Ivacaftor 150 mg + tezacaftor 100 mg comprimé

pill

Informations générales

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

side-effect

Posologie

La prescription de Symkevi est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Si le génotype du patient n'est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et validée devra être réalisé pour confirmer la présence d'une mutation entrant dans l'indication.

Posologie

La posologie chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 6 ans et plus doit être déterminée conformément au tableau 1.

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Tableau 1 : Recommandations posologiques chez les patients âgés de 6 ans et plus</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Âge/Poids</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Matin </b><br/><b>(1 comprimé)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Soir </b><br/><b>(1 comprimé)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 à &lt; 12 ans, poids &lt; 30 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">tezacaftor/ivacaftor 50 mg/75 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">ivacaftor 75 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 à &lt; 12 ans, poids ≥ 30 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">tezacaftor/ivacaftor 100 mg/150 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">ivacaftor 150 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 12 ans</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">tezacaftor/ivacaftor 100 mg/150 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">ivacaftor 150 mg</td> </tr> </table>

Les doses du matin et du soir doivent être prises en respectant un intervalle d'environ 12 heures, avec un repas riche en graisses (voir Mode d'administration).

<i>Oubli d'une prise </i>

S'il s'est écoulé moins de 6 heures depuis l'heure de prise de la dose du matin ou du soir oubliée, le patient doit prendre la dose le plus tôt possible et poursuivre le traitement selon le schéma posologique habituel.

Si un délai de plus de 6 heures s'est écoulé depuis l'heure de prise de la dose du matin ou du soir oubliée, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. La dose suivante doit être prise à l'heure habituelle.

Les patients ne doivent pas prendre plus d'une dose de l'un des médicaments en même temps.

<i>Administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A </i>

La posologie de Symkevi et de l'ivacaftor doit être adaptée en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A.

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple fluconazole,</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">érythromycine, vérapamil) ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple kétoconazole,</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine et clarithromycine), la posologie doit être</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">réduite conformément au tableau 2 (voir rubriques 4.4 et 4.5).</td> </tr> </table> <table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Tableau 2 : Recommandations posologiques en cas d'administration concomitante avec des </b><br/><b>inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Âge/Poids</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Inhibiteurs modérés du CYP3A</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Inhibiteurs puissants du CYP3A</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 ans à &lt; 12 ans, <br/>&lt; 30 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">En alternance chaque matin : <br/>- un comprimé de <br/>tezacaftor/ivacaftor 50 mg/75 mg <br/>une fois par jour le premier jour, <br/>- un comprimé d'ivacaftor 75 mg le <br/>lendemain. <br/>Poursuivre en alternant les comprimés <br/>chaque jour. <br/>Pas de prise le soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor <br/>50 mg/75 mg le matin deux fois par <br/>semaine à 3 ou 4 jours d'intervalle. <br/>Pas de prise le soir.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 ans à &lt; 12 ans, <br/>≥ 30 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">En alternance chaque matin : <br/>- un comprimé de <br/>tezacaftor/ivacaftor <br/>100 mg/150 mg une fois par jour le<br/>premier jour, <br/>- un comprimé d'ivacaftor 150 mg <br/>le lendemain. <br/>Poursuivre en alternant les comprimés <br/>chaque jour. <br/>Pas de prise le soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor <br/>100 mg/150 mg le matin deux fois par <br/>semaine à 3 ou 4 jours d'intervalle. <br/>Pas de prise le soir.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Tableau 2 : Recommandations posologiques en cas d'administration concomitante avec des </b><br/><b>inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Âge/Poids</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Inhibiteurs modérés du CYP3A</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Inhibiteurs puissants du CYP3A</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 ans et plus</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">En alternance chaque matin : <br/>- un comprimé de <br/>tezacaftor/ivacaftor <br/>100 mg/150 mg le premier jour, <br/>- un comprimé d'ivacaftor 150 mg <br/>le lendemain. <br/>Poursuivre en alternant les comprimés <br/>chaque jour. <br/>Pas de prise le soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor <br/>100 mg/150 mg le matin deux fois par <br/>semaine à 3 ou 4 jours d'intervalle. <br/>Pas de prise le soir.</td> </tr> </table>

Populations particulières

<i>Sujets âgés </i>

La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de Symkevi ont été évaluées chez un nombre limité de patients âgés. Aucune adaptation de la posologie spécifique à cette population de patients n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).

<i>Insuffisance rénale </i>

Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. La prudence est recommandée chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

<i>Insuffisance hépatique </i>

Pour les adaptations de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique, voir le tableau 3. Il n'y a pas d'expérience de l'utilisation de Symkevi chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C) ; par conséquent, son utilisation n'est pas recommandée sauf si les bénéfices l'emportent sur les risques. Dans ce cas, Symkevi doit être utilisé à une dose réduite (voir rubriques 4.4 et 5.2). Aucune adaptation de la posologie de Symkevi n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A).

