Inotersen (sodique) 284 mg/1,5 ml (189 mg/ml) solution injectable en seringue préremplie
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients présentant une amylose à transthyrétine héréditaire.
Posologie
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">La posologie recommandée est de 284 mg d'inotersen en injection sous-cutanée. Les injections</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">doivent être réalisées une fois par semaine. Pour assurer la régularité du traitement, les patients</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">doivent être informés qu'ils recevront l'injection le même jour chaque semaine.</td> </tr> </table><i>Ajustement posologique en cas de diminution du taux de plaquettes </i>
L'inotersen est associé à des diminutions du taux de plaquettes, ce qui peut entraîner une thrombopénie. La posologie doit être ajustée en fonction des valeurs de la numération plaquettaire comme suit :
<b>Tableau 1. Recommandations pour le contrôle du taux de plaquettes et la posologie d'inotersen </b><b>en fonction du taux de plaquettes </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Taux de plaquettes (x 10<sup>9</sup>/L)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Fréquence des contrôles</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Posologie</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">> 100</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 2 semaines</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poursuivre l'administration une <br/>fois par semaine.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 75 à < 100*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Chaque semaine</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">La fréquence d'administration <br/>doit être réduite à 284 mg <br/>toutes les 2 semaines.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 75*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deux fois par semaine jusqu'à <br/>3 valeurs successives</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">L'administration doit être <br/>suspendue jusqu'à ce que</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">supérieures à 75 puis contrôle <br/>une fois par semaine.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 valeurs successives soient <br/>> 100. À la reprise du <br/>traitement, la fréquence <br/>d'administration doit être <br/>réduite à 284 mg toutes les <br/>2 semaines.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 50‡†</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deux fois par semaine jusqu'à <br/>3 valeurs successives <br/>supérieures à 75 puis contrôle <br/>une fois par semaine. <br/>Des contrôles plus fréquents <br/>doivent être envisagés en cas <br/>de présence de facteurs de <br/>risque de saignements <br/>supplémentaires.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">L'administration doit être <br/>suspendue jusqu'à ce que <br/>3 valeurs successives soient <br/>> 100. À la reprise du <br/>traitement, la fréquence <br/>d'administration doit être <br/>réduite à 284 mg toutes les <br/>2 semaines. <br/>Une corticothérapie doit être <br/>envisagée en cas de présence <br/>de facteurs de risque de <br/>saignements supplémentaires.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 25†</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Une fois par jour jusqu'à ce <br/>que deux valeurs successives <br/>soient supérieures à 25. Puis <br/>contrôle deux fois par semaine <br/>jusqu'à 3 valeurs successives <br/>supérieures à 75. Puis contrôle <br/>une fois par semaine jusqu'à la <br/>stabilisation.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Le traitement doit être arrêté. <br/>Corticoïdes recommandés.</td> </tr> </table>- Si l'analyse suivante confirme le résultat de l'analyse initiale, la fréquence des contrôles et la posologie doivent être ajustées comme il est recommandé dans le tableau.
‡ Les facteurs de risque de saignements supplémentaires sont : âge > 60 ans, administration de médicaments anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires et/ou antécédents d'épisodes d'hémorragie majeure.
† Sauf en cas de contre-indication des corticoïdes, il est fortement recommandé que le patient reçoive un traitement par glucocorticoïdes pour inverser la diminution des plaquettes. Le traitement par l'inotersen ne doit pas être repris chez les patients qui arrêtent le traitement en raison d'un taux de plaquettes inférieur à 25 x 10<sup>9</sup>/L.
<i>Oubli d'une dose </i>
En cas d'oubli d'une injection d'inotersen, l'injection suivante devra être administrée dès que possible, sauf si la prochaine injection est planifiée dans les deux jours ; dans ce cas, l'injection oubliée devra être omise et la prochaine injection administrée au moment prévu.
Populations particulières
<i>Sujets âgés </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 5.2). L'inotersen ne doit pas être utilisé chez les patients ayant un rapport protéines/créatinine urinaires (RPCU) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) ou un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 45 mL/min/1,73 m<sup>2 </sup>(voir rubrique 4.3).
Du fait du risque de glomérulonéphrite et de diminution possible de la fonction rénale, le RPCU et le DFGe doivent être surveillés pendant le traitement par l'inotersen (voir rubrique 4.4). En cas de glomérulonéphrite aiguë confirmée, l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé.
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique 5.2). L'inotersen ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).
<i>Patients recevant une transplantation hépatique </i>
L'inotersen n'a pas été évalué chez les patients recevant une transplantation hépatique. Il est donc recommandé d'arrêter l'inotersen chez ces patients.
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de l'inotersen chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie sous-cutanée uniquement. Chaque seringue préremplie ne doit être utilisée qu'une fois.
