Imjudo 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin ayant l’expérience du traitement des cancers.
Posologie La dose recommandée d’IMJUDO est présentée dans le Tableau 1. IMJUDO est administré sous forme de perfusion intraveineuse d’une durée de 1 heure.
Tableau 1 : Dose recommandée d’IMJUDO Indication Dose recommandée Durée du traitement d’IMJUDO CHC avancé ou non résécable 300 mga d’IMJUDO en une seule Jusqu’à progression de la maladie dose administrée en association ou la survenue d’une toxicité avec 1 500 mga de durvalumab au inacceptable jour 1 du cycle 1, suivi du durvalumab en monothérapie toutes les 4 semaines
CBNPC métastatique Au cours d’une chimiothérapie à Jusqu’à un maximum de 5 doses. base de platine : Les patients peuvent recevoir 75 mgb en association avec 1 500 moins de cinq doses de IMJUDO mg de durvalumabc et une en association avec 1 500 mg de chimiothérapie à base de platined durvalumab et une toutes les 3 semaines (21 jours) chimiothérapie à base de platine pendant 4 cycles (12 semaines) en cas de progression de la maladie ou de toxicité Après la chimiothérapie à base de inacceptable platine : 1 500 mg de durvalumabd toutes les 4 semaines et selon l’histologie, le traitement d’entretien par pémétrexedd,e toutes les 4 semaines Une cinquième dose de 75 mg de IMJUDOf,g doit être administrée à la semaine 16 en même temps que la dose 6 de durvalumab a Pour IMJUDO, chez les patients présentant un CHC pesant 40 kg ou moins, la dose doit être établie en fonction du poids, équivalant à 4 mg/kg de IMJUDO jusqu’à ce que le poids soit supérieur à 40 kg. Pour durvalumab, chez les patients pesant 30 kg ou moins, la dose doit être établie en fonction du poids, équivalant à 20 mg/kg de durvalumab jusqu’à ce que le poids soit supérieur à 30 kg. b Pour IMJUDO, chez les patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique pesant 34 kg ou moins, la dose doit être établie en fonction du poids, équivalant à 1 mg/kg de d’IMJUDO jusqu'à ce que le poids soit superieur à 34kg. Pour le durvalumab, chez les patients pesant 30 kg ou moins, la dose doit être établie en fonction du poids, équivalente à 20 mg/kg de durvalumab jusqu’à ce que le poids soit supérieur à 30 kg. c Lorsque IMJUDO est administré en association avec le durvalumab et une chimiothérapie à base de platine, voir le résumé des caractéristiques (RCP) du produit du durvalumab pour connaître la posologie appropriée. d Lorsque IMJUDO est administré en association avec le durvalumab et une chimiothérapie à base de platine, voir le Résumé des caractéristiques (RCP) du produit du nab-paclitaxel, de la gemcitabine, du pémétrexed et du carboplatine ou du cisplatine pour connaître la posologie appropriée. e L’administration d’un traitement d’entretien par pémétrexed est à envisager chez les patients présentant des tumeurs non épidermoïdes ayant reçu un traitement par pémétrexed et carboplatine/cisplatine pendant la chimiothérapie à base de platine. f En cas de report(s) d’administration, une cinquième dose d’IMJUDO peut être administrée après la semaine 16, en même temps que le durvalumab. g Si les patients reçoivent moins de 4 cycles de chimiothérapie à base de platine, les cycles restants d’IMJUDO (jusqu’à 5 au total) parallèlement au durvalumab doivent être administrés pendant la phase post-chimiothérapie à base de platine.
Une augmentation ou une réduction de la dose n’est pas recommandée pendant le traitement par IMJUDO en association avec le durvalumab. La suspension ou l’arrêt du traitement peut être requis sur la base de la sécurité et la tolérance individuelles .
Les recommandations relatives à la prise en charge des effets indésirables à médiation immunitaire sont décrites dans le Tableau 2 (voir rubrique 4.4). Se reporter également au RCP pour le durvalumab.
