Isturisa 1 mg, comprimé pelliculé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être initié et supervisé par des médecins spécialisés en endocrinologie ou en médecine interne ayant accès aux équipements appropriés permettant d'assurer le suivi des réponses biologiques afin que la dose soit ajustée pour répondre aux besoins thérapeutiques du patient, en se basant sur la normalisation des taux de cortisol.
Posologie
La dose initiale recommandée est de 2 mg d'osilodrostat deux fois par jour. Pour les patients d'origine asiatique, une réduction de la dose initiale à 1 mg deux fois par jour est recommandée (voir rubrique 5.2).
La dose peut être progressivement augmentée (initialement par paliers d'augmentation de dose de 1 ou 2 mg) en fonction de la réponse individuelle et de la tolérance, afin d'atteindre des taux normaux de cortisol. Il est recommandé de surveiller les concentrations de cortisol (ex : cortisol libre dans les urines des 24 heures, cortisol sérique/plasmatique) chaque semaine ou toutes les deux semaines jusqu'au maintien d'une réponse clinique adéquate. Ensuite, une surveillance moins fréquente pourra être envisagée selon l'état clinique, sauf s'il existe des raisons pour une surveillance supplémentaire (voir sections 4.4 et 4.5). Les doses ne doivent pas être augmentées plus d'une fois toutes les 1 à
2 semaines et doivent être guidées par le taux de cortisol et la réponse clinique individuelle.
La dose d'osilodrostat doit être diminuée ou le traitement doit être provisoirement interrompu si les concentrations de cortisol sont en dessous de la limite inférieure de la normale, ou si l'on observe une diminution rapide des taux de cortisol vers la limite inférieure de la normale, ou si le patient présente des signes ou symptômes suggérant un hypocorticisme (voir rubrique 4.4). Isturisa pourra être repris à une dose inférieure après résolution des symptômes, à condition que les taux de cortisol soient supérieurs à la limite inférieure de la normale en l'absence de traitement de substitution par glucocorticoïdes. La prise en charge d'autres effets indésirables suspectés d'être liés au traitement peut également nécessiter une réduction de dose ou une interruption temporaire du traitement à tout moment.
La dose d'entretien habituelle dans les essais cliniques était comprise entre 2 et 7 mg deux fois par jour.
La dose maximale recommandée d'Isturisa est de 30 mg deux fois par jour.
En cas d'oubli d'une dose, le patient doit prendre la dose prescrite lors de la prise suivante ; la dose suivante ne doit pas être doublée.
<i>Personnes âgées (65 ans ou plus) </i>
Il n'existe aucun argument suggérant qu'une adaptation de la posologie soit nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Toutefois, les données sur l'utilisation d'osilodrostat dans cette population sont limitées et Isturisa doit donc être utilisé avec précaution dans ce groupe d'âge.
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2). Les concentrations de cortisol libre urinaire (CLU) doivent être interprétées avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, en raison de l'excrétion réduite de CLU. Des méthodes alternatives de surveillance du cortisol doivent être envisagées chez ces patients.
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la dose initiale recommandée est de 1 mg deux fois par jour. Pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), la dose initiale recommandée est de 1 mg une fois par
jour, le soir, avec une augmentation de dose initiale à 1 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.2).
Les données sur l'utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique sont limitées. Une surveillance plus fréquente de la fonction surrénale peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique pendant la période de titration de la dose.
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité d'Isturisa chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
Isturisa peut être pris avec ou sans nourriture.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
pendant et au moins une semaine après arrêt du traitementAngor instable
Atteinte cardiovasculaire
Bloc cardiaque avancé
Bradyarythmie
Espace QT allongé congénital
Femme en âge de procréer
pendant le traitement et jusqu'à au moins une semaine après l'arrêt du traitementFemme en âge de procréer
Grossesse
Hypocalcémie
Hypokaliémie
Infarctus du myocarde récent
Insuffisance cardiaque congestive
Stress inhabituel
stress physique ou psychologique taux de cortisolTachycardie ventriculaire
Source : ANSM
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Sur la base de données précliniques, l'osilodrostat peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Un test de grossesse avant de commencer le traitement est recommandé chez les femmes en âge de procréer. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à au moins une semaine après l'arrêt du traitement. En cas d'utilisation d'autres contraceptifs hormonaux que la combinaison orale d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel, une contraception mécanique supplémentaire est recommandée (voir rubrique 4.5).
Grossesse
Les données concernant l'utilisation de l'osilodrostat chez la femme enceinte sont inexistantes ou limitées. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Isturisa n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Allaitement
On ne sait pas si l'osilodrostat ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Isturisa et pendant au moins une semaine après arrêt du traitement.