L'administration de la première injection par le patient ou l'aidant doit être effectuée sous la direction d'un professionnel de santé qualifié. Les patients et/ou les aidants doivent être formés à l'administration sous-cutanée de Tegsedi.
Les sites d'injection sont l'abdomen, la région supérieure de la cuisse ou la face externe du haut du bras. Il est important d'alterner les sites d'injection. En cas d'injection dans le haut du bras, celle-ci doit être administrée par une tierce personne. Il est recommandé d'éviter les injections au niveau de la taille et dans d'autres endroits où une pression ou un frottement des vêtements peut se produire. Tegsedi ne doit pas être injecté dans des zones de dermatose ou de lésion cutanée. Les zones portant des tatouages ou des cicatrices doivent également être évitées.
La seringue préremplie doit atteindre la température ambiante avant l'injection. Elle doit être sortie du réfrigérateur au moins 30 minutes avant utilisation. D'autres méthodes de réchauffement ne doivent pas être utilisées.
Source : EMA
Contre-indications
Débit de filtration glomérulaire < 45 mL/min/1.73m2
Grossesse
Insuffisance hépatique
Rapport protéines/créatinine urinaires (RPCU) ≥ 113 mg/mmol
Thrombopénie
Source : ANSM
Fertilité, grossesse et allaitement
L'inotersen entraînera une diminution du taux plasmatique de vitamine A, qui est essentielle au développement normal du fœtus. On ne sait pas si une supplémentation en vitamine A sera suffisante pour réduire le risque pour le fœtus (voir rubrique 4.4). Pour cette raison, une grossesse doit être exclue avant l'instauration du traitement par l'inotersen et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace.
Grossesse
Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation de l'inotersen chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). En raison du risque possible de tératogénicité dû à des taux de vitamine A non équilibrés, l'inotersen ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec l'inotersen. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par l'inotersen.
Allaitement
On ne sait pas si l'inotersen/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence une excrétion des métabolites de l'inotersen dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Tegsedi en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant par rapport à celui du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur les effets de l'inotersen sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets de l'inotersen sur la fertilité mâle ou femelle.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
L'inotersen est un oligonucléotide antisens ASO 2′-O-2-méthoxyéthyl (2′-MOE) phosphorothioate inhibiteur de la synthèse de la transthyrétine (TTR) humaine. La liaison sélective de l'inotersen à l'ARN messager (ARNm) de la TTR entraîne la dégradation de l'ARNm du gène de la TTR muté et sauvage (normal). Cela empêche la synthèse de la protéine TTR dans le foie, entraînant des réductions significatives des taux de protéines TTR mutées et sauvages sécrétées par le foie dans la circulation.
La TTR est une protéine de transport de la RBP4 (retinol binding protein 4), qui est le principal transporteur de la vitamine A (rétinol). Par conséquent, il est attendu que la réduction du taux de TTR plasmatique entraîne une diminution de la rétinolémie en dessous de la limite inférieure de la normale.
Effets pharmacodynamiques
Dans l'étude pivot, une étude de phase 2/3 randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'ISIS 420915 chez des patients atteints de polyneuropathie amyloïde familiale (étude NEURO-TTR), il a été observé une réduction significative des taux de TTR circulants dans le groupe traité par l'inotersen pendant toute la période de traitement de 15 mois, avec des variations relatives moyennes du taux sérique de TTR par rapport à la valeur initiale allant de 68,41 % à 74,03 % (variation médiane : 74,64 % à 78,98 %) de la semaine 13 à la semaine 65 (Figure 1). Dans le groupe placebo, le taux sérique moyen de TTR avait diminué de 8,50 % à la semaine 3 et est resté ensuite relativement stable pendant toute la période de traitement.
Semaine de l'étude
Transthyrétine (TTR)
Moyenne des moindres carrés (MMC)
Écart type (ET)
Figure 1. Variation relative du taux sérique de TTR au cours du temps par rapport à la valeur initiale
Efficacité et sécurité cliniques
L'étude multicentrique en double aveugle, contrôlée versus placebo, NEURO-TTR, a été menée chez 172 patients présentant une amylose à transthyrétine héréditaire avec polyneuropathie (hATTR-PN) qui ont reçu le traitement. L'hATTR-PN était classée en 3 stades comme suit : i) stade 1 : patients n'ayant pas besoin d'aide à la marche, ii) stade 2 : patients ayant besoin d'une aide à la marche et iii) stade 3 : patients confinés au fauteuil roulant. Des patients atteints d'hATTR-PN de stade 1 et de stade 2 et ayant un score de neuropathie NIS (Neuropathy Impairment Score) ≥ 10 et ≤ 130 ont été inclus dans l'étude pivot NEURO-TTR. L'objectif de l'étude était d'évaluer l'effet d'une injection sous-cutanée d'inotersen 284 mg une fois par semaine pendant 65 semaines de traitement. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir l'inotersen ou le placebo. Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la variation, à la semaine 66 par rapport aux valeurs initiales, du score composite NIS modifié + 7 tests (mNIS+7) et du score total du questionnaire Quality of Life - Diabetic Neuropathy (QoL-DN) de Norfolk. La randomisation était stratifiée en fonction du stade de la maladie (stade 1 versus stade 2), de la mutation du gène de la TTR (V30M versus non V30M) et
d'un traitement antérieur par le tafamidis ou le diflunisal (oui versus non). Les caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion sont présentées dans le tableau 3.
