Irinotécan chlorhydrate 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Cytotoxique inhibiteur de la topoisomérase I, code ATC : L01CE02.

Mécanisme d'action

Données précliniques :

L'irinotécan est un dérivé hémi-synthétique de la camptothécine. Il s'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. L'irinotécan est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en un métabolite actif, le SN-38 qui s'est révélé plus actif que l'irinotécan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ou humaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotécan ou le SN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps du contact avec les cellules et est spécifique de la phase S.

In vitro, l'irinotécan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnus par la P-glycoprotéine MDR et exercent des effets cytotoxiques sur des lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

Par ailleurs, l'irinotécan possède un large spectre d'activité antitumorale expérimentale in vivo sur les tumeurs murines (adénocarcinome du canal pancréatique PO3, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotécan est également actif sur des tumeurs murines exprimant la P-glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistants à la vincristine ou à la doxorubicine).

Le principal effet pharmacologique de l'irinotécan non lié à son activité antitumorale est l'inhibition de l'acétylcholinestérase.

Données cliniques :

Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique

En association avec l'acide folinique et le 5-fluorouracile :

Un essai de phase III a été réalisé chez 385 patients non prétraités pour un cancer colorectal métastatique recevant soit un schéma d'administration toutes les 2 semaines, (voir rubrique 4.2), soit un schéma d'administration hebdomadaire. Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour 1, l'administration de CAMPTO à la dose de 180 mg/m² une fois toutes les 2 semaines est suivie d'une perfusion d'acide folinique (200 mg/m² en perfusion de 2 heures) et de 5-fluorouracile (400 mg/m² en bolus suivi par 600 mg/m² en perfusion de 22 heures).

Au jour 2, l'acide folinique et le 5-fluorouracile sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma. Dans le schéma hebdomadaire, l'administration de CAMPTO à la dose de 80 mg/m² est suivie d'une perfusion d'acide folinique (500 mg/m² en perfusion de 2 heures), puis de 5-fluorouracile (2300 mg/m² en perfusion de 24 heures) pendant 6 semaines.

Dans l'essai d'association selon les 2 schémas décrits ci-dessus, l'efficacité de CAMPTO a été évaluée chez 198 patients.

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="2"> Résultats globaux (n=198) </td> <td colspan="2"> Schéma hebdomadaire (n=50) </td> <td colspan="2"> Schéma toutes les 2 semaines (n=148) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> CAMPTO + 5FU/AF </td> <td> 5FU/AF </td> <td> CAMPTO + 5FU/AF </td> <td> 5FU/AF </td> <td> CAMPTO+ 5FU/AF </td> <td> 5FU/AF </td> </tr> <tr> <td> Taux de réponse (%) </td> <td> 40,8\* </td> <td> 23,1\* </td> <td> 51,2\* </td> <td> 28,6\* </td> <td> 37,5\* </td> <td> 21,6\* </td> </tr> <tr> <td> p </td> <td colspan="2"> p&lt;0,001 </td> <td colspan="2"> p=0,045 </td> <td colspan="2"> p=0,005 </td> </tr> <tr> <td> Temps médian jusqu'à progression (mois) </td> <td>

6,7

</td> <td>

4,4

</td> <td>

7,2

</td> <td>

6,5

</td> <td>

6,5

</td> <td>

3,7

</td> </tr> <tr> <td> p </td> <td colspan="2"> p&lt;0,001 </td> <td colspan="2"> NS </td> <td colspan="2"> p=0,001 </td> </tr> <tr> <td> Durée médiane des </td> <td> 9,3 </td> <td> 8,8 </td> <td> 8,9 </td> <td> 6,7 </td> <td> 9,3 </td> <td> 9,5 </td> </tr> <tr> <td> réponses (mois) </td> <td colspan="2"> </td> <td colspan="2"> </td> <td colspan="2"> </td> </tr> <tr> <td> p </td> <td colspan="2"> NS </td> <td colspan="2"> p=0,043 </td> <td colspan="2"> NS </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Durée médiane des réponses et des stabilisations (mois) </td> <td>

