Classe pharmacothérapeutique : bronchodilatateur anticholinergique par voie nasale, code ATC : R03BB01.
Le bromure d'ipratropium est un ammonium quaternaire dérivé de l'atropine. Il exerce un effet anticholinergique par action antagoniste muscarinique. Il réduit directement la sécrétion des glandes nasales muqueuses et séro-muqueuses, en particulier en cas d'hypersécrétion.
Dans une étude de 8 semaines menée chez des adultes atteints de rhinite allergique, des doses allant jusqu'à 168 mcg/narine 2 fois par jour ont été bien tolérées et efficaces, avec un début d'action plus rapide.
L'ipratropium est une amine quaternaire, qui est rapidement mais faiblement absorbée depuis la muqueuse nasale. Chez des volontaires sains, moins de 10 % d'une dose administrée par voie nasale ont été excrétés sous forme inchangée dans l'urine sur 24 heures.
La quantité absorbée après administration par voie inhalée est minime et les taux sériques faibles correspondraient à l'absorption intestinale partielle de la fraction déglutie très faiblement absorbée par voie digestive. Après administration orale, cette absorption peut être évaluée entre 15 et 30 % de la quantité administrée.
La fixation aux protéines plasmatiques est inférieure à 20 %.
La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 3,5 à 4 heures. L'excrétion se fait essentiellement par voie urinaire.
Après administration par voie inhalée, le passage de la barrière hémato-encéphalique est très faible.
L'absorption systémique de l'ipratropium à travers la muqueuse nasale inflammatoire, telle qu'elle est estimée à partir de l'excrétion rénale de l'ipratropium sur 24 heures, n'a pas été modifiée par un rhume induit expérimentalement. Après une dose unique ou une administration 4 fois par jour, 6 à 8 % de l'ipratropium ont été excrétés sous forme inchangée chez des volontaires sains comme chez des volontaires infectés. Après administration chronique chez des patients atteints de rhinite, la quantité d'ipratropium inchangé excrétée dans l'urine sur une période de 24 heures à l'équilibre était de 4 à 6 % de la dose. Si l'on applique la valeur trouvée dans la littérature de 50 % de la dose excrétée dans l'urine après une administration intraveineuse, la biodisponibilité estimée de l'ipratropium après administration nasale est inférieure à 20 %.
Les paramètres cinétiques décrivant le sort de l'ipratropium ont été calculés à partir des concentrations plasmatiques après administration i.v.
Une baisse biphasique rapide des concentrations plasmatiques est observée. Le volume de distribution apparent à l'équilibre (Vdss) est d'environ 176 l (2,4 l/kg). Le médicament se lie de manière minimale (moins de 20 %) aux protéines plasmatiques. L'amine quaternaire ipratropium ne traverse pas la barrière hématoencéphalique.
La demi-vie de la phase d'élimination terminale est d'environ 1,6 heure.
L'ipratropium présente une clairance totale de 2,3 l/min et une clairance rénale de 0,9 l/min. Après administration intraveineuse, environ 60 % de la dose sont métabolisés, probablement la majeure partie dans le foie par oxydation.
Dans une étude du bilan d'excrétion, l'excrétion rénale cumulée (6 jours) de la radioactivité liée au médicament (incluant le composé parent et tous ses métabolites) a représenté 72,1 % après administration intraveineuse, 9,3 % après administration orale et 3,2 % après inhalation. La radioactivité totale excrétée via les selles était de 6,3 % après administration intraveineuse, de 88,5 % après administration orale et de 69,4 % après inhalation. L'excrétion dominante de la radioactivité liée au médicament se produit donc via les reins. Les principaux métabolites urinaires se lient peu aux récepteurs muscariniques et doivent être considérés comme inefficaces.
La tolérance locale et systémique du bromure d'ipratropium a été étudiée de manière approfondie dans plusieurs espèces animales, en utilisant diverses voies d'administration. La toxicité aiguë par inhalation, administration orale et administration intraveineuse a été évaluée dans plusieurs espèces de rongeurs et de non-rongeurs.
