Itulazax 12 sq-bet, lyophilisat sublingual

Classe pharmacothérapeutique : extraits allergéniques, pollen d'arbre, code ATC : V01AA05.

Mécanisme d'action

ITULAZAX est un extrait allergénique destiné à être utilisé pour une immunothérapie de la rhinite et/ou conjonctivite allergiques au pollen d'arbre (groupe homologue du bouleau). L'immunothérapie allergénique consiste en l'administration répétée d'allergènes à un individu allergique dans le but de modifier sa réponse immunitaire à cet allergène.

L'activité pharmacodynamique de l'immunothérapie allergénique a pour cible le système immunitaire mais le mécanisme d'action complet et exact à l'origine de l'effet clinique n'est pas totalement connu. Cependant, plusieurs études ont montré que la réponse immunologique à l'immunothérapie allergénique est caractérisée par l'induction d'IgG4 spécifique de l'allergène. Les IgG4 spécifiques aux allergènes entrent en compétition avec les IgE pour la liaison aux allergènes et réduisent ainsi l'activation des cellules immunitaires. La diminution de la liaison des IgE à l'allergène du bouleau a été confirmée chez les sujets traités par ITULAZAX et s'est accompagnée de l'induction d'une réponse systémique aux IgG4 induite par le traitement et spécifique au bouleau. Une importante réactivité croisée des IgE a été observée vis-à-vis des arbres homologues du bouleau avant le début du traitement, indiquant ainsi une sensibilisation allergique aux arbres de ce groupe et un niveau comparable de réactivité croisée des IgG4 vis-à-vis des arbres homologues du bouleau après traitement avec ITULAZAX. L'augmentation des taux d'IgG4 est observée après 1 mois de traitement environ et est maintenue pendant toute la durée du traitement.

Le traitement par ITULAZAX entraîne également une augmentation des taux sériques d'IgG4 spécifique de la pomme (Mal d 1).

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité de ITULAZAX dans le traitement de la rhinite et/ou de la conjonctivite allergique au pollen de bouleau associée ou non à un asthme (contrôlé/partiellement contrôlé) ont été démontrées au cours de 3 essais cliniques randomisés en double aveugle, contrôlés contre placebo (1 essai clinique de phase II et 2 essais cliniques de phase III). En général, ITULAZAX a été bien toléré chez les sujets allergiques au pollen de bouleau, sans effet majeur sur la sécurité d'emploi. ITULAZAX permet une amélioration du contrôle de la maladie et une amélioration de la qualité de vie, grâce au soulagement des symptômes et à la réduction du recours aux pharmacothérapie/ médicaments symptomatiques de l'allergie. Les résultats d'efficacité des 3 essais sont décrits ci-dessous.

Phase II (TT-03)

L'essai de phase II était un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé contre placebo, mené dans une chambre d'exposition à un allergène, à des doses de 2, 7 et 12 SQ-Bet (ITULAZAX) chez 219 adultes atteints de rhinoconjonctivite induite par le pollen de bouleau. Le groupe ITULAZAX recevant 12 SQ-Bet comprenait 54 sujets et le groupe placebo 56 sujets. Les sujets ont été exposés au pollen de bouleau avant le début du traitement et après 8, 16 et 24 semaines de traitement, ainsi qu'au pollen de chêne avant le début du traitement et après 24 semaines de traitement. Le critère d'évaluation primaire était le score total moyen de symptômes au cours de la semaine 24 de l'exposition au pollen de bouleau. Le score total de symptômes a été calculé en faisant la somme du score total symptomatique nasal et du score total oculaire.

Le traitement par ITULAZAX a entraîné une réduction du score total des symptômes au cours de l'exposition au pollen de bouleau par rapport au placebo, après 16 semaines de traitement, et maintenu jusqu'à la fin de l'essai clinique après 24 semaines de traitement (Tableau 1). Le traitement par ITULAZAX a également entraîné une réduction du score total des symptômes lors de l'exposition au pollen de chêne après 24 semaines de traitement (Tableau 1). Les résultats suggèrent que l'efficacité clinique d'ITULAZAX est similaire lors de l'exposition au pollen de bouleau et de chêne.