Tableau 2. Modifications du traitement et recommandations de prise en charge pour IMJUDO en association avec le durvalumab Traitement par Modification du Effets indésirables Intensitéa corticoïdes sauf traitement indication contraireb Débuter le traitement Suspendre le Pneumopathie Grade 2 par 1 à 2 mg/kg/jour de traitementc inflammatoire/pneumopathie prednisone ou interstitielle diffuse à équivalent suivi d’une médiation immunitaire Arrêter réduction progressive Grade 3 ou 4 définitivement de la posologie ALAT ou ASAT > 3 - ≤ 5 x LSN Suspendre le ou bilirubine traitementc totale > 1,5 - ≤ 3 x LSN Suspendre le durvalumab et arrêter ALAT ou ASAT définitivement > 5 - ≤ 10 x LSN IMJUDO (selon le cas) Hépatite à médiation immunitaire ALAT ou ASAT > 3 x LSN concomitant avec bilirubine totale Arrêter Débuter le traitement > 2 x LSN définitivement par 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou ALAT ou ASAT équivalent suivi d’une > 10 x LSN ou réduction progressive bilirubine totale de la posologie > 3 x LSN ALAT ou ASAT Suspendre le > 2,5 - ≤ 5 x VI et traitementc ≤ 20 x LSN Hépatite à médiation ALAT ou ASAT immunitaire dans le cadre du > 5 - 7 x VI et CHC (ou envahissement ≤ 20 x LSN Suspendre le tumoral secondaire du foie avec ou durvalumab et arrêter des valeurs initiales anormales)e ALAT ou ASAT définitivement 2,5 - 5 x VI et IMJUDO (le cas ≤ 20 x LSN échéant) concomitant avec bilirubine totale > 1,5 - < 2 x LSNd
Traitement par
Modification du
Effets indésirables Intensitéa corticoïdes sauf traitement indication contraireb ALAT ou ASAT > 7 x VI ou > 20 x LSN en fonction de ce Arrêter qui interviendra en définitivement premier ou bilirubine > 3 x LSN Débuter le traitement Suspendre le par 1 à 2 mg/kg/jour de Grade 2 traitementc prednisone ou Colite ou diarrhée à équivalent suivi d’une médiation immunitaire Arrêter réduction progressive Grade 3 ou 4 de la posologie définitivement Consulter immédiatement un Arrêter Perforation intestinale TOUT grade chirurgien en cas de définitivement suspicion de perforation intestinale Suspendre le Hyperthyroïdie, thyroïdite à traitement jusqu’à Traitement Grade 2-4 médiation immunitaire l’obtention d’un symptomatique état clinique stable Débuter une hormonothérapie Hypothyroïdie à médiation Grade 2-4 Pas de changement thyroïdienne immunitaire substitutive comme cliniquement indiqué Débuter le traitement par 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou Suspendre le Insuffisance surrénalienne, équivalent suivi d’une traitement jusqu’à hypophysite/hypopituitarisme Grade 2-4 réduction progressive l’obtention d’un à médiation immunitaire de la posologie et état clinique stable d’une hormonothérapie substitutive comme cliniquement indiqué
Débuter le traitement
Diabète sucré de type 1 à Grade 2-4 Pas de changement par l’insuline comme médiation immunitaire cliniquement indiqué
Grade 2 avec
créatininémie Suspendre le
> 1,5-3 x (LSN ou traitementc Débuter le traitement
valeur initiale) par 1 à 2 mg/kg/jour de
Néphrite à médiation Grade 3 avec prednisone ou immunitaire créatininémie équivalent suivi d’une > 3 x valeur Arrêter réduction progressive initiale ou > 3- définitivement de la posologie 6 x LSN ; grade 4 avec
Traitement par
Modification du
Effets indésirables Intensitéa corticoïdes sauf traitement indication contraireb créatininémie > 6 x LSN
Grade 2 pendant Débuter le traitement
Eruption cutanée ou Suspendre le par 1 à 2 mg/kg/jour de > 1 semaine ou dermatite (y compris traitementc prednisone ou grade 3 pemphigoïde) à médiation équivalent suivi d’une immunitaire Arrêter réduction progressive Grade 4 définitivement de la posologie Débuter le traitement par 2 à 4 mg/kg/jour de Myocardite à médiation Arrêter prednisone ou Grade 2-4 immunitaire définitivement équivalent suivi d’une réduction progressive de la posologief Suspendre le Débuter le traitement Grade 2 ou 3 par 1 à 2 mg/kg/jour de traitementc,g Myosite/polymyosite à prednisone ou médiation immunitaire Arrêter équivalent suivi d’une Grade 4 réduction progressive définitivement de la posologie Une prémédication est Interrompre ou à envisager pour la Grade 1 ou 2 ralentir la vitesse prophylaxie de de perfusion réactions ultérieures liées à la perfusion Prendre en charge les réactions sévères liées à Réactions liées à la perfusion la perfusion conformément à la Arrêter pratique de Grade 3 ou 4 définitivement l’établissement et aux recommandations de pratique clinique et/ou des sociétés savantes en vigueur
Débuter le traitement
par 1 à 2 mg/kg/jour de
