Isavuconazonium (sulfate) 200 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Le sulfate d'isavuconazonium est une prodrogue soluble dans l'eau qui peut être administré par perfusion intraveineuse ou par voie orale sous la forme de gélules. Une fois administré, le sulfate d'isavuconazonium est rapidement hydrolysé par les estérases plasmatiques en la fraction active isavuconazole; les concentrations plasmatiques de la prodrogue sont très faibles et ne sont détectables que pendant une courte durée suite à l'administration intraveineuse.
Absorption
Après une administration orale de CRESEMBA chez des sujets adultes sains, la fraction active d'isavuconazole est absorbée et atteint des concentrations plasmatiques maximales (C_max) environ 2 à 3 heures après la prise d'une dose unique ou répétée (voir tableau 5).
Tableau 5 Paramètres pharmacocinétiques de l'isavuconazole à l'état d'équilibre après l'administration orale de CRESEMBA chez des adultes sains

Paramètre Statistique	Isavuconazole 200 mg (n = 37)	Isavuconazole 600 mg (n = 32)
Cmax (mg/L)
Moyenne SD CV %	7,5 1,9 25,2	20,0 3,6 17,9
tmax (h)
Moyenne Intervalle	3,0 2,0 – 4,0	4,0 2,0 – 4,0
AQC (h•mg/L)
Moyenne SD CV %	121,4 35,8 29,5	352,8 72,0 20,4

Comme le montre le tableau 6 ci-dessous, la biodisponibilité absolue de l'isavuconazole suite àl'administration orale d'une dose unique de CRESEMBA est de 98 %. D'après ces résultats, les voies d'administrations intraveineuse et orale peuvent être utilisées de façon interchangeable.
Tableau 6 Comparaison pharmacocinétique d'une administration orale et d'une administration intraveineuse (Moyenne) chez l'adulte

	Isavuconazole 400 mg, voie orale	Isavuconazole 400 mg, voie intraveineuse
ASC (h•mg/L)	189,5	194,0
CV %	36,5	37,2
Demi-vie (h)	110	115

Effet des aliments sur l'absorption
L'administration orale de CRESEMBA équivalente à 400 mg d'isavuconazole avec un repas hautement calorique a montré une diminution de 9 % de la C_max de l'isavuconazole et une augmentation de 9 % de l'ASC. CRESEMBA peut être pris avec ou sans repas.
Distribution
L'isavuconazole est largement distribué, avec un volume de distribution moyen à l'état d'équilibre (V_ss) de 450 L environ. L'isavuconazole montre une très forte affinité (> 99 %) aux protéines plasmatiques humaines, notamment l'albumine.
Biotransformation
Des études in vitro/in vivo indiquent que les CYP3A4, CYP3A5 et, ensuite, les uridine diphospho-glucuronosyltransférases (UGT) interviennent dans le métabolisme de l'isavuconazole.
Suite à la prise de doses uniques de [cyano-¹⁴C] isavuconazonium et de [pyridinylméhyl-¹⁴C] sulfate d'isavuconazonium chez l'homme, outre la fraction active (isavuconazole) et le produit de clivage inactif, un certain nombre de métabolites mineurs ont pu être identifiés. À l'exception de la fraction active d'isavuconazole, aucun métabolite individuel avec une ASC > 10 % de la substance radio-marquée totale n'a été observé.
Élimination
Suite à l'administration orale de sulfate d'isavuconazonium radio-marqué chez des sujets sains, une moyenne de 46,1 % de la dose radioactive a été retrouvée dans les fèces, et 45,5 % dans l'urine.
L'excrétion rénale de l'isavuconazole sous forme inchangée était inférieure à 1 % de la dose administrée.
Le produit de clivage inactif est principalement éliminé par métabolisme puis par excrétion rénale des métabolites.
Linéarité/non-linéarité
Des études menées sur des sujets sains ont montré que la pharmacocinétique de l'isavuconazole était proportionnelle jusqu'à 600 mg par jour.
Propriétés pharmacocinétiques sur des populations particulières
Population pédiatrique
Les schémas posologiques pédiatriques ont été confirmés à l'aide d'un modèle pharmacocinétique de population (popPK) développé à l'aide des données issues de trois études cliniques (N = 97),notamment deux études cliniques (N = 73) réalisées chez des patients pédiatriques âgés de 1 à
< 18 ans, dont 31 ont reçu de l'isavuconazole pour traiter une aspergillose invasive ou une mucormycose.
Les expositions prédites à l'isavuconazole pour les patients pédiatriques à l'état d'équilibre en fonction de différentes tranches d'âge, indépendamment de la voie d'administration, sont présentées dans le tableau 7.
Tableau 7 Valeurs de l'ASC pour l'isavuconazole (h•mg/L) à l'état d'équilibre par tranche d'âge, de poids, de voie d'administration et dose