Tableau 1 - Analyse des scores de symptômes durant les expositions au bouleau et au chêne (TT-03)

<table> <tbody><tr> <td> Critères primaires </td> <td> N </td> <td> Moyenne ajustée </td> <td> Différence absolue (placebo - ITULAZAX) [IC 95%] </td> <td> Différence relative [IC 95%] </td> <td> Valeur de p\* </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> TSS moyen au cours de la semaine 16 de l'exposition au pollen de bouleau (FAS modifié) </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 56 </td> <td> 7,89 </td> <td> --- </td> <td> --- </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> ITULAZAX </td> <td> 54 </td> <td> 6,18 </td> <td> 1,70 [0,22 ; 3,18] </td> <td> 22 [3,18 ; 37,28] </td> <td> 0,02 </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> TSS moyen au cours de la semaine 24 de l'exposition au pollen de bouleau (FAS modifié) </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 56 </td> <td> 7,10 </td> <td> --- </td> <td> --- </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> ITULAZAX </td> <td> 54 </td> <td> 5,29 </td> <td> 1,81 [0,33 ; 3,28] </td> <td> 25 [5,32 ; 42,51] </td> <td> 0,02 </td> </tr> <tr> <td> Critère secondaire prédéfini </td> <td> N </td> <td> Moyenne ajustée </td> <td> Différence absolue (placebo - ITULAZAX) [IC 95%] </td> <td> Différence relative [IC 95%] </td> <td> Valeur de p\* </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> TSS moyen au cours de la semaine 24 de l'exposition au pollen de chêne (FAS modifié) </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 56 </td> <td> 7,47 </td> <td> --- </td> <td> --- </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> ITULAZAX </td> <td> 54 </td> <td> 5,70 </td> <td> 1,77 [0,18 ; 3,37] </td> <td> 24 [2,96 ; 41,31] </td> <td> 0,03 </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> N = nombre de sujets dans l'analyse, FAS modifié = tous les sujets avec observations, \*la valeur p est pour le test avec une différence absolue de 0. La variable de réponse dans l'analyse était : la racine carrée du score TSS moyen (les résultats ont été retransformés à l'échelle d'origine). L'analyse était basée sur un modèle LME (linéaires à effets mixtes) avec traitement, visite (8, 16 et 24 semaines) et leur interaction à deux facteurs en tant que paramètres fixes, le TSS moyen au départ comme variable de régression fixe et la cohorte de chambre et le sujet en tant que paramètres aléatoires. TSS = score total de symptômes. IC = intervalle de confiance. </td> </tr> </tbody></table>

Phase III (TT-04)

L'essai de phase III était un essai multinational, randomisé, en double aveugle et contrôlé contre placebo, mené auprès de 634 adultes et adolescents (âgés de 12 à 65 ans) atteints de rhinite allergique et/ou de conjonctivite induite par le pollen de bouleau.

Les sujets ont reçu ITULAZAX (12 SQ-Bet) ou un placebo pendant environ 16 semaines avant le début de la saison de pollen d'arbres puis pendant toute la saison avec une durée de traitement moyenne de 32 semaines.

Le critère d'évaluation principal était le score moyen total combiné (TCS) des symptômes de rhinoconjonctivite et de la consommation de médicaments au cours de la saison des pollens de bouleau (BPS).

Les critères d'évaluation secondaires prédéfinis étaient le TCS pendant la saison de pollen d'arbre (TPS), défini par les saisons combinées de pollen d'aulne, de noisetier et de bouleau, et le score moyen quotidien de symptômes de rhinoconjonctivite (DSS) au cours de la BPS et de la TPS. Les critères d'évaluations secondaires prédéfinis comprenaient le score quotidien de consommation de médicaments (DMS) au cours de la BPS et de la TPS.

Le traitement par ITULAZAX a entraîné un effet de traitement statistiquement significatif à la fois pour la BPS et la TPS. Les sujets sous ITULAZAX ont présenté une réduction des scores de symptômes et de médicaments par rapport au placebo pendant une moyenne de 50 jours (durée moyenne du TPS) (Tableau 2).

