Invokana 300 mg, comprimé pelliculé

Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le traitement du diabète, médicaments hypoglycémiants, à l'exclusion des insulines. Code ATC : A10BK02.
Mécanisme d'action
Le co-transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2), exprimé dans les tubules rénaux proximaux, est responsable de la majorité de la réabsorption du glucose filtré depuis la lumière tubulaire. Chez les patients diabétiques, la réabsorption rénale du glucose est augmentée, ce qui peut contribuer à l'élévation persistante de la glycémie. La canagliflozine est un inhibiteur du SGLT2, actif par voie orale. En inhibant le SGLT2, la canagliflozine diminue la réabsorption du glucose filtré et diminue le seuil rénal de réabsorption du glucose (RT_G). Elle augmente ainsi l'excrétion urinaire du glucose (UGE), ce qui diminue les concentrations plasmatiques du glucose par ce mécanisme indépendant de l'insuline chez les patients atteints de diabète de type 2. L'augmentation de l'UGE sous l'effet de l'inhibition du SGLT2 conduit également à une diurèse osmotique, l'effet diurétique étant lui-même à l'origine d'une diminution de la pression artérielle systolique ; l'augmentation de l'UGE se traduit par une perte de calories et donc une diminution du poids corporel, comme l'ont démontré les études effectuées chez les patients atteints de diabète de type 2.
L'action de la canagliflozine, consistant à augmenter l'UGE et à diminuer ainsi directement la glycémie, est indépendante de l'insuline. Des études cliniques avec la canagliflozine ont permis d'observer une amélioration de l'homéostasie des cellules bêta (cellules bêta HOMA) et une amélioration de la réponse insulino-sécrétoire des cellules bêta à un repas mixte.
Dans les études de phase 3, l'administration de canagliflozine 300 mg avant le repas a permis de réduire davantage l'excursion glycémique postprandiale comparativement à la dose de 100 mg. Cet effet, observé à la dose de 300 mg de canagliflozine pourrait, en partie, être dû à une inhibition locale du SGLT1 intestinal (un transporteur intestinal important du glucose) liée aux fortes concentrations transitoires de canagliflozine dans la lumière intestinale avant l'absorption du médicament (la canagliflozine est un inhibiteur peu puissant du co-transporteur SGLT1). Les études ont mis en évidence une absence de malabsorption du glucose sous canagliflozine.
La canagliflozine augmente la distribution de sodium au tubule distal en bloquant la réabsorption du sodium et du glucose dépendante de SGLT2, augmentant de ce fait le rétrocontroletubuloglomérulaire, ce qui est associé à une réduction de la pression intraglomérulaire et à une diminution de l'hyperfiltration dans les modèles précliniques du diabète et les études cliniques.
Effets pharmacodynamiques
Après l'administration de doses orales uniques et multiples de canagliflozine chez des patients diabétiques de type 2, des diminutions dose-dépendantes du RT_Get des augmentations de l'UGE ont été observées. À partir d'une valeur initiale de RT_G d'environ 13 mmol/l, une suppression maximale du RT_G moyen sur 24 heures a été observée avec la dose journalière à 300 mg, pour atteindre des valeurs d'environ 4 mmol/l à 5 mmol/l chez les patients diabétiques de type 2 dans les études de phase 1, ce qui suggère un faible risque d'hypoglycémie induite par le traitement. Les diminutions du
RT_G ont conduit à une augmentation de l'UGE chez les sujets diabétiques de type 2 traités par 100 mg ou 300 mg de canagliflozine, comprise entre 77 g/jour et 119 g/jour dans les études de phase 1 ; l'UGEobservée se traduit par une perte de 308 kcal/jour à 476 kcal/jour. Les diminutions de RT_G et les augmentations de l'UGE ont persisté pendant un traitement de 26 semaines chez des patients diabétiques de type 2. Des augmentations modérées (généralement < 400 mL-500 mL) du volume urinaire quotidien ont été observées ; elles se sont atténuées après plusieurs jours de traitement. La canagliflozine a augmenté de façon transitoire l'excrétion urinaire d'acide urique (augmentation de 19 % par rapport aux valeurs initiales le jour 1, avec une diminution progressive à 6 % le jour 2 et à 1 % le jour 13). Cette augmentation a été accompagnée d'une réduction prolongée de l'uricémie, d'environ 20 %.
Dans une étude à dose unique chez des patients diabétiques de type 2, l'administration de 300 mg avant un repas mixte a retardé l'absorption intestinale du glucose et a diminué la glycémie postprandiale par un mécanisme rénal mais aussi non rénal.
Efficacité et sécurité cliniques
L'amélioration du contrôle glycémique ainsi que la réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires et rénales font partie intégrante du traitement du diabète de type 2
Efficacité glycémique et sécurité
Au total, 10 501 patients diabétiques de type 2 ont participé à dix études contrôlées en double aveugle sur l'efficacité et la sécurité clinique menées pour évaluer les effets d'Invokana sur le contrôle glycémique. La distribution ethnique était de 72 % d'origine caucasienne, 16 % d'origine asiatique,
5 % d'origine afro-américaine et 8 % d'autres. 17 % de patients étaient d'origine hispanique. 58 % des patients étaient des hommes. Les patients avaient un âge moyen de 59,5 ans (de 21 ans à 96 ans), avec 3 135 patients âgés de 65 ans et plus et 513 patients âgés de plus de 75 ans. 58 % des patients présentaient un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 30 kg/m². Dans le programme de développement clinique, 1 085 patients avec un DFGe initial compris entre 30 mL/min/1,73 m²
et < 60 mL/min/1,73 m²ont été évalués.
Études contrôlées versus placebo
La canagliflozine a été étudiée en monothérapie, bithérapie avec la metformine, bithérapie avec un sulfamide hypoglycémiant, trithérapie avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, trithérapie avec la metformine et la pioglitazone et en association à l'insuline (tableau 4). En général, la canagliflozine a produit des résultats cliniquement et statistiquement significatifs (p < 0,001) par rapport au placebo concernant le contrôle glycémique, y compris le taux d'HbA_1c, le pourcentage de patients atteignant un taux d'HbA_1c < 7 %, la modification de la glycémie à jeun par rapport aux valeurs initiales et la glycémie postprandiale à 2 heures. En outre, des diminutions du poids corporel et de la pression artérielle systolique par rapport au placebo ont été observées.
Par ailleurs, la canagliflozine a été étudiée en trithérapie avec la metformine et la sitagliptine et dosée avec un schéma de progression posologique utilisant une dose de départ de 100 mg augmentée à
300 mg dès la semaine 6 chez les patients ayant besoin d'un contrôle glycémique additionnel, ayant euun taux de filtration glomérulaire estimé approprié, et ayant toléré la canagliflozine dosée à 100 mg (tableau 4). La canagliflozine dosée avec un schéma de progression posologique a produit des résultats cliniquement et statistiquement significatifs (p < 0,001) par rapport au placebo en termes de contrôle glycémique, incluant le taux d'HbA_1c et la variation du glucose plasmatique à jeun par rapport à la valeur initiale, ainsi qu'une amélioration statistiquement significative (p < 0,01) du pourcentage de patients atteignant un taux d'HbA_1c < 7 %. De plus, par rapport au placebo, des diminutions du poids corporel et de la pression artérielle systolique ont été observées.
Tableau 4 : Résultats d'efficacité des études cliniques contrôlées versus placebo^a

