Isavuconazonium (sulfate) 100 mg gélule
Posologie
<u>Posologie</u>
Un traitement ciblé précoce (traitement préemptif ou fondé sur un test diagnostique peut être instauréen attendant la confirmation de la maladie par des tests diagnostiques spécifiques. Cependant, une fois ces résultats disponibles, le traitement antifongique doit être adapté en conséquence.
<i>Dose de charge</i>
La dose de charge recommandée correspond à deux gélules (équivalent à 200 mg d'isavuconazole) toutes les 8 heures pendant les premières 48 heures (6 administrations au total).
<i>Dose d'entretien</i>
La dose d'entretien recommandée correspond à deux gélules (équivalent à 200 mg d'isavuconazole) une fois par jour, en commençant entre 12 et 24 heures après la dernière dose de charge.
La durée du traitement devra être déterminée en fonction de la réponse clinique du patient (voir rubrique 5.1).
Pour tout traitement d'une durée supérieure à 6 mois, le rapport bénéfice/risque devra être étudié avec soin (voir rubriques 5.1 et 5.3).
<i>Passage à la perfusion intraveineuse</i>
CRESEMBA est également disponible sous la forme de poudre pour solution à diluer pour perfusion
contenant 200 mg d'isavuconazole.
Du fait de sa biodisponibilité orale élevée (98 %, voir rubrique 5.2), le passage de l'administration par voie intraveineuse à l'administration par voie orale est approprié lorsque la situation clinique est indiquée.
<i>Sujets âgés</i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les sujets âgés ; cependant, l'expérience clinique est limitée dans cette tranche d'âge.
<i>Insuffisance rénale</i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale, y compris chez les patients atteints d'une maladie rénale au stade terminal (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique</i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée [score de Child-Pugh classe A et classe B] (voir rubriques 4.4 et 5.2).
L'isavuconazole n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère[score de Child-Pugh classe C]. Son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients, sauf s'il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).
<i>Population pédiatrique</i>
La sécurité et l'efficacité de CRESEMBA chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<u>Mode d'administration </u>
Les gélules CRESEMBA peuvent être prises pendant ou en dehors du repas.
Les gélules CRESEMBA doivent être entièrement avalées. Ne pas mâcher, écraser, dissoudre ou ouvrir les gélules.
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de CRESEMBA chez la femme enceinte.
Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu.
CRESEMBA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf chez les patientes atteintes d'infections fongiques graves ou potentiellement mortelles, pour lesquelles l'isavuconazole peut être utilisé si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels pour le fœtus.
Femmes en âge de procréer
CRESEMBA n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Allaitement
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré l'excrétion de l'isavuconazole et de ses métabolites dans le lait maternel (voir rubrique 5.3).
Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu.
L'allaitement maternel devra être interrompu en cas de traitement par CRESEMBA.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée sur l'effet de l'isavuconazole sur la fertilité humaine. Aucune altération de la fertilité n'a été mise en évidence au cours des études menées chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
L'isavuconazole est la fraction active formée après l'administration orale ou intraveineuse du sulfate d'isavuconazium (voir rubrique 5.2).
L'isavuconazole démontre un effet fongicide en bloquant la synthèse de l'ergostérol, un composant essentiel de la membrane des cellules fongiques, via l'inhibition de l'enzyme lanostérol 14-alpha-démethylase dépendant du cytochrome P-450, qui est responsable de la conversion du lanostérol en ergostérol. Cela entraîne une accumulation des précurseurs stéroliques méthylés et une diminution de la quantité d'ergostérol dans la membrane cellulaire, ce qui affaiblit la structure et le fonctionnement de la membrane de la cellule fongique.
Microbiologie
Sur les modèles animaux atteints d'une aspergillose disséminée et pulmonaire, l'indicepharmacodynamique (PD) important pour évaluer l'efficacité est l'exposition divisée par la concentration minimale inhibitrice (CMI) (ASC/CMI).
Aucune corrélation claire entre la CMI in vitro et la réponse clinique pour les différentes espèces (Aspergillus et Mucorales) n'a pu être établie.
Les concentrations d'isavuconazole requises pour inhiber les espèces Aspergillus et les genres/espèces de l'ordre Mucorales in vitro ont été très variables. Généralement, les concentrations d'isavuconazolerequises pour inhiber Mucorales sont plus élevées que celles requises pour inhiber la majorité des espèces Aspergillus.
L'efficacité clinique a été démontrée pour les espèces d'Aspergillus suivantes : Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, et A. terreus (voir ci-dessous)
Mécanisme(s) de résistance
Une diminution de la sensibilité aux agents fongiques triazolés a été associée aux mutations dans les gènes fongiques cyp51A et cyp51B codant la protéine cible lanostérol 14-alpha-déméthylase intervenant dans la biosynthèse de l'ergostérol. Des souches fongiques présentant une diminution de la sensibilité in vitro à l'isavuconazole ont été rapportées, et une résistance croisée avec le voriconazole et d'autres agents fongiques triazolés ne peut être exclue.