Tableau 2 - Analyse des scores de symptômes et de médicaments durant les saisons polliniques (TT-04)

<table> <tbody><tr> <td> Critère primaire </td> <td> N </td> <td> Moyenne ajustée </td> <td> Différence absolue (placebo - ITULAZAX) [IC 95%] </td> <td> Différence relative [IC 95%] </td> <td> Valeur de p\* </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> TCS moyen au cours de la BPS (FASBPS) </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 292 </td> <td> 7,62 </td> <td> --- </td> <td> --- </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> ITULAZAX </td> <td> 283 </td> <td> 4,61 </td> <td> 3,02 [1,99 ; 4,05] </td> <td> 40 [28,24 ; 49,51] </td> <td> ˂ 0,0001 </td> </tr> <tr> <td> Critères secondaires prédéfinis </td> <td> N </td> <td> Moyenne ajustée </td> <td> Différence absolue (placebo - ITULAZAX) [IC 95%] </td> <td> Différence relative [IC 95%] </td> <td> Valeur de p\* </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> TCS moyen au cours de la BPS (FASBPS) </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 292 </td> <td> 6,22 </td> <td> --- </td> <td> --- </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> ITULAZAX </td> <td> 283 </td> <td> 3,95 </td> <td> 2,27 [1,44 ; 3,11] </td> <td> 37 [24,99 ; 46,62] </td> <td> ˂ 0,0001 </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> DSS moyen au cours de la BPS (FASBPS) </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 292 </td> <td> 3,60 </td> <td> --- </td> <td> --- </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> ITULAZAX </td> <td> 283 </td> <td> 2,28 </td> <td> 1,32 [0,84 ; 1,81] </td> <td> 37 [25,29 ; 46,70] </td> <td> ˂ 0,0001 </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> DSS moyen au cours de la TPS (FASBPS) </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 292 </td> <td> 3,02 </td> <td> --- </td> <td> --- </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> ITULAZAX </td> <td> 283 </td> <td> 2,03 </td> <td> 0,99 [0,60 ; 1,38] </td> <td> 33 [21,45 ; 42,56] </td> <td> ˂ 0,0001 </td> </tr> <tr> <td> Critères secondaires prédéfinis </td> <td> N </td> <td> Moyenne ajustée </td> <td> Différence absolue (placebo - ITULAZAX) [IC 95%] </td> <td> Différence relative [IC 95%] </td> <td> Valeur de p\* </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> DMS moyen au cours de la BPS (FASBPS) </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 292 </td> <td> 3,21 </td> <td> --- </td> <td> --- </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> ITULAZAX </td> <td> 283 </td> <td> 1,63 </td> <td> 1,58 [0,94 ; 2,22] </td> <td> 49 [33,38 ; 62,41] </td> <td> ˂ 0,0001 </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> DMS moyen au cours de la TPS (FASBPS) </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 292 </td> <td> 2,58 </td> <td> --- </td> <td> --- </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> ITULAZAX </td> <td> 283 </td> <td> 1,37 </td> <td> 1,20 [0,69 ; 1,72] </td> <td> 47 [30,47 ; 60,29] </td> <td> ˂ 0,0001 </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> TCS moyen au cours de la saison des pollens d'aulne/noisetier (FASBPS) </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 286 </td> <td> 4,07 </td> <td> --- </td> <td> --- </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> ITULAZAX </td> <td> 278 </td> <td> 2,87 </td> <td> 1,21 [0,46 ; 1,96] </td> <td> 30 [12,61 ; 43,80] </td> <td> 0,0015 </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> N = nombre de sujets dans l'analyse, IC = intervalle de confiance, TCS = Score total combiné, BPS = saison des pollens de bouleau, TPS = saison des pollens d'arbre, FASBPS = tous les sujets de l'analyse avec observations durant la BPS, DSS = score quotidien de symptômes, DMS = score médicamenteux quotidien, \*la valeur p est pour le test avec une différence absolue de 0. DSS : défini par la somme de 4 symptômes de rhinite et de 2 symptômes de conjonctivites (allant de 0 à 18). DMS : défini par la somme des médicaments de secours fournis par le promoteur (allant de 0 à 20). TPS : défini par les jours inclus dans les saisons polliniques de noisetier, d'aulne et de bouleau. BPS : la date de début a été définie comme étant le premier jour de 3 jours consécutifs avec un nombre de grains de pollen de bouleau ≥ 30 grains/m et la date de fin a été définie comme le dernier jour de la dernière occurrence de 3 jours consécutifs avec un nombre de grains de pollen de bouleau ≥ 30 grains/m. Saison des aulnes et des noisetiers : la date de début a été définie comme étant le premier jour de 3 jours consécutifs avec un nombre de grains de pollen de bouleau ≥ 10 grains/m et la date de fin a été définie comme le dernier jour de la dernière occurrence de 3 jours consécutifs avec un nombre de grains de pollen de bouleau ≥ 10 grains/m. </td> </tr> </tbody></table>