Myasthénie grave à médiation Grade 2-4 prednisone ou Arrêter immunitaire équivalent suivi d’une définitivement réduction progressive de la posologie
Suspendre le Débuter le traitement
Grade 2
traitementc par 1 à 2 mg/kg/jour de
Méningite à médiation prednisone ou immunitaire Arrêter équivalent suivi d’une Grade 3 ou 4 définitivement réduction progressive de la posologie
Traitement par
Modification du
Effets indésirables Intensitéa corticoïdes sauf
traitement
indication contraireb
Débuter le traitement
par 1 à 2 mg/kg/jour de
Encéphalite à médiation Arrêter prednisone ou
Grade 3-4
immunitaire définitivement équivalent suivi d’une
réduction progressive
de la posologie
Débuter le traitement
par 1 à 2 mg/kg/jour de
Syndrome de Guillain-Barré à Arrêter prednisone ou
Grade 2-4
médiation immunitaire définitivement équivalent suivi d’une
réduction progressive
de la posologie
Suspendre le Débuter le traitement
Grade 2 ou 3 par 1 à 2 mg/kg/jour de
traitementc
Autres effets indésirables à prednisone ou
médiation immunitaireh Arrêter équivalent suivi d’une
Grade 4 réduction progressive
définitivement
de la posologie
Suspendre le
traitement jusqu’à
Grade 2 et 3 un grade ≤ 1 ou
Effets indésirables non à retour à la situation
médiation immunitaire initiale
Arrêter
Grade 4
définitivementi
a Critères communs de terminologie pour les événements indésirables, version 4.03. ALAT : alanine aminotransférase ; ASAT : aspartate aminotransférase ; LSN : limite supérieure de la normale ; VI : valeur initiale. b Lorsqu’une amélioration à un grade ≤ 1 est obtenue, une diminution des corticoïdes devra être initiée et continuée pendant au moins 1 mois. Il conviendra d’envisager d’augmenter la dose de corticoïdes et/ou d’utiliser des immunosuppresseurs systémiques supplémentaires en cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration. c Après suspension, le traitement par IMJUDO et/ou durvalumab peut être repris dans les 12 semaines si les effets indésirables se sont améliorés à un grade ≤ 1 et la dose de corticoïdes a été réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour. Le cas échéant, le traitement par IMJUDO et durvalumab doit être définitivement arrêté en cas d’effets indésirables de grade 3 récidivants. d En cas de cause différente, il conviendra de suivre les recommandations applicables pour les augmentations des taux d’ASAT et d’ALAT sans élévation concomitante de la bilirubine. e Si les valeurs d’ASAT et d’ALAT sont initialement inférieures ou égales à la LSN chez les patients présentant un envahissement du foie, il conviendra de suspendre ou d’arrêter définitivement le traitement par durvalumab conformément aux recommandations relatives à l’hépatite sans envahissement du foie. f En l’absence d’amélioration dans les 2 à 3 jours malgré la prise de corticoïdes, la mise sous thérapie additionnelle immunosuppressive doit être initiée immédiatement. Jusqu’à résolution (grade 0), une réduction de dose graduelle des corticoïdes doit être initiée et continuée pendant au moins 1 mois. g Arrêter définitivement le traitement par IMJUDO et durvalumab si l’effet indésirable ne revient pas à un grade ≤ 1 dans les 30 jours ou s’il y a des signes d’insuffisance respiratoire. h Notamment thrombopénie immunitaire et pancréatite. i Sauf en cas d’anomalies biologiques de grade 4, pour lesquelles la décision d’arrêter le traitement doit être basée sur les signes/symptômes cliniques associés et le jugement clinique.
En ce qui concerne les effets indésirables à médiation immunitaire suspectés, une évaluation appropriée doit être menée afin de confirmer l’étiologie ou d’exclure d’autres étiologies.
Populations particulières
Population pédiatrique L’efficacité et la sécurité d’IMJUDO chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Sujet âgé Aucune adaptation posologique n’est requise chez le sujet âgé (≥ 65 ans) (voir rubrique 5.2). Les données sur les patients âgés de 75 ans ou plus atteints d’un CBNPC métastatique sont limitées (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique d’IMJUDO n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère, les données sont trop limitées pour tirer des conclusions sur cette population (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique d’IMJUDO n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. IMJUDO n’a pas été étudié chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).
Mode d’administration IMJUDO est destiné à une utilisation intraveineuse, il est administré en perfusion intraveineuse après dilution, sur une durée de 1 heure (voir rubrique 6.6).
Pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
IMJUDO en association avec le durvalumab
Lorsque IMJUDO est administré en association avec le durvalumab, administrer IMJUDO en perfusion intraveineuse séparée avant le durvalumab le même jour. Reportez-vous au RCP pour obtenir des informations sur ladministration de durvalumab.
IMJUDO en association avec le durvalumab et une chimiothérapie à base de platine
Lorsque IMJUDO est administré en association avec le durvalumab et une chimiothérapie à base de platine, IMJUDO est administré en premier, puis le durvalumab et enfin la chimiothérapie à base de platine le même jour.
Lorsqu’une cinquième dose de IMJUDO est administrée en association avec le durvalumab et un traitement d’entretien par pémétrexed à la semaine 16, IMJUDO est administré en premier, puis le durvalumab et enfin le traitement d’entretien par pémétrexed le même jour.
IMJUDO, le durvalumab et la chimiothérapie à base de platine sont administrés sous forme de perfusions intraveineuses distinctes. IMJUDO et le durvalumab sont administrés chacun sur une durée de 1 heure. Pour la chimiothérapie à base de platine, voir le RCP du produit pour plus d’informations concernant son administration. Pour le traitement d’entretien par pémétrexed, voir le RCP du produit pour plus d’informations concernant son administration. Il convient d’utiliser des poches et des filtres de perfusion distincts à chaque perfusion.
Durant le cycle 1, la perfusion de IMJUDO doit être suivie de la perfusion de durvalumab qui doit débuter environ 1 heure (2 heures maximum) après la fin de la perfusion de IMJUDO. La perfusion de chimiothérapie à base de platine doit débuter environ 1 heure (2 heures maximum) après la fin de la perfusion de durvalumab. En l’absence de problèmes cliniquement significatifs au cours du cycle 1, les cycles suivants de durvalumab peuvent, à la discrétion du médecin, être administrés immédiatement après IMJUDO et la durée qui sépare la fin de la perfusion de durvalumab et le début de la chimiothérapie peut être réduite à 30 minutes.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
et pendant au moins 3 mois après la dernière doseAscite
au cours des 6 mois précédentsCompression médullaire
Encéphalopathie hépatique, antécédent
au cours des 12 mois précédentsFemme en âge de procréer
pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière doseGrossesse
Hypertension artérielle non contrôlée
Hépatite B
Hépatite C
Insuffisance hépatique
Maladie autoimmune
Maladie autoimmune, antécédent
Maladie inflammatoire
Maladie inflammatoire, antécédent
Métastase cérébrale
Métastase cérébrale, antécédent
Saignement gastro-intestinal en cours
Saignement gastro-intestinal, antécédent
au cours des 12 mois précédentsThrombose portale
Transplantation hépatique
Traçabilité
Source : ANSM
Fertilité, grossesse et allaitement
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par trémélimumab et pendant au moins 3 mois après la dernière dose de trémélimumab.
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation du trémélimumab chez la femme enceinte. Compte tenu de son mécanisme d’action, et du transfert placentaire de l’IgG2 humaine, le trémélimumab peut potentiellement impacter la poursuite de la grossesse et provoquer une toxicité fœtale lors d’une administration à une femme enceinte (voir rubrique 5.3). Des études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction.IMJUDO n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.
Allaitement
Il n’existe pas d’informations concernant la présence de trémélimumab dans le lait maternel, l’absorption et ses effets sur l’enfant allaité ou les effets sur la production de lait. L’IgG2 humaine est connue pour être excrétée dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. L’allaitement doit être interrompupendant le traitement par IMJUDO et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.
Fertilité
Il n’existe pas de données sur les effets potentiels du trémélimumab sur la fertilité des humains ou des animaux. Cependant, une infiltration de cellules mononucléaires dans la prostate et l'utérus a été observée dans les études de toxicité à doses répétées (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces résultats pour la fertilité est inconnue.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d’action L’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4) est principalement exprimé à la surface des lymphocytes T. L’interaction de CTLA-4 avec ses ligands, CD80 et CD86, limite l’activation des lymphocytes T effecteurs par un certain nombre de mécanismes potentiels, mais principalement en limitant la signalisation de costimulation via CD28.
Le trémélimumab est un anticorps IgG2 entièrement humain sélectif, qui bloque les interactions entre CTLA-4 et à la fois CD80 et CD86, augmentant ainsi l’activation et la prolifération des lymphocytes T, ce qui entraîne une augmentation de la diversité des lymphocytes T et une activité antitumorale accrue.