8,6

</td> <td>

6,2

</td> <td>

8,3

</td> <td>

6,7

</td> <td>

8,5

</td> <td>

5,6

</td> </tr> <tr> <td colspan="2"> </td> <td colspan="2"> </td> <td colspan="2"> </td> </tr> <tr> <td> p </td> <td colspan="2"> p&lt;0,001 </td> <td colspan="2"> NS </td> <td colspan="2"> p=0,003 </td> </tr> <tr> <td> Temps médian jusqu'à </td> <td> 5,3 </td> <td> 3,8 </td> <td> 5,4 </td> <td> 5,0 </td> <td> 5,1 </td> <td> 3,0 </td> </tr> <tr> <td> échec du traitement (mois) </td> <td colspan="2"> </td> <td colspan="2"> </td> <td colspan="2"> </td> </tr> <tr> <td> p </td> <td colspan="2"> p=0,0014 </td> <td colspan="2"> NS </td> <td colspan="2"> p&lt;0,001 </td> </tr> <tr> <td> Survie globale médiane </td> <td> 16,8 </td> <td> 14,0 </td> <td> 19,2 </td> <td> 14,1 </td> <td> 15,6 </td> <td> 13,0 </td> </tr> <tr> <td> (mois) </td> <td colspan="2"> </td> <td colspan="2"> </td> <td colspan="2"> </td> </tr> <tr> <td> p </td> <td colspan="2"> p=0,028 </td> <td colspan="2"> NS </td> <td colspan="2"> p=0,041 </td> </tr> </tbody></table>

5FU : 5-fluorouracile

AF : acide folinique

NS : non significatif

* : sur patients évaluables

Dans le schéma hebdomadaire, l'incidence des diarrhées sévères est de 44,4 % chez les patients traités par CAMPTO en association avec 5FU/AF et 25,6 % chez les patients traités par 5FU/AF seul.

L'incidence des neutropénies sévères (nombre de neutrophiles < 500/mm) est de 5,8 % chez les patients traités par CAMPTO en association avec 5FU/AF et 2,4 % chez les patients traités par 5FU/AF seul.

De plus, le temps médian de détérioration définitive du Performance Status est significativement plus long dans le groupe CAMPTO en association que dans le groupe 5FU/AF seul (p=0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cet essai de phase III à l'aide du questionnaire EORTC QLQ-C30. La détérioration définitive survient constamment plus tardivement dans les groupes CAMPTO. L'évolution du score global de Qualité de vie est légèrement meilleure dans le groupe CAMPTO en association bien que non significative, montrant que CAMPTO est efficace en association tout en conservant la qualité de vie.

En association avec le bévacizumab :

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, a évalué le bévacizumab en association à une chimiothérapie CAMPTO/5FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique (étude AVF2107g). L'addition du bévacizumab à l'association CAMPTO/5FU/AF a conduit à une augmentation statistiquement significative de la survie globale. Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, a été constaté dans toutes les sous populations de patients déterminées en fonction de l'âge, du sexe, de l'indice de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre d'organes atteints et de la durée de la maladie métastatique. Se référer également au résumé des caractéristiques du produit du bévacizumab. Les résultats d'efficacité de l'étude AVF2107g sont présentés dans le tableau suivant :

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="2"> AVF2107g </td> </tr> <tr> <td> Groupe 1 IFL + placebo </td> <td> Groupe 2 IFL + Avastin </td> </tr> <tr> <td> Nombre de patients </td> <td> 411 </td> <td> 402 </td> </tr> <tr> <td> Survie globale </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Temps médian (mois) </td> <td> 15,6 </td> <td> 20,3 </td> </tr> <tr> <td> Intervalle de confiance à 95 % (IC 95%) </td> <td> 14,29 - 16,99 </td> <td> 18,46 - 24,18 </td> </tr> <tr> <td> Risque relatif </td> <td> </td> <td> 0,660 </td> </tr> <tr> <td> P </td> <td> </td> <td> 0,00004 </td> </tr> <tr> <td> Survie sans progression </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Temps médian (mois) </td> <td> 6,2 </td> <td> 10,6 </td> </tr> <tr> <td> Risque relatif </td> <td> </td> <td> 0,54 </td> </tr> <tr> <td> P </td> <td> </td> <td> &lt; 0,0001 </td> </tr> <tr> <td> Taux de réponse global </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Taux (%) </td> <td> 34,8 </td> <td> 44,8 </td> </tr> <tr> <td> IC 95 % </td> <td> 30,2 - 39,6 </td> <td> 39,9 - 49, 8 </td> </tr> <tr> <td> P </td> <td> </td> <td> 0,0036 </td> </tr> <tr> <td> Durée de réponse </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Temps médian (mois) </td> <td> 7,1 </td> <td> 10,4 </td> </tr> <tr> <td> 25-75 percentile (mois) </td> <td> 4,7 - 11,8 </td> <td> 6,7 - 15,0 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> 5 mg/kg toutes les 2 semaines. Par rapport au groupe témoin. </td> </tr> </tbody></table>