Monothérapie (26 semaines)
	Canagliflozine		Placebo (N = 192)
	100 mg (N = 195)	300 mg (N = 197)
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)	8,06	8,01	7,97
Variation par rapport aux valeurs initiales (moyenne ajustée)	-0,77	-1,03	0,14
Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée) (IC 95 %)	-0,91b (-1,09 ; -0,73)	-1,16b (-1,34 ; -0,98)	Sans objetc
Patients (%) atteignant un taux d'HbA1c < 7 %	44,5b	62,4b	20,6
Poids corporel
Valeur initiale (moyenne) en kg	85,9	86,9	87,5
Pourcentage de variation par rapport aux valeurs initiales (moyenne ajustée)	-2,8	-3,9	-0,6
Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée) (IC 95 %)	-2,2b (-2,9 ; -1,6)	-3,3b (-4,0 ; -2,6)	Sans objetc
Bithérapie avec la metformine (26 semaines)

Placebo + metformine (N = 183)

Canagliflozine + metformine
100 mg (N = 368)	300 mg (N = 367)

HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)	7,94	7,95	7,96
Variation par rapport aux valeurs initiales (moyenne ajustée)	-0,79	-0,94	-0,17
Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée) (IC 95 %)	-0,62b (-0,76 ; -0,48)	-0,77b (-0,91 ; -0,64)	Sans objetc
Patients (%) atteignant un taux d'HbA1c < 7 %	45,5b	57,8b	29,8
Poids corporel
Valeur initiale (moyenne) en kg	88,7	85,4	86,7
Pourcentage de variation par rapport aux valeurs initiales (moyenne ajustée)	-3,7	-4,2	-1,2
Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée) (IC 95 %)	-2,5b (-3,1 ; -1,9)	-2,9b (-3,5 ; -2,3)	Sans objetc
Trithérapie avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant (26 semaines)
	Canagliflozine + metformine et sulfamide hypoglycémiant		Placebo + metformine et sulfamide hypoglycémiant (N = 156)
	100 mg (N = 157)	300 mg (N = 156)
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)	8,13	8,13	8,12
Variation par rapport aux valeurs initiales (moyenne ajustée)	-0,85	-1,06	-0,13
Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée) (IC 95 %)	-0,71b (-0,90 ;-0,52)	-0,92b (-1,11 ;-0,73)	Sans objetc
Patients (%) atteignant un taux d'HbA1c < 7 %	43,2b	56,6b	18,0
Poids corporel
Valeur initiale (moyenne) en kg	93,5	93,5	90,8

