mg/m²/jour) en association avec une chimiothérapie d'intensification après une thérapie d'induction. Imatinib a été administré par intermitence dans les cohortes 1 à 5, avec une augmentation de la durée et une administration plus précoce de cohorte en cohorte : la cohorte 1 a reçu la plus faible intensité et la cohorte 5 a reçu la plus forte intensité de imatinib (la plus longue durée en jours avec une administration continue de la dose de imatinib durant les premiers cycles de chimiothérapie). Comparativement aux groupes contrôles historiques (n=120) qui avaient reçu une chimiothérapie standard sans imatinib, l'exposition journalière continue et précoce à imatinib dans le cycle de traitement en association à la chimiothérapie chez les patients de la cohorte 5 (n=50) a augmenté la survie sans événement à 4 ans (69,6% vs. 31,6%, respectivement). La survie globale estimée à 4 ans était de 83,6% chez les patients de la cohorte 5 versus 44,8% chez ceux des groupes contrôles historiques. Vingt patients sur 50 (40%) de la cohorte 5 ont reçu une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

Tableau 4 Schéma des chimiothérapies utilisées en association avec l'imatinib dans l'étude I2301

<table> <tbody><tr> <td> Bloc de consolidation 1 (3 semaines) </td> <td> VP-16 (100 mg/m/jour, IV) : jours 1-5 Ifosfamide (1,8 g/m/jour, IV) : jours 1-5 MESNA (360 mg/m/dose en 3 heures, x 8 doses/jour, IV) : jours 1-5 G-CSF (5 μg/kg, SC) : jours 6-15 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu &gt; 1500 post nadir Methotrexate IT (ajusté à l'âge) : jour 1 SEULEMENT Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 8 et 15 </td> </tr> <tr> <td> Bloc de consolidation 2 (3 semaines) </td> <td> Methotrexate (5 g/m sur 24 heures, IV) : jour 1 Leucovorin (75 mg/m à heure 36, IV; 15 mg/m2 IV ou PO toutes les 6 heures x 6 doses) iii: jour 2 et 3 Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jour 1 ARA-C (3 g/m/dose toutes les 12 heures x 4, IV) : jours 2 et 3 G-CSF (5 μg/kg, SC) : jours 4-13 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu &gt; 1500 post nadir </td> </tr> <tr> <td> Bloc de réinduction 1 (3 semaines) </td> <td> VCR (1,5 mg/m/jour, IV) : jours 1, 8, et 15 DAUN (45 mg/m/jour bolus, IV) : jours 1 et 2 CPM (250 mg/m/dose toutes les 12 heures x 4 doses, IV) : jours 3 and 4 PEG-ASP (2500 UI/m, IM) : jour 4 G-CSF (5 μg/kg, SC) : jours 5-14 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu &gt; 1500 post nadir Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 15 DEX (6 mg/m/jour, PO) : jours 1-7 et 15-21 </td> </tr> <tr> <td> Bloc d'intensification 1 (9 semaines) </td> <td> Methotrexate (5 g/m sur 24 heures, IV) : jours 1 et 15 Leucovorin (75 mg/m à heure 36, IV; 15 mg/m IV ou PO toutes les 6 heures x 6 doses) iii: jours 2, 3, 16, et 17 Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 22 VP-16 (100 mg/m/jour, IV) : jours 22-26 CPM (300 mg/m/jour, IV) : jours 22-26 MESNA (150 