En association avec le cétuximab

EMR 62 202-013 : cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique n'ayant pas reçu de traitement préalable pour leur maladie métastatique, a comparé l'association du cétuximab et de l'irinotécan plus une perfusion de 5-fluoro-uracile/acide folinique (5-FU/AF) (599 patients) avec cette même chimiothérapie en monothérapie (599 patients). Sur l'ensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 64 % présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Les données d'efficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant :

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="2"> Population totale </td> <td colspan="2"> Patients avec gène KRAS de type sauvage </td> </tr> <tr> <td> Variable/ statistique </td> <td> Cétuximab plus FOLFIRI (N=599) </td> <td> FOLFIRI

(N=599)

</td> <td> Cétuximab plus FOLFIRI (N=172) </td> <td> FOLFIRI

(N=176)

</td> </tr> <tr> <td> ORR </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> % (IC 95 %) </td> <td> 46.9 (42.9, 51.0) </td> <td> 38.7 (34.8, 42.8) </td> <td> 59.3 (51.6, 66.7) </td> <td> 43.2 (35.8, 50.9) </td> </tr> <tr> <td> Valeur de p </td> <td colspan="2"> 0.0038 </td> <td colspan="2"> 0.0025 </td> </tr> <tr> <td> PFS </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Hazard Ratio (IC 95 %) </td> <td colspan="2"> 0.85 (0.726, 0.998) </td> <td colspan="2"> 0.68 (0.501, 0.934) </td> </tr> <tr> <td> Valeur de p </td> <td colspan="2"> 0.0479 </td> <td colspan="2"> 0.0167 </td> </tr> </tbody></table>

IC = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotécan plus perfusion de 5-FU/AF, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression

En association avec la capécitabine

Les données d'une étude clinique de phase III (CAIRO) randomisée et contrôlée supportent l'utilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1 000 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l'irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. Huit-cent-vingt (820) patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n=410), soit une association de traitement (n=410).

Le traitement séquentiel se composait d'un traitement de première ligne par la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et de troisième ligne par l'association de la capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) à l'oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1).

Le traitement en association se composait d'un traitement de première ligne par la capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) associé à l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne par la capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à intervalles de trois semaines.

En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95 % 5,1 - 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95 % 7,0 - 8,3 mois ; p=0,0002) pour XELIRI.

Les données issues d'une analyse intermédiaire d'une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supporte l'utilisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l'irinotécan et au bévacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. Cent-quinze (115) patients ont été randomisés pour recevoir la capécitabine associée à l'irinotécan (XELIRI) et au bévacizumab : capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivies d'une période sans traitement de sept jours), irinotécan (200 mg/m² en perfusion de 30 minutes le jour 1 toutes les trois semaines) et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). Un total de 118 patients a été randomisé pour recevoir un traitement par capécitabine associée à l'oxaliplatine et au bévacizumab : capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivies d'une période sans traitement de sept jours), oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de deux heures au jour 1 toutes les trois semaines) et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). La survie sans progression à 6 mois dans la population en intention de traiter était de 80 % (XELIRI plus bévacizumab) versus 74 % (XELOX plus bévacizumab). Le taux de réponse globale (réponses complète et partielle) était de 45 % (XELOX plus bévacizumab) versus 47 % (XELIRI plus bévacizumab).

En monothérapie dans le traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique :

Des essais cliniques de phase II/III ont été conduits chez plus de 980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'un traitement antérieur par 5FU et traités toutes les 3 semaines. L'efficacité antitumorale de CAMPTO a été évaluée chez 765 patients en progression documentée sous 5FU à l'entrée dans l'essai.