Pourcentage de variation par rapport aux valeurs initiales (moyenne ajustée)		-2,1	-2,6		-0,7
Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée) (IC 95 %)		-1,4b (-2,1 ;-0,7)	-2,0b (-2,7 ;-1,3)		Sans objetc
En association à l'insulined (18 semaines)
		Canagliflozine + insuline			Placebo + insuline (N = 565)
		100 mg (N = 566)	300 mg (N = 587)
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)		8,33	8,27		8,20
Variation par rapport aux valeurs initiales (moyenne ajustée)		-0,63	-0,72		0,01
Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée) (IC 95 %)		-0,65b (-0,73 ; -0,56)	-0,73b (-0,82 ; -0,65)		Sans objetc
Patients (%) atteignant un taux d'HbA1c < 7 %		19,8b	24,7b		7,7
Poids corporel
Valeur initiale (moyenne) en kg		96,9	96,7		97,7
Pourcentage de variation par rapport aux valeurs initiales (moyenne ajustée)		-1,8	-2,3		0,1
Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée) (IC 97,5 %)		-1,9b (-2,2 ; -1,5)	-2,4b (-2,8 ; -2,0)		Sans objetc
Trithérapie avec la metformine et la sitagliptinee (26 semaines)
	Canagliflozine + metformine et sitagliptineg (N = 107)			Placebo + metformine et sitagliptine (N = 106)
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)	8,53			8,38
Variation par rapport aux valeurs initiales (moyenne ajustée)	-0,91			-0,01
Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée) (IC 95 %)	-0,89b (-1,19 ; -0,59)
Patients (%) atteignant un taux d'HbA1c < 7 %	32f			12
Glucose plasmatique à jeun (mg/dL)
Valeur initiale (moyenne)	186			180
Variation par rapport aux valeurs initiales (moyenne ajustée)	-30			-3
Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée) (IC 95 %)	-27b (-40 ; -14)
Poids corporel
Valeur initiale (moyenne) en kg	93,8			89,9
Variation par rapport aux valeurs initiales en % (moyenne ajustée)	-3,4			-1,6
Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée) (IC 95 %)	-1,8b (-2,7 ; -0,9)

^a Population en intention de traiter utilisant la dernière observation de l'étude avant le recours à un traitement de secours.
^b p < 0,001 comparativement au placebo.
^c Non applicable.
^d canagliflozine en association à l'insuline (avec ou sans autres médicaments hypoglycémiants).
^e canagliflozine 100 mg augmentée à 300 mg
^f p < 0,01 par rapport au placebo
^g 90,7 % des sujets du groupe canagliflozine avec dose augmentée à 300 mg
Outre les études ci-dessus, les résultats d'efficacité observés sur la glycémie dans une sous-étude de bithérapie de 18 semaines avec un sulfamide hypoglycémiant et une étude de trithérapie de
26 semaines avec la metformine et la pioglitazone ont été généralement comparables à ceux observés dans d'autres études.
Études contrôlées versus comparateur actif
La canagliflozine a été comparée au glimépiride en bithérapie avec la metformine et à la sitagliptine en trithérapie avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant (tableau 5). Canagliflozine 100 mg en bithérapie avec la metformine a entrainé des diminutions similaires de taux d'HbA_1cpar rapport aux valeurs initiales et à une dose de 300 mg a entrainé des diminutions supérieures (p < 0,05) de l'HbA_1c, comparativement au glimépiride, ce qui démontre la non-infériorité. Une proportion plus faible de patients traités par canagliflozine 100 mg (5,6 %) et canagliflozine 300 mg (4,9 %) a présenté au moins un épisode/événement d'hypoglycémie au cours des 52 semaines de traitement, comparativement au groupe traité par glimépiride (34,2 %). Dans une étude comparant la canagliflozine 300 mg à la sitagliptine 100 mg en trithérapie avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, la canagliflozine a été à l'origine de diminutions non inférieures (p < 0,05) et supérieures (p < 0,05) du taux d'HbA_1c par rapport à la sitagliptine. L'incidence des épisodes/événements d'hypoglycémies sous canagliflozine 300 mg et sitagliptine 100 mg a été respectivement de 40,7 % and 43,2 %. Des améliorations significatives du poids corporel et des diminutions significatives de la pression artérielle systolique ont également été observées comparativement au glimépiride et à la sitagliptine.
Tableau 5 : Résultats d'efficacité des études cliniques contrôlées versus comparateur actif^a

Comparaison au glimépiride en bithérapie avec la metformine (52 semaines)
	Canagliflozine + metformine		Glimépiride (titré) + metformine (N = 482)
	100 mg (N = 483)	300 mg (N = 485)
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)	7,78	7,79	7,83
Variation par rapport aux valeurs initiales (moyenne ajustée)	-0,82	-0,93	-0,81
Différence par rapport au glimépiride (moyenne ajustée) (IC 95 %)	-0,01b (-0,11 ; 0,09)	-0,12b (−0,22 ; −0,02)	Sans objetc
Patients (%) atteignant un taux d'HbA1c < 7 %	53,6	60,1	55,8
Poids corporel
Valeur initiale (moyenne) en kg	86,8	86,6	86,6
Pourcentage de variation par rapport aux valeurs initiales (moyenne ajustée)	-4,2	-4,7	1,0
Différence par rapport au glimépiride (moyenne ajustée) (IC 95 %)	-5,2b (-5,7 ; -4,7)	-5,7b (-6,2 ; -5,1)	Sans objetc