mg/m/jour, IV) : jours 22-26 G-CSF (5 μg/kg, SC) : jours 27-36 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu &gt; 1500 post nadir ARA-C (3 g/m, toutes les 12 heures, IV) : jours 43 et 44 L-ASP (6000 UI/m, IM) : jour 44 </td> </tr> <tr> <td> Bloc de réinduction 2 (3 semaines) </td> <td> VCR (1,5 mg/m/jour, IV) : jours 1, 8 et 15 DAUN (45 mg/m/jour bolus, IV) : jours 1 et 2 CPM (250 mg/m/dose toutes les 12 heures x 4 doses, iv) : jours 3 et 4 PEG-ASP (2500 UI/m, IM) : jour 4 G-CSF (5 μg/kg, SC) : jours 5-14 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu &gt; 1500 post nadir Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 15 DEX (6 mg/m/jour, PO) : jours 1-7 et 15-21 </td> </tr> <tr> <td> Bloc d'intensification 2 (9 semaines) </td> <td> Methotrexate (5 g/m sur 24 heures, IV) : jours 1 et 15 Leucovorin (75 mg/m à heure 36, IV; 15 mg/m2 IV ou PO toutes les 6 heures x 6 doses) iii: jours 2, 3, 16, et 17 Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 22 VP-16 (100 mg/m/jour, IV) : jours 22-26 CPM (300 mg/m/jour, IV) : jours 22-26 MESNA (150 mg/m/jour, IV) : jours 22-26 G-CSF (5 μg/kg, SC) : jours 27-36 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu &gt; 1500 post nadir ARA-C (3 g/m, toutes les 12 heures, IV) : jours 43 et 44 L-ASP (6000 UI/m, IM) : jour 44 </td> </tr> <tr> <td> Maintenance (cycles de 8 semaines) Cycles 1-4 </td> <td> MTX (5 g/m sur 24 heures, IV) : jour 1 Leucovorin (75 mg/m à heure 36, IV; 15 mg/m2 IV ou PO toutes les 6 heures x 6 doses) iii: jours 2 et 3 Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 29 VCR (1,5 mg/m, IV) : jours 1 et 29 DEX (6 mg/m/jour PO) : jours 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m/jour, PO) : jours 8-28 Methotrexate (20 mg/m/semaine, PO) : jours 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m, IV) : jours 29-33 CPM (300 mg/m, IV) : jours 29-33 MESNA (IV) : jours 29-33 G-CSF (5 μg/kg, SC) : jours 34-43 </td> </tr> <tr> <td> Maintenance (cycles de 8 semaines) Cycle 5 </td> <td> Irradiation crânienne (cycle 5 uniquement) 12 Gy en 8 fractions pour tous les patients étant SNC1 et SNC2 au diagnostic 18 Gy en 10 fractions pour les patients étant SNC3 au diagnostic VCR (1,5 mg/m/jour, IV) : jours 1, 29 DEX (6 mg/m/jour, PO) : jours 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m/jour, PO) : jours 11-56 (suspendre le 6-MP durant les jours 6-10 de l'irradiation crânienne commençant le jour 1 du cycle 5. Commencer le 6-MP le 1er jour après la fin de l'irradiation crânienne.) Methotrexate (20 mg/m/semaine, PO) : jours 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 </td> </tr> <tr> <td> Maintenance (cycles de 8 semaines) Cycles 6-12 </td> <td> VCR (1,5 mg/m/jour, IV) : jours 1 et 29 DEX (6 mg/m/jour, PO) : jours 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m/jour, PO) : jours 1-56 Methotrexate (20 mg/m/semaine, PO) : jours 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 </td> </tr> </tbody></table>