En cas d'inhalation, la dose létale minimale chez le cochon d'Inde mâle est de 199 mg/kg. Chez le rat, aucune mortalité n'a été observée jusqu'aux doses les plus élevées techniquement possibles (c'est-à-dire 0,05 mg/kg après 4 h d'administration ou 160 bouffées de bromure d'ipratropium, 0,02 mg/bouffée). Les valeurs de DL50 orale chez la souris, le rat et le lapin sont respectivement de 1 585, 1 925 et 1 920 mg/kg. La DL50 intraveineuse chez la souris, le rat et le chien est, respectivement, de 13,6, 15,8 et environ 18,2 mg/kg. Les signes cliniques incluent une mydriase, une sécheresse de la muqueuse buccale, une dyspnée, des tremblements, des spasmes et/ou une tachycardie. Des études de toxicité à dose répétée ont été menées chez des rats, des lapins, des chiens et des singes Rhésus.
Dans les études d'inhalation d'une durée allant jusqu'à 6 mois chez des rats, des chiens et des singes Rhésus, la NOAEL (dose sans effet indésirable observé) était de respectivement 0,38 mg/kg/jour, 0,18 mg/kg/jour et 0,8 mg/kg/jour. Une sécheresse de la muqueuse buccale et une tachycardie ont été notées chez les chiens. Aucune lésion histopathologique liée à la substance n'a été observée dans l'appareil bronchopulmonaire ni aucun autre organe. Chez le rat, la NOAEL après 18 mois d'administration orale était de 0,5 mg/kg/jour.
Des études de toxicité de l'inhalation à dose répétée, d'une durée allant jusqu'à 6 mois chez des rats et 3 mois chez des chiens, utilisant d'autres formulations (intranasale, avec propulseur HFA 134a et avec poudre de lactose) n'ont révélé aucune information supplémentaire sur le profil général de toxicité du bromure d'ipratropium. L'administration intranasale pendant une durée allant jusqu'à 6 mois a révélé une NOEL (dose sans aucun effet) > 0,20 mg/kg/jour chez les chiens et a confirmé de précédentes études portant sur une administration intranasale pendant une durée allant jusqu'à 13 semaines. Des études de toxicité à dose répétée du bromure d'ipratropium ont montré que les profils toxicologiques de la formulation au HFA et de la préparation classique au CFC sont similaires.
Une solution aqueuse de bromure d'ipratropium (0,05 mg/kg) a été bien tolérée localement lors de l'administration à des rats par inhalation (administration unique sur 4 h). Dans les études de toxicité à dose répétée, le bromure d'ipratropium a été bien toléré localement.
Aucune anaphylaxie active ni réaction anaphylactique cutanée passive n'a été démontrée chez des cochons d'Inde. Il n'a pas été observé de génotoxicité in vitro (test d'Ames), ni in vivo (test du micronoyau, test létal dominant chez la souris, essai cytogénétique sur des cellules de moelle osseuse de hamsters chinois). Aucun effet tumorigène ni carcinogène n'a été démontré lors d'études à long terme chez des souris et des rats.
Des études visant à explorer l'influence possible du bromure d'ipratropium sur la fertilité, la toxicité embryonnaire et fœtale et le développement péri-/postnatal ont été conduites chez des souris, des rats et des lapins.
Des niveaux de dose orale élevés, c'est-à-dire de 1 000 mg/kg/jour chez le rat et de 125 mg/kg/jour chez le lapin, ont été associés à une toxicité maternelle dans les deux espèces et à une toxicité embryonnaire/fœtale chez le rat, où le poids des fœtus a été réduit. Il n'a pas été observé de malformations liées au traitement.
Les doses les plus élevées techniquement possibles pour l'inhalation au moyen de l'aérosol doseur, de 1,5 mg/kg/jour chez les rats et de 1,8 mg/kg/jour chez les lapins, n'ont été associées à aucun effet indésirable sur la reproduction.