Concentrations critiques EUCAST
| Espèces d'Aspergillus | Concentration minimale inhibitrice (CMI) critique (mg/L) | |
| ≤ S (Sensible) | > R (Résistant) | |
| Aspergillus flavus | 1 | 2 |
| Aspergillus fumigatus | 1 | 2 |
| Aspergillus nidulans | 0,25 | 0,25 |
| Aspergillus terreus | 1 | 1 |
Les données cliniques actuellement disponibles sont insuffisantes pour permettre d'établir lesconcentrations critiques pour d'autres espèces d'Aspergillus.
Efficacité et sécurité cliniques
Traitement de l'aspergillose invasive
La sécurité et l'efficacité de l'isavuconazole dans le traitement des patients atteints d'aspergillose invasive ont été évaluées dans le cadre d'une étude clinique, en double aveugle, contrôlée versustraitement actif sur 516 patients présentant une infection fongique invasive due aux espèces Aspergillus ou à d'autres champignons filamenteux. Au sein de la population en intention de traiter (ITT), 258 patients ont reçu de l'isavuconazole et 258 patients ont reçu du voriconazole. L'isavuconazole a été administré par voie intraveineuse (l'équivalent de 200 mg d'isavuconazole) toutes les 8 heures pendant les premières 48 heures, suivi d'un traitement une fois par jour par voie orale ou intraveineuse (équivalant à 200 mg d'isavuconazole). La durée de traitement maximale définie dans le protocole était de 84 jours. La durée moyenne du traitement était de 45 jours.
La réponse globale en fin de traitement (EOT) chez la population myITT (patients présentant uneaspergillose invasive prouvée ou probable d'après les analyses cytologiques, histologiques, les cultures ou les dosages du galactomannane) a été évaluée en aveugle par un Comité d'examen des données indépendant. La population myITT était composée de 123 patients recevant de l'isavuconazole et de 108 patients recevant du voriconazole. La réponse globale de cette population était de n = 43 (35 %) pour l'isavuconazole et de n = 42 (38,9 %) pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux groupes de traitement (voriconazole−isavuconazole) était de 4,0 % (intervalle de confiance de 95 % :
−7,9 ; 15,9).
Au Jour 42, la mortalité, toutes causes confondues, dans cette population était de 18,7 % pour l'isavuconazole et de 22,2 % pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux groupes de traitement (isavuconazole- voriconazole) était de −2,7 % (intervalle de confiance de 95 % : −12,9 ;
7,5).
Traitement de la mucormycose
Dans une étude ouverte non contrôlée, 37 patients présentant une mycormycose prouvée ou probable, ont reçu de l'isavuconazole selon le même schéma posologique que celui utilisé pour traiter l'aspergillose invasive. La durée moyenne du traitement était de 84 jours pour l'ensemble de la population des patients atteints de la mucormycose, et de 102 jours pour les 21 patients n'ayant pas été précédemment traités pour la mucormycose. Pour les patients présentant une mucormycose prouvée ou probable telle que définie par le Comité d'examen des données (DRC) indépendant, la mortalité,
toutes causes confondues, au Jour 84 était de 43,2 % (16/37) pour l'ensemble des patients, de 42,9 % (9/21) pour les patients atteints de mucormycose recevant de l'isavuconazole en première intention, et de 43,8 % (7/16) pour les patients souffrant de mucormycose recevant de l'isavuconazole qui étaientréfractaires, ou intolérants, à un traitement antifongique antérieur (principalement des traitements à base- d'amphotéricine B). Le taux de réussite global évalué par le DRC à la fin du traitement était de 11/35 (31,4 %), 5 patients étant considérés comme totalement guéris et 6 patients partiellement guéris. Une réponse stable a également été observée chez 10 des 35 patients (28,6 %). Sur 9 patients atteints de la mucormycose due à l'espèce Rhizopus spp., 4 ont répondu favorablement à l'isavuconazole. Sur 5 patients atteints de la mucormycose due à l'espèce Rhizomucor spp., aucune réponse favorable n'a été observée. L'expérience clinique avec les autres espèces est très limitée (Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec CRESEMBA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'aspergillose invasive et le traitement de la mucormycose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
céphalée
diarrhée
douleur abdominale
douleur thoracique
dyspnée
délire
fatigue
hypokaliémie
insuffisance respiratoire aiguë
insuffisance rénale
nausée
perte d'appétit
prurit
somnolence
thrombophlébite
vomissement
élévation des valeurs de la fonction hépatique
éruption cutanée
état confusionnel
Source : ANSM
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