G-CSF= granulocyte colony stimulating factor, VP-16 = étoposide, MTX = méthotrexate, IV = intraveineux, SC = sous-cutané, IT = intrathécal, PO = per os, IM = intramusculaire, ARA-C = cytarabine, CPM = cyclophosphamide, VCR = vincristine, DEX = dexaméthasone, DAUN = daunorubicine, 6-MP = 6-mercaptopurine, E.coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = asparaginase péguylée, MESNA = 3-mercaptoéthane sulfonate sodium, iii = ou jusqu'à ce que le taux de méthotraxate soit < 0,1 μM, Gy = Gray.

L'étude AIT07 était une étude de phase II/III multicentrique, en ouvert, randomisée qui a inclus 128 patients (de 1 à moins de 18 ans) traités avec l'imatinib en association à la chimiothérapie. Les données de tolérance de cette étude semblent correspondre au profil de tolérance de l'imatinib chez les patients atteints de LAL Ph+.

LAL Ph+ en rechute ou réfractaire : Lorsque l'imatinib a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, il a été observé un taux de réponse hématologique de 30% (9% réponse complète) et un taux de réponse cytogénétique majeure de 23% parmi les 53 patients évaluables pour la réponse sur un effectif total de 411 patients. (A noter que sur ces 411 patients, 353 avaient été traités dans le cadre d'un programme d'accès élargi au cours duquel la réponse primaire n'était pas collectée). La durée médiane jusqu'à la progression de la maladie dans la population globale de 411 patients atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire était de 2,6 à 3,1 mois, avec une médiane de survie globale allant de 4,9 à 9 mois chez 401 patients évaluables. Les données étaient identiques lorsque l'analyse a été de nouveau réalisée en prenant en compte uniquement les patients âgés de 55 ans et plus.

Etudes cliniques dans les SMD/SMP

L'expérience avec imatinib dans cette indication est très limitée, elle est basée sur les taux de réponse hématologique et cytogénétique. Il n'y a pas d'étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique ou l'augmentation de la survie. Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec imatinib chez des patients atteints de diverses maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le pronostic vital.

Cette étude a inclus 7 patients atteints de SMD/SMP traités par imatinib à 400 mg/jour. Trois patients ont présenté une réponse complète hématologique (RCH) et un patient a présenté une réponse partielle hématologique (RPH). A la date de l'analyse, trois des quatre patients qui avaient des réarrangements du gène du PDGFR ont présenté une réponse hématologique (2 réponses hématologiques complètes et 1 réponse hématologique partielle). L'âge des patients allait de 20 à 72 ans.

Un registre observationnel (étude L2401) a été mis en place pour collecter des données de sécurité et d'efficacité à long terme chez des patients souffrant de néoplasmes myéloprolifératifs avec réarrangement de PDGFR- β et ayant été traités par l'imatinib. Les 23 patients inclus dans ce registre ont reçu une dose journalière médiane d'imatinib de 264 mg (comprise entre 100 et 400 mg) pendant une durée médiane de 7,2 ans (comprise entre 0,1 et 12,7 ans). En raison du caractère observationnel de ce registre, les données d'évaluation hématologique, cytogénétique et moléculaire ne sont disponibles respectivement que pour 22, 9 et 17 des 23 patients inclus. En présumant que les patients dont les données sont manquantes étaient non-répondeurs, une réponse hématologique complète a été observée chez 20/23 patients (87%), une réponse cytogénétique complète chez 9/23 patients (39,1%) et une réponse moléculaire complète chez 11/23 patients (47,8%). Lorsque le taux de réponse est calculé chez les patients avec au moins une évaluation validée, le taux de réponse complète hématologique, cytogénétique et moléculaire était respectivement de 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) et 11/17 (64,7%).

De plus, 24 patients supplémentaires atteints de SMD/SMP ont été rapportés dans 13 publications. 21 patients ont été traités par imatinib à 400 mg/j, alors que les 3 autres patients ont reçu des doses plus faibles. Chez les 11 patients pour lesquels un réarrangement du gène du récepteur PDGFR a été mis en évidence, 9 d'entre eux ont présenté une réponse hématologique complète et 1 patient une réponse hématologique partielle. L'âge allait de 2 à 79 ans. Dans une publication récente, la mise à jour du suivi sur 6 de ces 11 patients, a montré que tous restaient en rémission cytogénétique (suivi de 32-38 mois). La même publication rapportait des données du suivi à long terme de 12 patients atteints de SMD/SMP associé à des réarrangements du gène du récepteur PDGFR (dont 5 patients de l'étude clinique B2225). Ces patients ont reçu imatinib sur une un durée médiane de 47 mois (24 jours à 60 mois). Chez 6 de ces patients, le suivi à ce jour est supérieur à 4 ans. 11 patients ont atteint une réponse hématologique complète rapide ; 10 ont présenté une résolution complète des anomalies cytogénétiques et une diminution ou une disparition du transcript de fusion (mesuré par un test RT-PCR). Les réponses hématologiques et cytogénétiques ont été respectivement maintenues sur une durée médiane de 49 mois (19 à 60 mois) et 47 mois (16 à 59 mois). La survie globale est de 65 mois à partir du diagnostic (25 à 234 mois). L'administration d'imatinib chez des patients sans translocation génétique n'a pas généralement entraîné d'amélioration.