Des critères d'évaluation secondaires supplémentaires ont confirmé l'effet global du traitement par ITULAZAX. Les patients traités par ITULAZAX ont signalé plus de jours avec des symptômes de rhinoconjonctivite allergique diminués par rapport aux patients recevant le placebo (jours avec symptômes légers) et moins de jours de symptômes de rhinoconjonctivite sévères au cours de la BPS (Tableau 3). La qualité de vie liée à la rhinite, mesurée à l'aide du RQLQ(S), a également été améliorée pour les patients du groupe ITULAZAX par rapport au groupe placebo au cours de la BPS (Tableau 4). Des résultats similaires ont été obtenus pour les jours légers/sévères et le RQLQ pendant la TPS. Les résultats ont indiqué une amélioration globale de la qualité de vie des sujets traités par ITULAZAX.

Tableau 3 - Résultats de l'estimation de la proportion de jours légers et sévères durant la BPS (%) (FASBPS) (TT-04)

<table> <tbody><tr> <td> Critères secondaires prédéfinis </td> <td> N </td> <td> Estimation </td> <td> IC 95% </td> <td> Valeur de p\* </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Estimation de la proportion de jours légers durant la BPS (%) </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 292 </td> <td> 42,65 </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> ITULAZAX </td> <td> 283 </td> <td> 58,80 </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> OR </td> <td> 1,92 </td> <td> [1,79 ; 2,06] </td> <td> ˂0,0001 </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Estimation de la proportion de jours sévères durant la BPS (%) </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 292 </td> <td> 22,62 </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> ITULAZAX </td> <td> 283 </td> <td> 12,12 </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> OR </td> <td> 0,47 </td> <td> [0,43 ; 0,52] </td> <td> ˂ 0,0001 </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> BPS = saison des pollens de bouleau, FASBPS = tous les sujets de l'analyse avec observations, IC = intervalle de confiance, OR = odds-ratio. OR : calculé par rapport au placebo vs substance active. Jour léger : jour sans prise d'antihistaminiques ni de gouttes ophtalmiques d'olopatadine et sans score de symptôme individuel supérieur à 1 (léger). Jour sévère : jour avec un DSS ≥ 6 et au moins 2 symptômes modérés ou 1 symptôme sévère. </td> </tr> </tbody></table>

Tableau 4 - Analyse du RQLQ global durant toute la saison de la BPS (FASBPS) (TT-04)

<table> <tbody><tr> <td> Critère secondaire prédéfini </td> <td> N </td> <td> Moyenne ajustée </td> <td> Réduction absolue (ITULAZAX - placebo) [IC 95%] </td> <td> Valeur de p\* </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> RQLQ global durant toute la saison de la BPS </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 292 </td> <td> 1,45 </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> ITULAZAX </td> <td> 283 </td> <td> 0,99 </td> <td> -0,45 [-0,63 ; -0,28] </td> <td> ˂0,0001 </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> RQLQ = rhinoconjunctivitis quality of life, BPS = saison des pollens de bouleau, FASBPS = tous les sujets de l'analyse avec observations durant la BPS, N = Nombre de sujets dans l'analyse, IC = intervalle de confiance </td> </tr> </tbody></table>

Phase III (TT-06)

L'essai de phase III était un essai multicentrique mené dans plusieurs pays, randomisé, en double aveugle et contrôlé versus placebo, mené auprès de 952 enfants (5-17 ans) atteints de rhinite allergique modérée à sévère, associée ou non à une conjonctivite induite par le pollen de bouleau et d'arbres appartenant au groupe homologue du bouleau.

Les sujets ont reçu ITULAZAX (12 SQ-Bet) ou un placebo pendant environ 12 semaines avant le début de la saison de pollen d'arbres puis pendant toute la saison avec une durée de traitement moyenne de 36 semaines.

Le critère d'évaluation principal était le score moyen total combiné (TCS) au cours de la saison des pollens de bouleau (BPS). Le TCS est la somme du score quotidien de symptômes de rhinoconjonctivite (DSS) et du score médicamenteux quotidien de rhinoconjonctivite (DMS).