<table> <tbody><tr> <td rowspan="4"> </td> <td colspan="6"> Phase III </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> CAMPTO versus soins palliatifs </td> <td colspan="3"> CAMPTO versus 5FU </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> CAMPTO n=183 </td> <td rowspan="2"> Soins palliatifs n= 90 </td> <td> p </td> <td rowspan="2"> CAMPTO n=127 </td> <td rowspan="2"> 5FU n=129 </td> <td> p </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Survie sans progression à 6 mois (%) </td> <td> NA </td> <td> NA </td> <td> -- </td> <td> 33,5\* </td> <td> 26,7 </td> <td> p=0,03 </td> </tr> <tr> <td> Survie à 1 an (%) </td> <td> 36,2\* </td> <td> 13,8 </td> <td> p=0,0001 </td> <td> 44,8\* </td> <td> 32,4 </td> <td> p=0,0351 </td> </tr> <tr> <td> Survie médiane (mois) </td> <td> 9,2\* </td> <td> 6,5 </td> <td> p= 0,0001 </td> <td> 10,8\* </td> <td> 8,5 </td> <td> p=0,0351 </td> </tr> </tbody></table>

NA : Non Applicable

* : différence statistiquement significative

Dans les essais de phase II, réalisés chez 455 patients traités par le schéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à 6 mois a été de 30 % et la survie médiane de 9 mois. Le temps médian jusqu'à progression était de 18 semaines.

De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez 304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire, dont 193 patients à la dose de 125 mg/m², en perfusion intraveineuse de 90 minutes, 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans ces essais, le temps médian jusqu'à progression était de 17 semaines, et la survie médiane était de 10 mois. Un profil de tolérance similaire à celui du schéma toutes les 3 semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire, chez les 193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125 mg/m². Le délai médian d'apparition de la première selle liquide était de 11 jours.

En association avec le cétuximab après échec d'une chimiothérapie à base d'irinotécan

Le cétuximab, en association avec l'irinotécan, a été étudié dans 2 études cliniques. Au total, 356 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR, après échec récent d'un traitement cytotoxique à base d'irinotécan et ayant un indice de performance de Karnofsky d'au moins 60, mais dont la majorité avait un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80, ont reçu l'association.

EMR 62 202‑007 : cette étude randomisée a comparé l'association du cétuximab et de l'irinotécan (218 patients) avec le cétuximab en monothérapie (111 patients).

IMCL CP02‑9923 : cette étude à un bras, ouverte, a étudié l'association chez 138 patients.

Les données d'efficacité générées par ces études sont résumées dans le tableau suivant :

<table> <tbody><tr> <td> Etude </td> <td> N </td> <td colspan="2"> ORR </td> <td colspan="2"> DCR </td> <td colspan="2"> PFS (mois) </td> <td colspan="2"> OS (mois) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> </td> <td> n (%) </td> <td> IC 95 % </td> <td> n (%) </td> <td> IC 95 % </td> <td> Médiane </td> <td> IC 95 % </td> <td> Médiane </td> <td> IC 95 % </td> </tr> <tr> <td> Cétuximab + irinotecan </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> EMR 62 202-007 </td> <td> 218 </td> <td> 50 (22,9) </td> <td> 17,5 ; 29,1 </td> <td> 121 (55,5) </td> <td> 48,6 ; 62,2 </td> <td> 4,1 </td> <td> 2,8 ; 4,3 </td> <td> 8,6 </td> <td> 7,6 ; 9,6 </td> </tr> <tr> <td> IMCL CP02-9923 </td> <td> 138 </td> <td> 21 (15,2) </td> <td> 9,7 ; 22,3 </td> <td> 84 (60,9) </td> <td> 52,2 ; 69,1 </td> <td> 2,9 </td> <td> 2,6 ; 4,1 </td> <td> 8,4 </td> <td> 7,2 ; 10,3 </td> </tr> <tr> <td> Cétuximab </td> <td colspan="4"> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> EMR 62 202-007 </td> <td> 111 </td> <td> 12 (10,8) </td> <td> 5,7 ; 18,1 </td> <td> 36 (32,4) </td> <td> 23,9 ; 42,0 </td> <td> 1,5 </td> <td> 1,4 ; 2,0 </td> <td> 6,9 </td> <td> 5,6 ; 9,1 </td> </tr> </tbody></table>

DCR = disease control rate, taux de contrôle de la maladie (patients avec réponse complète, réponse partielle ou stabilisation de la maladie pendant au moins 6 semaines), IC = intervalle de confiance, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), OS = overall survival, durée de survie globale, PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression.

L'efficacité de l'association du cétuximab et de l'irinotécan était supérieure à celle du cétuximab en monothérapie en termes de taux de réponses objectives (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et de survie sans progression (PFS). Dans l'essai clinique randomisé, aucun effet sur la durée de survie globale n'a été démontré (Hazard ratio 0,91 ; p = 0,48).