Comparaison à la sitagliptine en trithérapie avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant (52 semaines)
	Canagliflozine 300 mg + metformine et sulfamide hypoglycémiant (N = 377)	Sitagliptine 100 mg + metformine et sulfamide hypoglycémiant (N = 378)
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)	8,12	8,13
Variation par rapport aux valeurs initiales (moyenne ajustée)	-1,03	-0,66
Différence par rapport à la sitagliptine (moyenne ajustée) (IC 95 %)	-0,37b (-0,50 ; -0,25)	NAc
Patients (%) atteignant un taux d'HbA1c < 7 %	47,6	35,3
Poids corporel
Valeur initiale (moyenne) en kg	87,6	89,6
Pourcentage de variation par rapport aux valeurs initiales (moyenne ajustée)	-2,5	0,3
Différence par rapport à la sitagliptine (moyenne ajustée) (IC 95 %)	-2,8d (-3,3 ; -2,2)	Sans objetc

^a Population en intention de traiter utilisant la dernière observation de l'étude avant le recours à un traitement de secours.
^b p < 0,05.
^c Non applicable.
^d p < 0,001.
Canagliflozine en association avec la metformine en traitement initial
La canagliflozine a été évaluée en association avec la metformine comme traitement initial chez les patients avec un diabète de type 2 chez qui la perte de poids et l'exercice physique ont échoué. La canagliflozine dosée à 100 mg et la canagliflozine dosée à 300 mg en association avec la metformine XR a résulté en une amélioration statistiquement significative du taux d'HbA_1C par rapport aux doses respectives de canagliflozine (100 mg et 300 mg) seule ou de metformine XR seule (tableau 6).
Tableau 6 : Résultats d'un essai clinique de 26 semaines contrôlé avec comparateur actif étudiant la canagliflozine en association avec la metformine en traitement initial ^*

Paramètre d'efficacité	Metformine XR (N = 237)	Canagliflozine 100 mg (N = 237)	Canagliflozine 300 mg (N = 238)	Canagliflozine 100 mg + Metformine XR (N = 237)	Canagliflozine 300 mg + Metformine XR (N = 237)
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)	8,81	8,78	8,77	8,83	8,90
Variation par rapport aux valeurs initiales (moyenne ajustée)	-1,30	-1,37	-1,42	-1,77	-1,78
Différence par rapport à la canagliflozine 100 mg (moyenne ajustée) (IC 95 %) †				-0,40‡ (-0,59, -0,21)
Différence par rapport à la canagliflozine 300 mg (moyenne ajustée) (IC 95 %) †					-0,36‡ (-0,56, -0,17)
Différence par rapport à la metformine XR (moyenne ajustée) (IC 95 %) †		-0,06‡ (-0,26, 0,13)	-0,11‡ (-0,31, 0,08)	-0,46‡ (-0,66, -0,27)	-0,48‡ (-0,67, -0,28)
Patients (%) atteignant un taux d'HbA1c < 7 %	43	39	43	50§§	57§§
Poids corporel
Valeur initiale (moyenne) en kg	92,1	90,3	93,0	88,3	91,5
Pourcentage de variation par rapport aux valeurs initiales (moyenne ajustée)	-2,1	-3,0	-3,9	-3,5	-4,2
Différence par rapport à la metformine XR (moyenne ajustée) (IC 95 %) †		-0,9§§ (-1,6, -0,2)	-1,8§ (-2,6, -1,1)	-1,4‡ (-2,1, -0,6)	-2,1‡ (-2,9, -1,4)