L’association du trémélimumab, un inhibiteur de CTLA-4 et du durvalumab, un inhibiteur de PD-L1 entraîne une amélioration des réponses antitumorales dans le cancer du poumon non à petites cellules métastatique et le carcinome hépatocellulaire.
Efficacité clinique
CHC - Étude HIMALAYA
L’efficacité d’IMJUDO 300 mg en dose unique en association avec le durvalumab a été évaluée dans l’étude HIMALAYA, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, conduite chez des patients présentant un CHC non résécable confirmé et qui n’avaient pas reçu de traitement systémique antérieur pour leur CHC. L’étude a inclus des patients de stade C ou B selon l’échelle BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) (non éligibles à un traitement locorégional) et de classe A selon le score de Child-Pugh.
L’étude a exclu les patients présentant des métastases cérébrales ou un antécédent de métastases cérébrales, une co-infection par les virus de l’hépatite B et C ; un saignement gastro-intestinal (GI) actif ou précédemment documenté au cours des 12 mois précédents ; une ascite ayant nécessité une intervention non pharmacologique au cours des 6 mois précédents ; une encéphalopathie hépatique au cours des 12 mois précédant le début du traitement ; des troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou précédemment documentés.
Les patients présentant des varices œsophagiennes étaient inclus, à l’exception de ceux présentant un saignement GI actif ou précédemment documenté au cours des 12 moins précédant l’entrée dans l’étude.
La randomisation a été stratifiée selon la présence d’une invasion macrovasculaire (IMV) (oui vs non), l’étiologie de la pathologie hépatique (virus de l’hépatite B confirmé vs virus de l’hépatite C confirmé vs autres) et l’indice de performance ECOG (0 vs 1). Dans l’étude HIMALAYA, 1 171 patients ont été randomisés selon un ratio 1/1/1 pour recevoir :
Durvalumab 1 500 mg toutes les 4 semaines IMJUDO 300 mg en dose unique + 1 500 mg de durvalumab ; puis 1 500 mg de durvalumab toutes les 4 semaines Sorafenib 400 mg deux fois par jour
Des évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines. Des évaluations de la survie ont été réalisées chaque mois pendant les 3 premiers mois suivant l’arrêt du traitement puis tous les 2 mois.
Le critère d’évaluation principal était la survie globale (SG) pour la comparaison d’IMJUDO 300 mg en dose unique avec le durvalumab vs le sorafénib. Les critères d’évaluation secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse objective (TRO) évalué par l’investigateur et la durée de la réponse (DdR) d’après les critères RECIST v1.1.
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion étaient bien équilibrées entre les bras de l’étude. Les données démographiques de l’ensemble de la population de l’étude à l’inclusion étaient les suivantes : sexe masculin (83,7 %), âge < 65 ans (50,4 %), Blancs (44,6 %), Asiatiques (50,7 %), Noirs ou Afro-américains (1,7 %), Autre origine ethnique (2,3 %), PS ECOG 0 (62,6 %), classe Child-Pugh A (99,5 %), invasion macrovasculaire (25,2 %), dissémination extra- hépatique (53,4 %), taux initial d’AFP < 400 ng/ml (63,7 %), ≥ 400 ng/ml (34,5 %), étiologie virale ; hépatite B (30,6 %), hépatite C (27,2 %), non infectés (42,2 %), données PD-L1 évaluables (86,3 %), PD-L1 Positivitité de la zone tumorale (TAP) ≥ 1 % (38,9 %), PD-L1 TAP < 1 % (48,3 %) [test Ventana PD-L1 (SP263)].
Les résultats sont présentés dans le Tableau 4 et la Figure 1.