Tranche d'âge (ans)	Voie	Poids (kg)	Dose	AUCss (h•mg/L)
1 – < 3	Intraveineuse	< 37	5,4 mg/kg	108 (29 – 469)
3 – < 6	Intraveineuse	< 37	5,4 mg/kg	123 (27 – 513)
6 – < 18	Intraveineuse	< 37	5,4 mg/kg	138 (31 – 602)
6 – < 18	Orale	16 – 17	80 mg	116 (31 – 539)
6 – < 18	Orale	18 – 24	120 mg	129 (33 – 474)
6 – < 18	Orale	25 – 31	160 mg	140 (36 – 442)
6 – < 18	Orale	32 – 36	180 mg	137 (27 – 677)
6 – < 18	Intraveineuse et orale	≥ 37	200 mg	113 (27 – 488)
≥ 18	Intraveineuse et orale	≥ 37	200 mg	101 (10 – 343)

Les expositions prédites pour les patients pédiatriques, indépendamment de la voie d'administration et de la tranche d'âge, étaient comparables aux expositions à l'état d'équilibre (ASCee) observées dans une étude clinique réalisée chez des patients adultes atteints d'une infection causée par des espèces Aspergillus et d'autres champignons filamenteux (ASCee moyenne = 101,2 h•mg/L avec un écart type (ET) = 55,9, voir tableau 7).
Les expositions prédites sous le schéma posologique pédiatrique étaient inférieures aux expositionsdes adultes ayant reçu plusieurs doses suprathérapeutiques quotidiennes de 600 mg d'isavuconazole (tableau 5), auxquelles plus d'événements indésirables étaient survenus (voir rubrique 4.9).
Insuffisance rénale
Aucun changement cliniquement significatif des valeurs totales C_max et ASC de l'isavuconazole n'a été observé chez les sujets adultes présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Sur les 403 patients ayant reçu de l'isavuconazole lors d'études de phase 3, 79 (20 %) présentaient un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé inférieur à 60 mL/min/1,73 m². Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux, y compris chez les patients atteints d'une maladie rénale au stade terminal. L'isavuconazole n'est pas aisément dialysable (voir rubrique 4.2).
Aucune donnée n'est disponible chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
Après l'administration d'une dose unique de 100 mg d'isavuconazole à 32 patients adultes atteints d'une insuffisance hépatique légère [score de Child-Pugh A] et à 32 patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée [score de Child-Pugh B] (16 administrations orales et
16 administrations intraveineuses par score de Child-Pugh), la moyenne des moindres carrés de l'exposition systémique (ASC) ont augmenté de 64 % dans le groupe du score de Child-Pugh A et de 84 % dans le groupe du score de Child-Pugh B par rapport à 32 sujets sains de même poids et de même âge ayant une fonction hépatique normale. Les concentrations plasmatiques moyennes (C_max) étaient inférieures de 2 % dans le groupe du score de Child-Pugh A et de 30 % dans le groupe du score de Child-Pugh B. L'évaluation de la pharmacocinétique de population de l'isavuconazole chez des sujets sains et des patients présentant une dysfonction hépatique légère ou modérée a mis en évidence que les insuffisants hépatiques légers et modérés présentaient des valeurs de clairance (CL) de l'isavuconazole inférieures de 40 % et 48 % respectivement, par rapport à la population des sujets sains.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.
L'isavuconazole n'a pas été étudié chez des patients adultes présentant une insuffisance hépatique sévère [score de Child-Pugh C]. Son utilisation est déconseillée chez ces patients, sauf s'il est estiméque le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Aucune donnée n'est disponible chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Chez les rats et les lapins, des expositions systémiques à l'isavuconazole inférieures au niveau thérapeutique ont été associées à des augmentations, dépendantes de la dose, d'anomalies du squelette (notamment des côtes surnuméraires) chez la descendance. Chez les rats, une augmentation dose-dépendantes de la fusion de l'arcade zygomatique a également été relevée chez la descendance (voir rubrique 4.6).