* Population en intention de traiter
† Moyenne ajustée des moindres carrés pour les covariables incluant la valeur initiale et le facteur de stratification
‡ p = 0,001 ajusté
§ p < 0,01 ajusté
§^§ p < 0,05 ajusté
Populations particulières
Dans trois études menées dans des populations particulières (patients âgés, patients avec un DFGe
≥ 30 mL/min/1,73 m² et < 50 mL/min/1,73 m²et patients présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire ou une maladie cardiovasculaire avérée), la canagliflozine a été ajoutée chez des patients équilibrés par traitements antidiabétiques (régime alimentaire, monothérapie ou association thérapeutique).
Patients âgés
Au total, 714 patients âgés de ≥ 55 ans à ≤ 80 ans (227 patients âgés de 65 ans à < 75 ans et 46 patients âgés de 75 ans à ≤ 80 ans) ayant un contrôle glycémique insuffisant avec leur traitement antidiabétique en cours (médicaments hypoglycémiants et/ou régime alimentaire et pratique d'une activité physique) ont participé à une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo pendant 26 semaines. Des modifications statistiquement significatives (p < 0,001) par rapport aux valeurs initiales d'HbA_1c comparativement au placebo, atteignant -0,57 % et -0,70 %, ont été observées pour la dose de 100 mg et celle de 300 mg respectivement (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Patients avec un DFGe < 60 mL/min/1,73 m²
Dans une analyse poolée des patients (N = 721) avec un DFGe initial ≥ 45 mL/min/1,73 m² et
< 60 mL/min/1,73 m², la canagliflozine a été à l'origine d'une diminution cliniquement significativedu taux d'HbA_1c comparativement au placebo, avec des valeurs atteignant -0,47 % pour 100 mg de canagliflozine et -0,52 % pour 300 mg de canagliflozine. Les patients avec un DFGe initial
≥ 45 mL/min/1,73 m² et < 60 mL/min/1,73 m² traités par la canagliflozine 100 mg et 300 mg ont présenté des améliorations moyennes du poids corporel de respectivement -1,8 % et -2,0 % par rapport au placebo
Dans une analyse poolée de patients (N = 348) dont le DFGe initial était < 45 mL/min/1.73 m², la canagliflozine a entraîné une baisse modeste du taux d'HbA_1c comparativement au placebo, avec -0,23 % pour la canagliflozine à 100 mg et -0,39 % pour la canagliflozine à 300 mg.
La majorité des patients avec un DFGe initial < 60 mL/min/1,73 m² étaient traités par insuline et/ou sulfamide hypoglycémiant. Comme attendu lorsqu'un produit non associé à des hypoglycémies est ajouté à l'insuline et/ou à un sulfamide hypoglycémiant, une augmentation des épisodes/événements d'hypoglycémies a été observée lorsque la canagliflozine a été associée à l'insuline et/ou à unsulfamide hypoglycémiant (voir rubrique 4.8).
Glycémie à jeun
Dans quatre études contrôlées versus placebo, le traitement par canagliflozine en monothérapie ou en association avec un ou deux médicaments hypoglycémiants oraux a provoqué des modifications moyennes de la glycémie à jeun, par rapport aux valeurs initiales, de -1,2 mmol/l à -1,9 mmol/l pour canagliflozine 100 mg et de -1,9 mmol/l à -2,4 mmol/l pour canagliflozine 300 mg, comparativement au placebo. Ces diminutions ont été maintenues pendant toute la période de traitement et étaient presque maximales dès le premier jour de traitement.
Glycémie postprandiale
Lors d'une épreuve d'exposition à un repas mixte, canagliflozine en monothérapie ou en associationavec un ou deux médicaments hypoglycémiants oraux a diminué la glycémie postprandiale, par rapport aux valeurs initiales, de respectivement -1,5 mmol/l à - 2,7 mmol/l pour canagliflozine 100 mg et de -2,1 mmol/l à -3,5 mmol/l pour canagliflozine 300 mg, comparativement au placebo, en raison des diminutions des glycémies préprandiales et de la diminution des excursions glycémiques postprandiales.
Poids corporel
Canagliflozine 100 mg et 300 mg en monothérapie et en association en bithérapie ou trithérapie a été à l'origine de diminutions statistiquement significatives du poids corporel à 26 semaines, comparativement au placebo. Dans deux études contrôlées versus comparateur actif de 52 semaines, comparant la canagliflozine au glimépiride et à la sitagliptine, il a été observé des diminutions moyennes prolongées et statistiquement significatives du poids corporel de respectivement - 4,2 % et -4,7 % pour canagliflozine 100 mg et 300 mg associés à la metformine, comparativement à l'association de glimépiride et metformine (1,0 %). Cette diminution a été de - 2,5 % pour canagliflozine 300 mg en association à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant,
comparativement à la sitagliptine en association à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant
(0,3 %).
Un sous-ensemble de patients (N = 208) de l'étude en bithérapie avec la metformine, contrôlée versuscomparateur actif, a subi des examens par absorptiométrie à rayons X double énergie (DXA) et une tomodensitométrie abdominale pour évaluer la composition corporelle. Il a ainsi été démontré qu'environ deux tiers de la perte de poids sous canagliflozine étaient dus à une perte de masse grasse, avec des quantités similaires de pertes de graisse viscérale et sous-cutanée abdominale. Deux cent onze (211) patients de l'étude clinique menée chez des patients âgés ont participé à une sous-étude évaluant la composition corporelle au moyen d'une analyse DXA. Cette étude a démontré qu'environ deux tiers de la perte de poids associée à la canagliflozine étaient dus à la perte de masse grasse, comparativement au placebo. Aucune modification significative de la densité osseuse dans les régions trabéculaires et corticales n'a été mise en évidence.