Fertilité
Aucune information n'est disponible concernant l'effet de l'osilodrostat sur la fertilité humaine. Des études sur l'animal ont montré des effets sur le cycle menstruel et une réduction de la fertilité des rats femelles (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
L'osilodrostat est un inhibiteur de la synthèse du cortisol. Il inhibe puissamment la 11β-hydroxylase (CYP11B1), enzyme responsable de l'étape finale de biosynthèse du cortisol dans la glande surrénale.
L'inhibition du CYP11B1 est associée à l'accumulation de précurseurs tels que le 11-désoxycortisol et à l'accélération de la biosynthèse des hormones surrénaliennes, y compris des androgènes. Dans la maladie de Cushing, la chute de la concentration plasmatique de cortisol stimule également la sécrétion d'ACTH via le mécanisme de rétrocontrôle qui accélère la biosynthèse des stéroïdes (voir rubrique 4.8).
Effets pharmacodynamiques
Dans une étude approfondie portant sur l'intervalle QT (n=86 hommes et femmes, volontaires sains) avec l'osilodrostat, les différences de durée maximale de l'intervalle QTcF comparativement au placebo étaient de 1,73 ms (IC à 90% : 0,15 ;3,31) à la dose de 10 mg et de 25,38 ms (IC à 90 % : 23,53 ; 27,22) à une dose supra-thérapeutique de 150 mg. Sur la base d'une extrapolation de ces résultats, l'allongement maximal moyen à la dose maximale recommandée de 30 mg est estimé à +5,3 ms.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité de l'osilodrostat chez les patients atteints de la maladie de Cushing ont été évaluées dans une étude prospective de phase III (étude C2301) utilisant le concept d'essai randomisé de retrait. L'étude consistait en une période de 26 semaines en ouvert de traitement par l'osilodrostat dans un seul bras, suivie d'une période de 8 semaines au cours de laquelle les patients étaient randomisés selon un rapport de 1:1 dans un bras osilodrostat ou un bras placebo suivi d'une période de traitement en ouvert par l'osilodrostat.
Les critères d'éligibilité comprenaient la maladie de Cushing (avec confirmation de l'origine hypophysaire de l'hormone corticotrope en excès), et une valeur moyenne de cortisol libre urinaire (CLUm, dérivé de trois collectes d'urine de 24 heures) supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) au moment de la sélection.
Au total, 137 patients adultes ont été inclus. L'âge moyen était de 41,2 ans et la majorité des patients étaient des femmes (77%). Sept patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Le traitement antérieur comprenait une chirurgie hypophysaire chez 88% des patients et un traitement médical antérieur chez 75% des patients. Les concentrations moyenne et médiane initiales de CLUm étaient respectivement de 1006,0 nmol/24h et de 476,4 nmol/24h (LSN : 138 nmol/24h). A l'inclusion, les comorbidités
comprenaient l'hypertension (67,9% des patients), l'obésité (29,9%), le diabète sucré (21,9%) et l'ostéoporose (27,7%).
Les patients ont reçu une dose initiale de 2 mg d'osilodrostat deux fois par jour et la dose pouvait être augmentée en fonction de la réponse individuelle et de la tolérance durant une période initiale de
12 semaines. Les patients sans autre augmentation de dose au cours des 12 semaines suivantes et avec une CLUm ≤LSN à la 24ème semaine ont été randomisés selon un rapport de 1:1 à la 26ème semaine pour recevoir soit l'osilodrostat, soit un placebo d'aspect identique pendant 8 semaines (période d'arrêt randomisée en double aveugle), suivie par une administration d'osilodrostat en ouvert pour le reste de l'étude. À la 26ème semaine, 71 patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour continuer à recevoir l'osilodrostat (n=36) ou pour passer au placebo (n=35). Les patients qui n'étaient pas éligibles à la randomisation à la 24ème semaine (n=47) ont poursuivi le traitement par l'osilodrostat en ouvert.
L'objectif principal était de comparer la proportion de répondeurs complets à la 34ème semaine (fin de la période d'arrêt randomisé de 8 semaines) entre les patients randomisés poursuivant le traitement actif et ceux recevant le placebo. Pour le critère de jugement primaire, une réponse complète a été définie comme une valeur de CLUm ≤LSN à la 34ème semaine. Les patients dont la dose a été augmentée au cours de la période d'arrêt du traitement randomisé ou qui ont interrompu le traitement randomisé ont été considérés comme non-répondeurs. Le critère de jugement secondaire principal était le taux de réponse complète à la 24ème semaine. Les patients chez qui la dose a été augmentée entre la 12ème et la 24ème semaines et les patients sans évaluation valide du CLUm à la 24ème semaine ont été comptés comme non-répondeurs pour le critère de jugement secondaire principal.
L'étude a atteint ses critères de jugement primaire et secondaires principaux (Tableau 2).