Tableau 4. Résultats d’efficacité de l’étude HIMALAYA pour IMJUDO 300 mg en association avec le durvalumab vs Sorafénib IMJUDO 300 mg + Sorafénib durvalumab (n = 389) (n = 393) Durée du suivi Suivi médian (mois)a 33,2 32,2 SG Nombre de décès (%) 262 (66,7) 293 (75,3) SG médiane (mois) 16,4 13,8 (IC 95 %) (14,2 ; 19,6) (12,3 ; 16,1) HR (IC 95 %) 0,78 (0,66 ; 0,92) Valeur de pb 0,0035 SG à 36 mois (%) 30,7 20,2 (IC 95 %) (25,8 ; 35,7) (15,8 ; 25,1) SSP Nombre d’événements (%) 335 (85,2) 327 (84,1) SSP médiane (mois) 3,78 4,07 (IC 95 %) (3,68 ; 5,32) (3,75 ; 5,49) HR (IC 95 %) 0,90 (0,77 ; 1,05) TRO TRO n (%)c 79 (20,1) 20 (5,1) Réponse complète n (%) 12 (3,1) 0 Réponse partielle n (%) 67 (17,0) 20 (5,1) DdR DdR médiane (mois) 22,3 18,4 a Calculé en utilisant la technique inverse de Kaplan-Meier (avec l'indicateur de censure inversé). b Sur la base d’une fonction de dépense du risque alpha de Lan-DeMets avec une limite de type O'Brien-Fleming et le nombre réel d’événements observés, la limite pour la déclaration de la signification statistique pour IMJUDO 300 mg + durvalumab vs Sorafenib était de 0,0398 (Lan◦et◦DeMets 1983). c Réponse complète confirmée. IC = intervalle de confiance
Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la SG
SG médiane (IC 95 %)
IMJUDO 300 mg + 16,4 (14,2-19,6) durvalumab IMJUDO 300 mg + d S 13,8 (12,3-16,1) S Censuré Probabilité de survie globale
Hazard ratio (IC 95 %) 0,78 (0,66 ; 0,92)
IMJUDO 300 mg + d S
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
CBNPC – étude POSEIDON
POSEIDON était une étude visant à évaluer l’efficacité du durvalumab avec ou sans IMJUDO en association avec une chimiothérapie à base de platine. POSEIDON était une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, conduite chez 1 013 patients atteints d’un CBNPC métastatique en l’absence de mutation activatrice de l’EGFR (epidermal growth factor receptor) ou de ALK (anaplastic lymphoma kinase). Les patients atteints d’un CBNPC métastatique documenté histologiquement ou cytologiquement étaient éligibles pour l’inclusion. Les patients n’avaient jamais reçu de chimiothérapie ni aucun autre traitement systémique pour leur CBNPC métastatique. Avant la randomisation, le statut tumoral PD-L1 des patients avait été confirmé au moyen du test Ventana PD- L1 (SP263). Les patients présentaient un indice de performance de l’Organisation mondiale de la santé (OMS)/l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 à l’inclusion.
L’étude a exclu les patients présentant les conditions suivantes : maladie auto-immune active ou précédemment documentée ; métastases cérébrales actives et/ou non traitées ; antécédent d’immunodéficience ; administration d’immunosuppresseurs systémiques dans les 14 jours précédant le début du traitement par IMJUDO ou durvalumab, à l’exception d’une dose physiologique de corticoïdes systémiques ; tuberculose active ou hépatite B ou C ou infection par le VIH ; ou patients devant recevoir un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant ou suivant le début du traitement par IMJUDO et/ou durvalumab (voir rubrique 4.4).
La randomisation a été stratifiée selon l’expression de PD-L1 des cellules tumorales (tumour cells, TC) (TC ≥ 50 % vs TC < 50 %), le stade de la maladie (stade IVA vs stade IVB, d’après la 8e édition de la classification de l’American Joint Committee on Cancer) et l’histologie (non épidermoïde vs épidermoïde). Les patients ont été randomisés selon un ratio 1/1/1 pour recevoir : Bras 1 : 75 mg de IMJUDO en association avec 1 500 mg de durvalumab et une chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, puis 1 500 mg de durvalumab toutes les 4 semaines en monothérapie. Une cinquième dose de 75 mg de IMJUDO a été administrée à la semaine 16 en même temps que la dose 6 de durvalumab. Bras 2 : 1 500 mg de durvalumab et une chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, puis 1 500 mg de durvalumab toutes les 4 semaines en monothérapie. Bras 3 : Chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Les patients étaient autorisés à recevoir 2 cycles supplémentaires (un total de 6 cycles après la randomisation), selon l’indication clinique et à la discrétion de l’investigateur.
Les patients ont reçu l’un des protocoles de chimiothérapie à base de platine suivants : CBNPC non épidermoïde Pémétrexed 500 mg/m2 en association avec carboplatine ASC 5-6 ou cisplatine 75 mg/m2 toutes les 3 semaines. Sauf contre-indication soulevée par l’investigateur, un traitement d’entretien par pémétrexed pouvait être administré. CBNPC épidermoïde Gemcitabine 1 000 ou 1 250 mg/m2 les jours 1 et 8 en association avec cisplatine 75 mg/m2 ou carboplatine ASC 5-6 le jour 1 toutes les 3 semaines. CBNPC non épidermoïde ou épidermoïde Nab-paclitaxel 100 mg/m2 les jours 1, 8 et 15 en association avec carboplatine ASC 5- 6 le jour 1 toutes les 3 semaines.