Pression artérielle
Lors des études controlées contre placebo, le traitement par canagliflozine 100 mg et 300 mg a donné lieu à des réductions moyennes de la pression artérielle systolique de, respectivement, -3,9 mmHg
et -5,3 mmHg, par rapport au placebo (-0,1 mmHg) et à un moindre effet sur la pression artérielle diastolique avec des modifications moyennes pour canagliflozine 100 mg et 300 mg de, respectivement, -2,1 mmHg et -2,5 mmHg, par rapport au placebo (-0,3 mmHg). Il n'y a pas eu de modification notable de la fréquence cardiaque.
Patients présentant un taux d'HbA_1c de référence > 10% et ≤ 12%
Une sous-étude menée auprès de patients dont le taux d'HbA_1c de référence est > 10% et ≤ 12% avec la canagliflozine en monothérapie a mis en évidence des réductions par rapport à la valeur d'HbA_1c de référence (non ajustée par rapport au placebo) respectivement de -2,13 % et -2,56 % pour canagliflozine 100 mg et 300 mg.
Résultats cardiovasculaires dans le programme CANVAS
L'effet de la canagliflozine sur les événements cardiovasculaires chez l'adulte souffrant de diabète de type 2 et présentant une maladie cardiovasculaire (CV) établie ou un risque de maladie cardiovasculaire (deux facteurs de risque cardiovasculaires ou plus), a été évalué dans le cadre du programme CANVAS (analyse intégrée des études CANVAS et CANVAS-R). Ces études étaient multicentriques, internationales, randomisées, en double-aveugle, en groupes parallèles, avec des critères d'inclusion et d'exclusion ainsi que des populations de patients similaires. Le programme CANVAS comparait le risque de survenue d'un événement cardiovasculaire indésirable majeur (ECIM), défini comme étant composé d'une mort cardiovasculaire, d'un infarctus du myocarde non mortel et d'un accident vasculaire cérébral non mortel, entre la canagliflozine et le placebo, dans un contexte de traitement standard du diabète et de la maladie cardiovasculaire athérosclérotique.
Dans l'essai CANVAS, les sujets ont été randomisés selon un rapport de 1:1:1 vers la canagliflozine 100 mg, la canagliflozine 300 mg ou un placebo correspondant. Dans l'essai CANVAS-R, les sujets ont été randomisés selon un rapport de 1:1 vers la canagliflozine 100 mg ou un placebo correspondant et une titration à 300 mg a été autorisée (en fonction de la tolérance et des besoins glycémiques) après la Semaine 13. Les traitements antidiabétiques et de l'athérosclérose concomitants ont pu être ajustés, selon la prise en charge standard de ces maladies.
Au total, 10 134 patients ont été traités (4 327 dans l'essai CANVAS et 5 807 dans l'essai CANVAS-R ; un total de 4 344 patients a été randomisé dans le groupe placebo et 5 790 dans le groupecanagliflozine) pendant une durée moyenne d'exposition de 149 semaines (223 semaines dans l'essai CANVAS et 94 semaines dans l'essai CANVAS-R). Le statut vital a été obtenu pour 99,6 % des sujets sur l'ensemble des études. L'âge moyen était de 63 ans et 64 % étaient des hommes. Soixante-six pourcent des sujets avaient un antécédent de maladie cardiovasculaire établie, 56 % ayant souffert
d'une coronaropathie, 19 % d'une maladie vasculaire cérébrale et 21 % d'une maladie vasculaire périphérique ; 14 % avaient un antécédent d'insuffisance cardiaque.
Le taux moyen d'HbA_1c de référence était de 8,2 % et la durée moyenne du diabète était de 13,5 ans.
Les patients devaient présenter un DFGe > 30 mL/min/1,73 m² au début de l'étude. La fonction rénale de référence était normale ou légèrement altérée chez 80 % des patients et modérément altérée chez 20 % des patients (DFGe moyen de 77 ml/min/1,73 m²). A l'origine, les patients recevaient un ou plusieurs médicaments antidiabétiques tels que de la metformine (77 %), de l'insuline (50 %) et des sulfonylurées (43 %).
Le principal critère d'évaluation du programme CANVAS était le temps jusqu'à la première survenued'un ECIM. Les critères secondaires d'une vérification d'hypothèses conditionnelles séquentiellesétaient la mortalité toutes causes confondues et la mortalité cardiovasculaire.
Les patients inclus dans les groupes canagliflozine poolés (analyse poolée portant sur canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg et canagliflozine dont le dosage passe de 100 mg à 300 mg) présentaient un taux d'ECIM inférieur par rapport au placebo : 2,69 versus 3,15 patients pour
100 patients-années (RR de l'analyse poolée : 0,86 ; IC 95 % (0,75, 0,97).
Selon la courbe de Kaplan-Meier relative à la première survenue d'un ECIM, présentée ci-dessous, la réduction des ECIM au sein du groupe canagliflozine a été observée dés la semaine 26 et s'est maintenue jusqu'à la fin de l'étude (voir Figure 1).
Figure 1 : Temps jusqu'à la première survenue d'un ECIM
RR (IC 95%)
0.86 (0.75, 0.97)
Temps (semaines)
Sujets
2 011 patients présentaient un DFGe compris entre 30 et < 60 ml/min/1,73 m². Les résultats concernant les ECIM dans les sous-groupes entre 30 et < 60 mL/min/1,73 m², entre 30 et < 45 mL/min/1,73 m² et entre 45 et < 60 mL/min/1,73 m² étaient cohérents avec les résultats généraux.
Chaque ECIM a positivement contribué au résultat global tel qu'indiqué par la Figure 2. Les résulats relatifs aux doses de 100 mg et 300 mg de canagliflozine étaient cohérents avec ceux des groupes relatifs aux doses combinés.
Figure 2 : Effet du traitement sur le critère d'évaluation principal et ses composants
Risque relatif (IC)