Les concentrations médianes de CLUm ont diminué à 62,5 nmol/24h à la 12ème semaine (variation de -84,1% par rapport à l'inclusion, n=125), à 75,5 nmol/24h à la 24ème semaine (-82,3%, n=125) ;et 63,3 nmol/24h à la 48ème semaine (-87,9%, n=108).
Tableau 2 Résultats principaux : étude de phase III chez des patients atteints de la maladie de Cushing (étude C2301)
| Osilodrostat n=36 |
Placebo n=34 |
||
| Critère de jugement primaire : Proportion de répondeurs à la fin de la période d'arrêt randomisée (34ème semaine) n (%) (IC à 95%) |
31 (86,1) (70,5 ; 95,3) |
10 (29,4) (15,1 ; 47,5) |
|
| Différence de taux de réponse (odds ratio) : osilodrostat vs placebo |
13,7 (3,7; 53,4) valeur p bilatérale <0,001 |
||
| Critères de jugement secondaires | Tous les patients N=137 |
||
| Critère de jugement secondaire principal : proportion avec CLUm ≤LSN à la 24ème semaine et sans augmentation de dose après la 12ème semaine (IC à 95%) |
72 (52,6%) (43,9 ; 61,1) |
||
| Taux de réponse complète de CLUm (CLUm ≤LSN) à la 48ème semaine | 91 (66,4%) (57,9 ; 74,3) |
||
| Valeur médiane du CLUm et variation du pourcentage à la 48ème semaine | 63,3 nmol/24 h (-87,9%) | ||
| CLUm : cortisol libre urinaire moyen ; LSN : limite supérieure de la normale ; IC : intervalle de confiance ; réponse : CLUm ≤LSN. |
|||
Des améliorations des paramètres cardiovasculaires et métaboliques ont été observées (Tableau 3) et 85,6% des patients dont l'évaluation était disponible ont montré une amélioration d'au moins une caractéristique physique de la maladie de Cushing à la 48ème semaine.
Tableau 3 Paramètres cardiovasculaires et métaboliques
| Inclusion | 24ème semaine | 48ème semaine | |
| Pression artérielle systolique (mmHg) |
132,2 | 124,9 (-4,1%) | 121,7 (-6,8%) |
| Pression artérielle diastolique (mmHg) |
85,3 | 81,0 (-3,8%) | 78,9 (-6,6%) |
| Poids (kg) | 80,8 | 77,3 (-3,0%) | 75,5 (-4,6%) |
| Tour de taille (cm) | 103,4 | 99,1 (-2,6%) | 97,4 (-4,2%) |
| HbA1c (%) | 6,0 | 5,6 (-4,6%) | 5,6 (-5,4%) |
Le traitement par l'osilodrostat a également entraîné une amélioration des résultats rapportés par les patients. Des améliorations supérieures à la différence minimale importante établie (DMI) ont été observées sur la qualité de vie des patients atteints de syndrome de Cushing (score total, sous-échelle des Problèmes Physiques et sous-échelle des Problèmes Psychosociaux), sur l'indice d'utilité EQ 5D et sur les scores BDI II (dépression). Le score total moyen de qualité de vie du Cushing a été amélioré en passant de 42,2 à l'inclusion à 58,3 (+14,1 ; variation de + 52,4% par rapport à l'inclusion) à la 48ème semaine.
L'efficacité de l'osilodrostat a également été évaluée dans le cadre de l'étude C1201 chez neuf patients adultes japonais présentant des causes non hypophysaires du syndrome de Cushing. L'étude incluait des patients atteints d'un adénome surrénalien (n=5), d'un syndrome de Cushing par sécrétion ectopique d'ACTH (n=3) et d'une hyperplasie surrénale macronodulaire ACTH (n=1), et consistait en une période de titration de la dose de 12 semaines (dose initiale à 2 mg deux fois par jour), une période de traitement d'entretien de 36 semaines et une extension à long terme optionnelle. À la 12ème semaine (critère de jugement primaire), une réponse complète (CLUm ≤ LSN) a été observée chez 6 patients (66,7%) et une réponse partielle (diminution du CLUm d'au moins 50%) chez un patient supplémentaire (11,1%). La dose médiane moyenne utilisée dans l'étude était de 2,6 mg/jour (intervalle de 1,3 à 7,5 mg/jour). La durée moyenne du traitement dans cette étude a été de
24 semaines et l'exposition à long terme a été limitée.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Isturisa dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'hyperfonction corticosurrénale (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
augmentation de la testostérone sanguine
augmentation du taux sanguin de corticotrophine (ACTH)
céphalée
diarrhée
douleur abdominale
fatigue
hypokaliémie
hypotension
insuffisance surrénalienne
nausée
perte d'appétit
rash
sensation vertigineuse
vomissement
œdème
Source : ANSM
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