L'administration à des rats du sulfate d'isavuconazonium à une dose de 90 mg/kg/jour (environ
1,0 fois l'exposition systémique à la dose d'entretien utilisée en clinique chez l'homme de 200 mg d'isavuconazole), de la gestation jusqu'à la période de sevrage, a montré une augmentation de la mortalité périnatale chez la descendance. L'exposition in utero à la fraction active de l'isavuconazolen'a pas eu d'effet sur la fertilité ou le développement normal des nouveaux-nés survivants.
L'administration intraveineuse de sulfate d'isavuconazonium marqué au ¹⁴C à des rates allaitantes a révélé la présence d‘isavuconazonium radiomarqué dans le lait.
L'isavuconazole n'a altéré ni la fertilité des rats mâles ni celle des rats femelles traités avec des dosesorales allant jusqu'à 90 mg/kg/jour (environ 1,0 fois l'exposition systémique à la dose d'entretien utilisée en clinique chez l'homme de 200 mg d'isavuconazole).
L'isavuconazole ne présente pas d'effet mutagène ou génotoxique avéré. L'isavuconazole s'est révélé négatif lors d'un test de mutation réverse sur bactéries, faiblement clastogène à des concentrations cytotoxiques lors d'un test d'aberration chromosomique sur lymphome de souris L5178Y tk+/-, et n'a montré aucune augmentation biologiquement pertinente ni statistiquement significative sur la fréquence des micronoyaux lors d'un test du micronoyau in vivo réalisé chez le rat.
L'isavuconazole a démontré un potentiel cancérogène dans des études de cancérogenèse de 2 ansmenées chez les rongeurs. Les tumeurs du foie et de la thyroïde sont probablement causées par un mécanisme spécifique aux rongeurs, non pertinent chez l'homme. Des fibromes et des fibrosarcomes cutanés ont été observés chez les rats mâles. Le mécanisme sous-tendant cet effet est inconnu. Des adénomes et des carcinomes de l'endomètre ont été observés chez les rates, ce qui est probablement dû à une perturbation hormonale. Il n'existe pas de marge de sécurité pour ces effets. La pertinence pour l'homme des tumeurs cutanées et utérines ne peut être exclue.
L'isavuconazole a inhibé le canal potassique hERG et le canal calcique de type L, à une IC₅₀ de
5,82 µM et 6,57 µM respectivement (c'est-à-dire 34 et 38 fois la C_max humaine non liée, à la dose maximale recommandée chez l'homme [MRHD], respectivement). Les études de toxicité à doses répétées conduites chez le singe sur une durée de 39 semaines n'ont pas révélé d'allongement de l'intervalle QTcF, pour des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (environ 1,0 fois l'exposition systémique à la dose d'entretien utilisée en clinique chez l'homme de 200 mg d'isavuconazole).
Études sur de jeunes animaux
Le sulfate d'isavuconazonium, lorsqu'il est administré à de jeunes rats, a présenté un profil toxicologique similaire à celui observé chez les animaux adultes. Chez les jeunes rats, la toxicité liée au traitement considérée comme spécifique aux rongeurs a été observée dans le foie et la thyroïde. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents. Sur la base de la dose sans effet nocif observable chez les jeunes rats, les marges de sécurité pour le sulfate d'isavuconazonium étaientd'environ 0,2 à 0,5 fois l'exposition systémique à la dose d'entretien clinique pour les patients pédiatriques, similaires à celles observées chez les rats adultes.
Évaluation des risques environnementaux (ERE)
Une évaluation des risques environnementaux a démontré que l'isavuconazole peut poser un risque pour l'environnement aquatique.