Participants sous placebo (n = 4347) pour 100patients- années

Participants sous canagliflozin e (n = 5795) pour 100années-

Valeur composée de mort cardiovasculaire, infarctus du myocarde non
mortel ou AVC non mortel (temps jusqu'à première survenue; analyse de
population en intention de traiter)¹
Mort cardiovasculaire
Infarctus du myocarde non mortel
AVC non mortel

En faveur de canagliflozine

En faveur du placebo

¹ P value pour la supériorité (bilatéral) = 0,0158.
Mortalité toutes causes confondues dans le programme CANVAS
Au sein du groupe canagliflozine combiné, le RR pour la mortalité toutes causes confondues par rapport au placebo était de 0,87 ; IC 95 % (0,74, 1,01).
Insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation dans le programme CANVAS
La canagliflozine a réduit le risque d'insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation par rapport au placebo (RR : 0,67 ; IC 95 % (0,52, 0,87)).
Critères d'évaluation rénaux dans le programme CANVAS
Concernant la survenue d'un premier évènement évoquant une néphropathie (doublement de la créatinine sérique, nécessité d'une thérapie de remplacement rénal, et mort rénale), le RR était de 0,53 (95% IC : 0,33 ; 0,84) pour la canagliflozine (0,15 évènement pour 100 patients-années) versus placebo (0,28 évènement pour 100 patients-années). De plus, la canagliflozine réduit la progression de l'albuminurie de 25,8% versus placebo 29,2% (RR : 0,73 ; 95% IC : 0,67 ; 0,79) chez les patients ayant une valeur de référence correspondant à une normo ou une micro-albuminurie.
Devenir de la fonction rénale dans l'étude CREDENCE
L'effet de la canagliflozine 100 mg sur les événements rénaux chez des adultes atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique (MRC) ayant un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) de 30 à < 90 mL/min/1,73 m² et une albuminurie (˃ 300 à 5 000 mg/g de créatinine) a été évalué dans l'étude CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation Trial). Cette étude était multicentrique, internationale, randomisée, en double-aveugle, axée sur les événements, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles. L'étude CREDENCE comparait le risque de survenue d'une MRC définie comme étant composée d'une insuffisance rénale terminale (IRT), du doublement de la créatinine sérique, et de la mort cardiovasculaire ou rénale, entre la canagliflozine 100 mg et le placebo dans un contexte de traitement standard pour la MRC, y compris un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA II). La canagliflozine 300 mg n'a pas été évaluée dans cette étude.
Dans l'étude CREDENCE, les sujets ont été randomisés selon un rapport de 1:1 à recevoir lacanagliflozine 100 mg ou le placebo, puis stratifiés en fonction du DFGe de 30 à < 45, de 45 à < 60, ou de 60 à < 90 mL/min/1,73 m². Le traitement par canagliflozine 100 mg a été poursuivi chez les patients jusqu'à l'initiation de la dialyse ou jusqu'à une transplantation rénale.
Au total, 4 397 sujets ont été traités et exposés pendant une durée moyenne de 115 semaines. L'âge moyen des sujets était de 63 ans, et 66 % étaient des hommes.
Le taux d'HbA_1c moyen de référence était de 8,3 % et l'albumine/créatinine urinaire médiane initiale était de 927 mg/g. Les agents anti-hyperglycémiques (AAH) les plus fréquemment utilisés à l'inclusion étaient l'insuline (65,5 %), des biguanides (57,8 %) et des sulfamides hypoglycémiants (28,8 %). Presque tous les sujets (99,9 %) étaient sous traitement par IEC et ARA II à la randomisation. Près de 92 % des sujets étaient sous traitements cardiovasculaires (sans compter les traitements par IEC/ARA II) à l'inclusion, environ 60 % prenaient un agent antithrombotique (notamment de l'acide acétylsalicylique) et 69 % étaient sous statines.
Le DFGe moyen de référence était de 56,2 mL/min/1,73 m² et environ 60 % de la population avait un DFGe de référence < 60 mL/min/1,73 m². La proportion de sujets ayant des antécédents de
maladie CV était de 50,4 % ; 14,8 % avaient des antécédents d'insuffisance cardiaque.
Le critère d'évaluation composite principal de l'étude CREDENCE était le temps jusqu'à la première survenue d'une IRT (définie comme un DFGe < 15 mL/min/1,73 m², l'initiation d'une dialyse chronique ou une transplantion rénale), du doublement de la créatinine sérique, et de la mort CV ou rénale.
La canagliflozine 100 mg a réduit significativement le risque de première survenue du critère d'évaluation composite principal d'IRT, de doublement de la créatinine sérique, et de mort CV ou rénale [p< 0,0001 ; RR : 0,70 ; IC 95 % : 0,57, 0,84] (voir figure 4). L'effet du traitement était cohérent dans tous les sous-groupes, y compris les trois strates de DFGe et les sujets avec ou sans antécédents de maladie CV.