Il n'existe pas d'étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de SMD/SMP. Cinq (5) cas de patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 4 publications. L'âge de ces patients allait de 3 mois à 4 ans et l'imatinib était administré à une posologie de 50 mg par jour ou comprise entre 92,5 et 340 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponse hématologique complète, une réponse cytogénétique et/ou une réponse clinique.

Etudes cliniques dans les SHE/LCE

Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec imatinib chez des patients atteints de diverses maladies impliquant les tyrosine-kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le pronostic vital. Dans cette étude, 14 de ces patients atteints de SHE/LCE ont été traités par imatinib à la dose de 100 mg à 1 000 mg par jour. 162 patients supplémentaires atteints de SHE/LCE, rapportés dans 35 publications sous la forme d'observations individuelles, ont reçu imatinib à la dose allant de 75 mg à 800 mg par jour. Les anomalies cytogénétiques ont été évaluées chez 117 patients sur un total de 176 patients. La protéine de fusion FIP1L1-PDGFRα a été identifiée chez 61 des 117 patients. Quatre autres patients atteints de SHE rapportés dans 3 publications étaient FIP1L1-PDGFRα positifs. Les 65 patients avec la protéine de fusion FIP1L1-PDGFRα ont atteint une RHC maintenue pendant des mois (de plus d'un mois à 44 mois censurés à la date du rapport). Comme cela a été rapporté dans une publication récente, 21 des 65 patients ont aussi présenté une rémission moléculaire avec une durée médiane de suivi de 28 mois (13 à 67 mois). L'âge de ces patients allait de 25 à 72 ans. De plus, les investigateurs ont rapporté dans ces observations individuelles des améliorations de la symptomatologie et des dysfonctionnements d'autres organes. Les améliorations ont été observées sur les groupe d'organe cardiaque, nerveux, cutané/sous-cutané, respiratoire/ thoracique/médiastinal, musculo-squelettique/tissu conjonctif/vasculaire, gastro-intestinal.

Il n'existe pas d'étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de SHE/LCE. Trois (3) cas de patients atteints de SHE/LCE associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3 publications. L'âge de ces patients allait de 2 à 16 ans et l'imatinib était administré à une posologie de 300 mg/m² par jour ou comprise entre 200 et 400 mg par jour. Tous les patients ont atteint une réponse hématologique complète, une réponse cytogénétique complète, et/ou une réponse moléculaire complète.

Etudes cliniques dans le DFSP

Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée incluant 12 patients atteints de DFSP traité par imatinib à 800 mg/jour. L'âge des patients atteints de DFSP allait de 23 à 75 ans ; leur maladie était métastatique ou en rechute locale après une chirurgie d'exérèse initiale et n'était pas considéré comme relevant d'une chirurgie d'exérèse supplémentaire au moment de l'entrée dans l'étude. Le critère primaire d'efficacité reposait sur les taux de réponse objective. Parmi les 12 patients inclus, 9 ont répondu, 1 réponse complète et 8 réponses partielles. Trois des répondeurs partiels ont été rendu indemnes de maladie par chirurgie. La durée médiane de traitement dans l'étude B2225 était de 6,2 mois, avec une durée maximale de 24,3 mois. 6 autres patients atteints de DFSP et traités par imatinib ont été rapportés sous la forme de 5 observations individuelles, leur âge allait de 18 mois à 49 ans. Les patients adultes rapportés dans la littérature ont été traités par imatinib soit à la posologie de 400 mg/jour (4 cas) soit par 800 mg/jour (1 cas). Cinq (5) patients ont répondu, 3 complètement et 2 partiellement. La durée médiane de traitement dans la littérature allait de 4 semaines à plus de 20 mois. La translocation t(17 :22)[(q22 :q13)], ou la protéine issue de ce gène hybride était présente chez pratiquement tous les répondeurs au traitement par imatinib.

Il n'existe pas d'étude clinique chez les patients pédiatriques atteints de DFSP. Cinq (5) cas de patients atteints de DFSP associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3 publications. L'âge de ces patients allait du nouveau-né à 14 ans et l'imatinib était administré à une posologie de 50 mg par jour ou comprise entre 400 et 520 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponse partielle et/ou complète.