Tableau 3. Caractéristiques démographiques à l'inclusion
| Placebo (N = 60) |
Inotersen (N = 112) |
|
| Âge (ans), moyenne (ET) | 59,5 (14,05) | 59,0 (12,53) |
| Âge ≥ 65 ans, n ( %) | 26 (43,3) | 48 (42,9) |
| Hommes, n ( %) | 41 (68,3) | 77 (68,8) |
| Score mNIS+7, moyenne (ET) | 74,75 (39,003) | 79,16 (36,958) |
| Score Norfolk QoL-DN, moyenne (ET) | 48,68 (26,746) | 48,22 (27,503) |
| Stade de la maladie, n ( %) | 42 (70,0) 18 (30,0) |
74 (66,1) 38 (33,9) |
| Stade 1 | ||
| Stade 2 | ||
| Mutation V30M TTR1, n ( %) | 33 (55,0) 27 (45,0) |
56 (50,0) 56 (50,0) |
| Oui | ||
| Non | ||
| Traitement antérieur par tafamidis ou diflusinal1, n ( %) |
36 (60,0) 24 (40,0) |
63 (56,3) 49 (43,8) |
| Oui | ||
| Non | ||
| hATTR-CM2, n ( %) | 33 (55,0) | 75 (66,4) |
| Ancienneté de l'hATTR-PN3 (mois) | 64,0 (52,34) | 63,9 (53,16) |
| Moyenne (ET) | ||
| Ancienneté de l'hATTR-CM3 (mois) | 34,1 (29,33) | 44,7 (58,00) |
| Moyenne (ET) |
1 Selon la base de données clinique.
2 Définis comme tous les patients ayant un diagnostic d'amylose à transthyrétine héréditaire avec cardiomyopathie (hATTR-CM) lors de l'inclusion dans l'étude ou ayant une épaisseur de la paroi ventriculaire gauche > 1,3 cm à l'échocardiographie sans antécédents connus d'hypertension persistante.
3 Durée depuis l'apparition des symptômes jusqu'à la date de signature du consentement éclairé. Score modifié de neuropathie (mNIS)
Qualité de vie des patients atteints de neuropathie diabétique (QoL-DN)
Amylose à transthyrétine héréditaire avec polyneuropathie (hATTR-PN)
Écart type (ET)
Les variations des scores des deux critères d'évaluation principaux (mNIS+7 et Norfolk QoL-DN) par rapport aux valeurs initiales ont montré un bénéfice statistiquement significatif en faveur du traitement par l'inotersen à la semaine 66 (tableau 4). Les résultats dans les différents sous-groupes stratifiés en fonction des caractéristiques cliniques [mutation du gène de la TTR (V30M, non V30M)], stade de la maladie (stade 1, stade 2), traitement antérieur par le tafamidis ou le diflunisal (oui, non), présence d'une hATTR-CM (oui, non)] à la semaine 66 ont montré un bénéfice statistiquement significatif dans tous les sous-groupes sur la base du score composite mNIS+7 et dans tous les sous-groupes sauf un (groupe CM-écho ; p = 0,067) sur la base du score total Norfolk QoL-DN (tableau 5). De plus, les résultats pour les composantes des scores composites du questionnaire mNIS+7 et des domaines du questionnaire Norfolk QoL-DN concordaient avec l'analyse du critère d'évaluation principal, montrant un bénéfice dans les neuropathies motrices, sensitives et autonomes (figure 2).