Les critères d'évaluation secondaires principaux étaient le TCS moyen pendant la saison de pollen d'arbres (TPS), le DSS moyen pendant la BPS et la TPS, puis le DMS moyen pendant la BPS et la TPS. La saison TPS a été définie comme la saison combinée des pollens d'aulne, de noisetier, de bouleau et de chêne.

Le traitement par ITULAZAX a démontré une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente du TCS à la fois pour la BPS et la TPS chez les sujets traités comparés au groupe placebo. Les résultats ont été corroborés par des réductions à la fois du DSS et du DMS par rapport au groupe placebo durant la BPS et la TPS.

Les analyses post-hoc des sous-groupes ont montré une différence absolue de 1,81, IC 95 % [0,85 ; 2,77] (différence relative de 26,6 %) pour le TCS pendant le BPS entre le groupe des sujets de 5 à 11 ans traités par ITULAZAX comparé au groupe placebo (n = 597). Le traitement par ITULAZAX des sujets âgés de 12 à 17 ans a entraîné une différence absolue de 0,17, IC 95 % [-0,91 ; 1,25] (différence relative de 3,5) pour le TCS pendant la BPS comparé au groupe placebo (n = 355).

L'effet du traitement peut varier d'un patient à l'autre en fonction de leur état asthmatique.

Les analyses post-hoc du critère d'évaluation principal (TCS pendant la BPS) pour les sujets âgés de 5 à 17 ans avec ou sans asthme à l'inclusion, comparés au placebo, ont montré une différence absolue de 1,85 (IC 95 % [0,62 ; 3,08]) chez les sujets présentant un asthme concomitant et une différence absolue de 0,76 (IC 95 % [-0,11 ; 1,64]) chez les sujets non asthmatiques à l'inclusion.

Les analyses post-hoc du critère d'évaluation principal (TCS pendant BPS) chez les sujets âgés de 5 à 11 ans avec ou sans asthme à l'inclusion, comparés au placebo, ont montré une différence absolue de 2,64 (IC 95 % [1,00 ; 4,28]) chez les sujets présentant un asthme concomitant et une différence absolue de 1,36 (IC 95 % [0,17 ; 2,56]) chez les sujets non asthmatiques à l'inclusion.

Les analyses post-hoc du critère d'évaluation principal (TCS pendant la BPS) chez les sujets âgés de 12 à 17 ans avec ou sans asthme à l'inclusion, comparées au placebo, ont montré une différence absolue de 0,63 (IC 95 % [-1,30 ; 2,56]) chez les sujets présentant un asthme concomitant et une différence absolue de -0,03 (IC 95 % [-1,34 ; 1,28]) chez les sujets non asthmatiques à l'inclusion.

Une analyse groupée du TCS pendant le BPS de deux essais de phase III chez des sujets âgés de 5 à 65 ans présentant une rhinite allergique modérée à sévère, associée ou non à une conjonctivite, induite par le pollen de bouleau et d'arbres appartenant au groupe homologue du bouleau, traités par ITULAZAX ou par un placebo (TT-04 et TT-06), a montré une différence absolue de 2,35 (IC 95 % [1,31 ; 3,39] chez les sujets asthmatiques à l'inclusion (n = 583) et de 1,21 (IC 95 % [0,46 ; 1,96] chez les sujets non asthmatiques à l'inclusion (n = 1 003).

Tableau 5 - Analyses des scores de symptômes et de médicaments durant les saisons polliniques (FAS) (TT-06)