IMJUDO a été administré à raison de 5 doses au maximum, sauf en cas de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Le durvalumab et le traitement d’entretien par pémétrexed selon l’histologie (le cas échéant) étaient poursuivis jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Des évaluations tumorales ont été réalisées à la semaine 6 et à la semaine 12 à partir de la date de randomisation, puis toutes les 8 semaines jusqu’à progression objective confirmée de la maladie. Des évaluations de la survie ont été réalisées tous les 2 mois après l’arrêt du traitement.
Les deux critères d’évaluation principaux de l’étude étaient la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) sous durvalumab + chimiothérapie à base de platine (Bras 2) vs chimiothérapie à base de platine seule (Bras 3). Les principaux critères d’évaluation secondaires de l’étude étaient la SSP et la SG sous IMJUDO + durvalumab + chimiothérapie à base de platine (Bras 1) et chimiothérapie à base de platine seule (Bras 3). Les critères d’évaluation secondaires étaient notamment le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DdR). La SSP, le TRO et la DdR ont été évalués sur la base d’une revue centralisée indépendante en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR) d’après les critères RECIST v1.1.
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion étaient bien équilibrées entre les bras de l’étude. Les données démographiques de l’ensemble de la population de l’étude à l’inclusion étaient les suivantes : sexe masculin (76,0 %), âge ≥ 65 ans (47,1 %), âge ≥ 75 ans (11,3 %), âge médian 64 ans (min-max : 27-87 ans), Caucasiens (55,9 %), Asiatiques (34,6 %), Noirs ou Afro-américains (2,0 %), autre (7,6 %), non Hispaniques ou latino–américains (84,2 %), fumeurs actifs ou anciens fumeurs (78,0 %), PS 0 OMS/ECOG (33,4 %), PS 1 OMS/ECOG (66,5 %). Les caractéristiques de la maladie étaient les suivantes : stade IVA (50,0 %), stade IVB (49,6 %), sous- groupes histologiques épidermoïde (36,9 %), non épidermoïde (62,9 %), métastases cérébrales (10,5 %) expression de PD-L1 TC ≥ 50 % (28,8 %), expression de PD-L1 TC < 50 % (71,1 %).
L’étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SG avec l’association IMJUDO + durvalumab + chimiothérapie à base de platine (Bras 1) vs la chimiothérapie à base de platine seule (Bras 3). L’association IMJUDO + durvalumab + chimiothérapie à base de platine a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP vs la chimiothérapie à base de platine seule. Les résultats sont résumés ci-dessous.
Tableau 5. Résultats d’efficacité de l’étude POSEIDON Bras 1 : Bras 3 : Chimiothérapie à IMJUDO+durvalumab+chimio base de platine thérapie à base de platine (n = 337) (n = 338) SGa Nombre de décès (%) 251 (74,3) 285 (84,6) SG médiane (mois) 14,0 11,7 (IC à 95 %) (11,7 ; 16,1) (10,5 ; 13,1) HR (IC à 95 %) b 0,77 (0,650 ; 0,916) Valeur de pc 0,00304 SSPa Nombre d’événements (%) 238 (70,4) 258 (76,6) SSP médiane (mois) 6,2 4,8 (IC à 95 %) (5,0 ; 6,5) (4,6 ; 5,8) HR (IC à 95 %) b 0,72 (0,600 ; 0,860) Valeur de pc 0,00031 TRO n (%)d,e 130 (38,8) 81 (24,4) Réponse complète n (%) 2 (0,6) 0 Réponse partielle n (%) 128 (38,2) 81 (24,4) DdR médiane (mois) 9,5 5,1 (IC à 95 %) d,e (7,2 ; NA) (4,4 ; 6,0) a Analyse de la SSP au moment de la clôture des données le 24 juillet 2019 (suivi médian de 10,15 mois). Analyse de la SG au moment de la clôture des données, le 12 mars 2021 (suivi médian de 34,86 mois).. Les frontières pour la déclaration de l’efficacité (Bras 1 vs Bras 3 : SSP 0,00735, SG 0,00797 ; situation bilatérale) ont été déterminées à l’aide d’une fonction de dépense du risque alpha de Lan-DeMets qui établit une approximation de la frontière de O’Brien-Fleming. La SSP a été évaluée par une BICR d’après les critères RECIST v1.1. b Les HR sont dérivés à l’aide d’un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié selon PD-L1, l’histologie et le stade de la maladie
c Valeur de p en situation bilatérale basée sur un test du log-rank stratifié selon PD-L1, l’histologie et le stade de la maladie. d Réponse objective confirmée. e Analyse post hoc NA = non atteint, IC = intervalle de confiance
Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier de la SG
SG médiane (IC à 95%) IMJUDO + durvalumab + chimothérapie à base de 14,0 (11,7 ; 16,1) platine Chimiothérapie à base de platine 11,7 (10,5 ; 13,1) Probabilité de SG
Hazard Ratio (IC à 95%) IMJUDO + durvalumab + chimothérapie à base de 0,77 (0,650 ; 0,916) platine
IMJUDO + durvalumab + chimothérapie à base de platine Chimothérapie à base de platine
Temps écoulé depuis la randomisation Nombre de patients à risque Mois 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 IMJUDO + durvalumab + chimiothérapie à base de platine 338 298 256 217 183 159 137 120 109 95 88 64 41 20 9 0 Chimiothérapie à base de platine 337 284 236 204 160 132 111 91 72 62 52 38 21 13 6 0
Figure 3. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP
SSP médiane 95% à CI IMJUDO + durvalumab + Chimiothérapie à base de 6,2 (5,0 ; 6.5) platine Chimiothérapie à base de platine 4,8 (4,6 ; 5.8) Hazard Ratio (IC à 95%) Probabilité de SSP
IMJUDO + durvalumab + Chimiothérapie à base de 0,72 (0,600 ; platine 0,860)
IMJUDO + durvalumab + Chimiothérapie à base de platine Chimiothérapie à base de platine
Temps écoulé depuis la randomisation (mois) Nombre de patients à risque Mois 0 3 6 9 12 15 18 21 24 IMJUDO + durvalumab + chimiothérapie à base de platine 338 243 161 94 56 32 13 5 0 Chimiothérapie à base de platine 337 219 121 43 23 12 3 2 0
La Figure 4 résume les résultats d’efficacité de la SG selon l’expression tumorale de PD-L1 dans les analyses en sous-groupes préspécifiées.
Figure 4. Forest plot de la SG selon l’expression de PD-L1 pour l’association IMJUDO + durvalumab + chimiothérapie à base de platine vs la chimiothérapie à base de platine
Nombre d’évènements/patients (%) IMJUDO + durvalumab chimiothérapie à HR (IC à 95%) + chimiothérapie à base base de platine de platine
251/338 (74.3%) 285/337 (84.6%) 0.77 (0.65, 0.92) All Patients
69/101 (68.3%) 80/97 (82.5%) 0.65 (0.47, 0.89) PD-L1 ≥ 50%
PD-L1 < 50% 182/237 (76.8%) 205/240 (85.4%) 0.82 (0.67, 1.00)
PD-L1 ≥ 1% 151/213 (70.9%) 170/207 (82.1%) 0.76 (0.61, 0.95)
PD-L1 < 1% 100/125 (80.0%) 115/130 (88.5%) 0.77 (0.58, 1.00)
Hazard Ratio (IC à 95%)
Population âgée Un total de 75 patients âgés de ≥ 75 ans ont été inclus dans les bras IMJUDO en association avec le durvalumab et une chimiothérapie à base de platine (n=35) et une chimiothérapie à base de platine seule (n=40) dans l'étude POSEIDON. Un HR exploratoire de 1,05 (IC à 95 % : 0,64, 1,71) pour la SG a été observé pour IMJUDO en association avec le durvalumab et une chimiothérapie à base de platine versus une chimiothérapie à base de platine dans ce sous-groupe d'étude. En raison de la nature exploratoire de cette analyse de sous-groupe, aucune conclusion définitive ne peut être tirée, mais il est recommandé de prendre des précautions lorsque le traitement est envisagé pour des patients âgés.
Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec trémélimumabdans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des tumeurs malignes (à l’exception des tumeurs du système nerveux central et des tumeurs des tissus hématopoïétiques et lymphoïdes). Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.
Source : EMA
Effets indésirables
augmentation de la TSH sanguine
augmentation des ALAT
augmentation des ASAT
augmentation des enzymes hépatiques
augmentation des transaminases
diarrhée
douleur abdominale
douleur abdominale basse
douleur abdominale haute
douleur du flanc
eczéma
gonflement périphérique
hypothyroïdie
prurit
toux
toux productive
éruption cutanée
éruption cutanée maculeuse
éruption cutanée maculopapuleuse
éruption cutanée prurigineuse
éruption papuleuse
érythème
état fébrile
œdème périphérique
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
IMJUDO 20 mg / ml, solution à diluer pour perfusion
Source : BDPM
Testez Posos gratuitement
Voir les risques d'une prescription
Trouver des alternatives thérapeutiques
Identifiez l'origine d'un effet indésirable