Tableau 4. Analyse des critères d'évaluation principaux : mNIS+7 et Norfolk QoL-DN
| mNIS+7 | Norfolk-QOL-DN | |||
| Placebo (N = 60) |
Inotersen (N = 112) |
Placebo (N = 60) |
Inotersen (N = 112) |
|
| Score initial n Moyenne (ET) | 60 74,75 (39,003) |
112 79,165 (36,958) |
59 48,68 (26,746) |
111 48,22 (27,503) |
| Variation à la semaine 66 n Moyenne des moindres carrés (MMC) (ET) IC à 95 % Différence de la MMC (Tegsedi – Placebo) IC à 95 % Valeur p |
60 25,43 (3,225) 19,11, 31,75 |
112 10,54 (2,397) 15,85, 15,24 -14,89 -22,55 ; -7,22 < 0,001 |
59 12,94 (2,840) 7,38, 18,51 |
111 4,38 (2,175) 0,11, 8,64 -8,56 -15,42 ; -1,71 0,015 |
Qualité de vie des patients atteints de neuropathie diabétique (QoL-DN)
Écart type (ET)
Moyenne des moindres carrés (MMC)
Tableau 5. Analyse en sous-groupes des scores mNIS+7 et Norfolk QoL-DN
| mNIS+7 | Norfolk QOL-DN | |||||
| Variation par rapport au score initial (différence inotersen – placebo) |
Variation par rapport au score initial (différence inotersen – placebo) |
|||||
| Sous- groupe |
n (placebo, inotersen) |
Différence de la MMC (ET) |
Valeur p | n (placebo, inotersen) |
Différence de la MMC (ET) |
Valeur p |
| Semaine 66 | ||||||
| V30M | 32, 58 | -13,52 (3,795) |
p < 0,001 | 32, 58 | -8,14 (3,998) |
p = 0,042 |
| Non V30M | 28, 54 | -19,06 (5,334) |
p < 0,001 | 27, 53 | -9,87 (4,666) |
p = 0,034 |
| Maladie de stade 1 |
39, 74 | -12,13 (3,838) |
p = 0,002 | 38, 73 | -8,44 (3,706) |
p = 0,023 |
| Maladie de stade II |
21, 38 | -24,79 (5,601) |
p < 0,001 | 21, 38 | -11,23 (5,271) |
p = 0,033 |
| Traitement antérieur par des stabilisateurs |
33, 61 | -18,04 (4,591) |
p < 0,001 | 32, 60 | -9,26 (4,060) |
p = 0,022 |
| Naïfs de traitement |
27, 51 | -14,87 (4,377) |
p < 0,001 | 27, 51 | -10,21 (4,659) |
p = 0,028 |
| Groupe CM- écho |
33, 75 | -14,94 (4,083) |
p < 0,001 | 33, 75 | -7,47 (4,075) |
p = 0,067 |
| Groupe non CM-écho |
27, 37 | -18,79 (5,197) |
p < 0,001 | 26, 36 | -11,67 (4,213) |
p = 0,006 |
mNIS+7 (p<0.001)
NIS (p<0.001)
Modifié +7 (p=0.020)
NIS-W (p<0.001)
NIS-R (p=0.177)
NIS-S (p<0.001)
HRDB (p=0.704)
Conduction nerveuse (p=0.051)
Toucher-pression (p=0.101)
Chaleur-douleur (p=0.007)
En faveur de l'inotersen En faveur du placebo
Différence de la MMC de la variation à la semaine 66 par rapport à la valeur initiale (taille d'effet inotersen-placebo, IC à 95 %)
Moyenne des moindres carrés (MMC)
Qualité de vie des patients atteints de neuropathie diabétique (QoL-DN)
Score modifié de neuropathie (mNIS)
NIS-W – sous-score évaluant la faiblesse
NIS-R – sous-score évaluant les réflexes ostéo-tendineux
NIS-S – sous-score évaluant les sensations physiques
Fréquence cardiaque à une respiration profonde (HRDB, Heart Rate during Deep Breathing)
Figure 2. Différence entre les groupes de traitement de la moyenne des moindres carrés (MMC) de la variation par rapport à la valeur initiale du score mNIS+7 et des composantes
Une analyse des répondeurs pour le score mNIS+7 utilisant des seuils allant d'une augmentation de 0 point à 30 points par rapport au score initial (sur la population d'analyse de la sécurité) a montré que le taux de réponse était environ 2 fois plus élevé dans le groupe inotersen que dans le groupe placebo à chaque seuil testé, ce qui démontre l'uniformité de la réponse. Un répondeur était défini comme un patient présentant une variation par rapport au score initial qui était inférieure ou égale à la valeur seuil. Les patients ayant arrêté prématurément le traitement, pour quelque raison que ce doit ou pour lesquels les données à la semaine 66 étaient manquantes, sont considérés comme non-répondeurs. La significativité statistique en faveur de l'inotersen a été démontrée à tous les seuils au-delà d'une variation de 0 point.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Tegsedi dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication d'amylose à transthyrétine (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
anticorps anti-médicament
anémie
céphalée
diminution du taux de plaquettes
douleur au site d'injection
ecchymose au site d'injection
frisson
gonflement au site d'injection
hémorragie au site d'injection
induration au site d'injection
nausée
prurit au site d'injection
rash au site d'injection
réaction au site d'injection
thrombopénie
vomissement
érythème au site d'injection
état fébrile
œdème périphérique
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
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