<table> <tbody><tr> <td> Critère primaire </td> <td> N </td> <td> Moyenne ajustée (ET) </td> <td> Différence absolue [IC 95%] </td> <td> Différence relative (%) [IC 95%] </td> <td> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> TCS moyen au cours de la BPS </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 479 </td> <td> 5,87 (0,34) </td> <td rowspan="2"> 1,13 [0,42 ; 1,84] </td> <td rowspan="2"> 19,2 [7,6 ; 29,5] </td> <td rowspan="2"> 0,0019 </td> </tr> <tr> <td> ITULAZAX </td> <td> 473 </td> <td> 4,74 (0,30) </td> </tr> <tr> <td> Critères secondaires principaux </td> <td> N </td> <td> Moyenne ajustée (ET) </td> <td> Différence absolue [IC 95%] </td> <td> Différence relative (%) [IC 95%] </td> <td> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> TCS moyen au cours de la TPS </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 479 </td> <td> 4,51 (0,26) </td> <td rowspan="2"> 0,76 [0,26 ; 1,26] </td> <td rowspan="2"> 16,8 [6,1 ; 26,4] </td> <td rowspan="2"> 0,0031 </td> </tr> <tr> <td> ITULAZAX </td> <td> 473 </td> <td> 3,75 (0,23) </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> DSS moyen au cours de la BPS </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 479 </td> <td> 2,76 (0,17) </td> <td rowspan="2"> 0,28 [-0,06 ; 0,63] </td> <td rowspan="2"> 10,2 [-2,5 ; 21,4] </td> <td rowspan="2"> 0,1115 </td> </tr> <tr> <td> ITULAZAX </td> <td> 473 </td> <td> 2,48 (0,16) </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> DSS moyen au cours de la TPS </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 479 </td> <td> 2,30 (0,14) </td> <td rowspan="2"> 0,20 [-0,07 ; 0,46] </td> <td rowspan="2"> 8,7 [-3,0 ; 19,1] </td> <td rowspan="2"> 0,1421 </td> </tr> <tr> <td> ITULAZAX </td> <td> 473 </td> <td> 2,10 (0,14) </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> DMS moyen au cours de la BPS </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 479 </td> <td> 2,40 (0,23) </td> <td rowspan="2"> 0,80 [0,39 ; 1,22] </td> <td rowspan="2"> 33,5 [18,1 ; 46,5] </td> <td rowspan="2"> 0,0001 </td> </tr> <tr> <td> ITULAZAX </td> <td> 473 </td> <td> 1,59 (0,19) </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> DMS moyen au cours de la TPS </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 479 </td> <td> 1,71 (0,16) </td> <td rowspan="2"> 0,50 [0,22 ; 0,78] </td> <td rowspan="2"> 29,2 [14,1 ; 42,0] </td> <td rowspan="2"> 0,0005 </td> </tr> <tr> <td> ITULAZAX </td> <td> 473 </td> <td> 1,21 (0,13) </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> BPS = saison des pollens de bouleau, IC = intervalle de confiance, DMS = score médicamenteux quotidien de rhinoconjonctivite, DSS = score quotidien de symptômes de rhinoconjonctivite, N = nombre de sujets en FAS (full analysis set ou échantillon d'analyse complet), valeur de p = la valeur de p est pour le test de supériorité (&gt; 0), ET = écart-type, TCS = score total combiné, TPS = saison des pollens d'arbres. N pour le groupe placebo est composé de 460 observations et de 19 observations imputées au cours de la BPS et de 464 observations et de 15 observations imputées au cours de la TPS. N pour le groupe ITULAZAX est composé de 455 observations et de 18 observations imputées au cours de la BPS et de 457 observations et de 16 observations imputées au cours de la TPS. Différence absolue : placebo-ITULAZAX, différence relative : (placebo-ITULAZAX)/placebo. Des imputations multiples ont été utilisées pour combler les données manquantes sur la base d'hypothèses précédemment définies. La racine carrée du critère d'évaluation a été analysée dans un modèle LME (Linear Mixed Effects) incluant le traitement, la cohorte et le groupe d'âge comme effets fixes, et la station pollinique au sein de la cohorte comme effet aléatoire avec différentes erreurs résiduelles spécifiées pour chaque groupe de traitement. La différence absolue a été estimée après imputation des données. DSS : défini par la somme de 4 symptômes de rhinite et de 2 symptômes de conjonctivite (allant de 0 à 18). DMS : défini par la somme des medicaments symptomatiques de rhinoconjonctivite fournis par le promoteur (allant de 0 à 20). TPS : défini par les jours inclus dans les saisons polliniques d'aulne, de bouleau, de noisetier, de chêne. BPS : la date de début a été définie comme étant le premier jour de 3 jours consécutifs avec un nombre de grains de pollen de bouleau ≥ 30 grains/m et la date de fin a été définie comme le dernier jour de la dernière occurrence de 3 jours consécutifs avec un nombre de grains de pollen de bouleau ≥ 30 grains/m. Valeur de p observée (non corrigée pour la multiplicité) </td> </tr> </tbody></table>

Pour n'importe quel jour de la BPS, la probabilité d'avoir un jour sévère était environ 20 % plus élevée dans le groupe placebo que dans le groupe ITULAZAX, et de même, la probabilité d'avoir un jour « bien » ou un jour sans symptômes était environ 20 à 25 % plus faible dans le groupe placebo. Les résultats indiquent une amélioration générale du bien-être des sujets traités par ITULAZAX.