Selon la courbe de Kaplan-Meier du temps jusqu'à la première survenue du critère d'évaluation composite principal, présentée ci-dessous, l'effet du traitement était évident à partir de la semaine 52 avec la canagliflozine 100 mg et était maintenu jusqu'à la fin de l'étude (voir figure 3).
La canagliflozine 100 mg réduisait significativement le risque de survenue des critères d'évaluation secondaires cardiovasculaires, comme indiqué en figure 4.
Figure 3: CREDENCE : temps jusqu'à la première survenue du critère d'évaluation composite principal
(Étude 28431754-DNE3001 : analyse en intention de traiter)
Cana vs placebo ^{RR (IC 95 %)*}
0,70(0,57, 0,84)
Placebo
Cana
Temps (semaines)
Sujets à risque
Placebo
Cana
* ICR (intervalles de confiance répétés) à 95 % pour le critère d'évaluation principal avec un taux d'erreur de type I par famille contrôlé à un seuil de signification bilatéral de 0,05.
Figure 4 : Effet du traitement sur le critère d'évaluation composite principal et ses composants et les critères d'évaluation secondaires
Placebo Canagliflozine
Taux d'événements
pour 100 patients- Taux d'événements
Critère d'évaluation n/N (%)
_{années n/N (%)} pour 100 patients-
années Risque relatif (IC 95 %) Valeur P
Critère d'évaluation composite principal 340/2199 (15,5) 6,12 245/2202 (11,1) 4,32 0,70 (0,57, 0,84)* <0,0001
IRT 165/2199 (7,5) 2,94 116/2202 (5,3) 2,04 0,68 (0,54, 0,86) 0,0015
Doublement de la créatinine sérique 188/2199 (8,5) 3,38 118/2202 (5,4) 2,07 0,60 (0,48, 0,76) <0,0001
Mort rénale 5/2199 (0,2) 0,09 2/2202 (0,1) 0,03 – –Mort CV^† 140/2199 (6,4) 2,44 110/2202 (5,0) 1,90 0,78 (0,61, 1,00) NS
Valeur composée de mort CV/HIC 253/2199 (11,5) 4,54 179/2202 (8,1) 3,15 0,69 (0,57, 0,83) 0,0001
Mort CV, IM non mortel et AVC non
_mortel 269/2199 (12,2) 4,87 217/2202 (9,9) 3,87 0,80 (0,67, 0,95) 0,0121
HIC 141/2199 (6,4) 2,53 89/2202 (4,0) 1,57 0,61 (0,47, 0,80) 0,0003
Valeurcomposée de doublement de la
créatinine sérique, IRT et mort rénale 224/2199 (10,2) 4,04 153/2202 (6,9) 2,70 0,66 (0,53, 0,81) <0,0001
Mort CV^† 140/2199 (6,4) 2,44 110/2202 (5,0) 1,90 0,78 (0,61, 1,00) NSMortalité toutes causes confondues 201/2199 (9,1) 3,50 168/2202 (7,6) 2,90 0,83 (0,68, 1,02) NSValeur composée de mort CV, IM non
mortel, AVC non mortel, HIC et
_{hospitalisation pour angor instable} 361/2199 (16,4) 6,69 273/2202 (12,4) 4,94 0,74 (0,63, 0,86) NS
0,25 0,50 1,00 2,00 4,00
En faveur de la En faveur du
canagliflozine placebo
CV, cardiovasculaire; HIC, hospitalisation pour une insuffisance cardiaque; IC, intervalle de confiance; IM, infarctus du myocarde; IRT, Insuffisance rénale terminale; NS, non significatif.
*ICR (intervalles de confiance répétés) à 95% pour le critère d'évaluation principal avec un taux d'erreur de type I par famille contrôlé à un seuil de signification bilatéral de 0,05.
Le critère d'évaluation principal et les critères d'évaluation secondaires ont été testé à l'aide d'un seuil alpha bilatéral de respectivement 0,022 et 0,038.
†La mortCV est présentée à la fois comme un composant du critère d'évaluation composite principal et comme un critère d'évaluation secondaire qui a faitl'objet de vérification d'hypothèses formelles.
Comme l'illustre la figure 5, le DFGe des patients traité par placebo montrait une diminution linéaire progressive avec le temps ; en revanche, le groupe canagliflozine montrait une baisse aiguë à la semaine 3, suivie par une diminution atténuée avec le temps ; après la semaine 52, la diminution moyenne des moindres carrés du DFGe était plus faible dans le groupe canagliflozine que dans le groupe placebo, et l'effet du traitement était maintenu jusqu'à la fin du traitement.
Figure 5 : Variation de la moyenne des moindres carrés par rapport aux valeurs de référence du DFGe avec le temps (analyse en intention de traiter)
Temps(semaines)
Nombre de sujets
Placebo
Cana
Placebo Cana
Dans l'étude CREDENCE, le taux d'incidence des événements indésirables liés à la fonction rénale était inférieur dans le groupe traité par canagliflozine 100 mg par rapport au groupe placebo (5,71 et 7,91 pour 100 patients-années respectivement avec la canagliflozine 100 mg et le placebo).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec la canagliflozine dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique atteinte d'un diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).