Tableau 6 - Nombre de jours sévères, jours « bien » et sans symptômes durant la BPS (FAS) (TT-06)

<table> <tbody><tr> <td> Critères secondaires </td> <td> N </td> <td> Estimation </td> <td> [IC 95%] </td> <td> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Estimation de la proportion de jours sévères pendant de la BPS (%) </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 479 </td> <td> 0,21 </td> <td> [0,17 ; 0,26] </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> ITULAZAX </td> <td> 473 </td> <td> 0,19 </td> <td> [0,15 ; 0,24] </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> OR </td> <td> 1,14 </td> <td> [1,05 ; 1,24] </td> <td> 0,0020 </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Estimation de la proportion de jours « bien » pendant la BPS (%) </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 479 </td> <td> 0,36 </td> <td> [0,31 ; 0,42] </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> ITULAZAX </td> <td> 473 </td> <td> 0,42 </td> <td> [0,36 ; 0,48] </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> OR </td> <td> 0,78 </td> <td> [0,72 ; 0,83] </td> <td> &lt; 0,0001 </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Estimation de la proportion de jours sans symptômes pendant la BPS (%) </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 479 </td> <td> 0,20 </td> <td> [0,15 ; 0,26] </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> ITULAZAX </td> <td> 473 </td> <td> 0,23 </td> <td> [0,17 ; 0,31] </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> OR </td> <td> 0,81 </td> <td> [0,75 ; 0,87] </td> <td> &lt; 0,0001 </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> BPS = saison des pollens de bouleau, FAS = analyse sur l'ensemble des données disponibles (full analysis set), N = nombre de sujets en FAS, N pour le groupe placebo est composé de 460 observations et de 19 observations imputées. N pour le groupe ITULAZAX est composé de 455 observations et de 18 observations imputées. IC = intervalle de confiance, OR = odds ratio. OR : calculé comme placebo/actif. Jour sévère : jour avec DSS ≥ 6 et au moins 2 symptômes modérés ou 1 symptôme sévère. Jour « bien » : jour sans prise de médicaments symptomatiques de rhinoconjonctivite (DMS = 0 et DSS ≤ 2) Jour sans symptôme : jour sans symptôme et sans prise de médicaments de secours (TCS = 0) </td> </tr> </tbody></table>

Population pédiatrique

L'efficacité d'ITULAZAX chez les adolescents atteints de rhinite et/ou de conjonctivite allergique induite par le pollen de bouleau a également été étudiée dans l'essai TT-04 (n = 25 ITULAZAX, n = 32 placebo). Le traitement par ITULAZAX a entraîné une réduction relative de 31% (réduction absolue de 1,94) du TCS par rapport au placebo pendant la saison du pollen de bouleau pour le sous-groupe des adolescents mais les données sont limitées. La sécurité d'emploi d'ITULAZAX chez les adolescents atteints de rhinite et/ou de conjonctivite allergique induite par le pollen de bouleau a été étudiée dans les essais TT-02 (phase II) et TT-04. Une description comparative des données de sécurité a montré que la tolérance d'ITULAZAX était similaire chez les adultes et les adolescents.

L'efficacité d'ITULAZAX chez les enfants (5-17 ans) atteints de rhinite allergique, associée ou non à une conjonctivite induite par le pollen de bouleau, a été étudiée dans l'essai TT-06 (n = 473 ITULAZAX, n = 479 placebo). Le traitement par ITULAZAX a entraîné une différence absolue de 1,13 (différence relative de 19,2%) du TCS par rapport au placebo pendant la saison du pollen de bouleau. Le profil de tolérance est similaire chez les enfants et les adultes.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ITULAZAX chez les enfants âgés de moins de 5 ans dans le traitement de la rhinite/rhinoconjonctivite allergique au pollen de bouleau (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).