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Tableau 3 : Recommandations posologiques en cas d'utilisation chez des patients présentant une </b><br/><b>insuffisance hépatique</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Âge/Poids</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modérée (Child-Pugh de classe B)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sévère (Child-Pugh de classe C)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 ans à &lt; 12 ans, <br/>&lt; 30 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor <br/>50 mg/75 mg le matin une fois par <br/>jour. <br/>Pas de prise le soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor <br/>50 mg/75 mg le matin une fois par <br/>jour ou moins fréquemment. <br/>L'intervalle entre chaque prise doit <br/>être modifié en fonction de la réponse <br/>clinique et de la tolérance. <br/>Pas de prise le soir.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Tableau 3 : Recommandations posologiques en cas d'utilisation chez des patients présentant une </b><br/><b>insuffisance hépatique</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Âge/Poids</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modérée (Child-Pugh de classe B)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sévère (Child-Pugh de classe C)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 ans à &lt; 12 ans, <br/>≥ 30 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor <br/>100 mg/150 mg le matin une fois par <br/>jour. <br/>Pas de prise le soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor <br/>100 mg/150 mg le matin une fois par <br/>jour ou moins fréquemment. <br/>L'intervalle entre chaque prise doit <br/>être modifié en fonction de la réponse <br/>clinique et de la tolérance. <br/>Pas de prise le soir.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 ans et plus</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor <br/>100 mg/150 mg le matin une fois par <br/>jour. <br/>Pas de prise le soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor <br/>100 mg/150 mg le matin une fois par <br/>jour ou moins fréquemment. <br/>L'intervalle entre chaque prise doit <br/>être modifié en fonction de la réponse <br/>clinique et de la tolérance. <br/>Pas de prise le soir.</td> </tr> </table>

<i>Population pédiatrique </i>

La sécurité et l'efficacité de Symkevi n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de moins de 6 ans. Aucune donnée n'est disponible (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Mode d'administration

Voie orale.

Il convient de préciser aux patients qu'ils doivent avaler les comprimés en entier. Les comprimés ne doivent pas être croqués, cassés ou fractionnés dans la mesure où il n'existe pas actuellement de données cliniques documentant ces modalités d'emploi.

Les comprimés de Symkevi et d'ivacaftor doivent être pris avec un repas riche en graisses, tel que les repas recommandés dans les conseils généraux de nutrition (voir rubrique 5.2).

La consommation d'aliments ou de boissons contenant du pamplemousse doit être évitée pendant le traitement (voir rubrique 4.5).

Source : EMA

side-effect

Contre-indications

  • Allaitement

  • Atteinte hépatique

  • Enfant et Adolescent

  • Greffe d'organe

  • Grossesse

  • Insuffisance hépatique sévère

  • Insuffisance rénale

  • Insuffisance rénale

interactions

Interactions

ivacaftor (seul ou associé) <> inducteurs enzymatiques
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution importante des concentrations de l’ivacaftor, avec risque de perte d’efficacité.
Conduite à tenir
-
ivacaftor (seul ou associé) <> pamplemousse (jus et fruit)
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques d’ivacaftor par le jus de pamplemousse.
Conduite à tenir
-
ivacaftor (seul ou associé) <> inhibiteurs puissants du CYP3A4
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations d’ivacaftor, avec risque de majoration des effets indésirables.
Conduite à tenir
Se référer à l'AMM pour les adaptations posologiques.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation du tezacaftor ou de l'ivacaftor chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du traitement pendant la grossesse.
Allaitement
Des données limitées montrent une excrétion du tezacaftor et de l'ivacaftor dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Tezacaftor
Il n'existe pas de données sur l'effet du tezacaftor sur la fertilité humaine. Le tezacaftor n'a pas eu d'effets sur la fertilité et les indices des performances de reproduction chez des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour.
Ivacaftor
Il n'existe pas de données sur l'effet de l'ivacaftor sur la fertilité humaine. Chez le rat, l'ivacaftor a eu un effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Source : EMA

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : autres produits pour le système respiratoire, Code ATC : R07AX31
Mécanisme d'action
Le tezacaftor est un correcteur sélectif de la protéine CFTR qui se lie au premier domaine transmembranaire MSD-1 (Membrane Spanning Domain) de la protéine CFTR. Le tezacaftor facilite la maturation et le trafic intracellulaires de la protéine CFTR normale ou de nombreuses formes mutées de la protéine (dont F508del-CFTR) afin d'augmenter la quantité de protéines CFTR amenées à la surface cellulaire, ce qui entraîne une augmentation du transport des ions chlorures in vitro.
L'ivacaftor est un activateur de la protéine CFTR qui potentialise la probabilité d'ouverture (ou de régulation) du canal CFTR au niveau de la surface cellulaire pour augmenter le transport des ions chlorures. Pour que l'ivacaftor agisse, la protéine CFTR doit être présente à la surface cellulaire. L'ivacaftor peut potentialiser l'activité de la protéine CFTR amenée à la surface cellulaire par l'action du tezacaftor, ce qui entraîne une amélioration supplémentaire du transport des ions chlorures par rapport à chaque substance active seule. L'association de tezacaftor et d'ivacaftor cible la protéine CFTR anormale en augmentant la quantité de protéines CFTR et leur fonction à la surface cellulaire et en augmentant par conséquent le poids du liquide de surface des voies respiratoires et la fréquence de battements ciliaires in vitro dans des cellules d'épithélium bronchique humain (HBE) provenant de patients atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del. Les mécanismes exacts par lesquels le tezacaftor améliore la maturation et le trafic intracellulaire de la protéine F508del-CFTR et l'ivacaftor potentialise son activité ne sont pas connus.
Effets pharmacodynamiques
Effets sur le taux de chlorures dans la sueur
Dans l'étude 661-106 (ayant inclus des patients homozygotes pour la mutation F508del), la différence entre le groupe Symkevi associé à l'ivacaftor et le groupe placebo de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était
de -10,1 mmol/l (IC à 95 % : -11,4 ; -8,8 ; valeur P nominale < 0,0001*).
Dans l'étude 661-108 (ayant inclus des patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale était de -9,5 mmol/l (IC à 95 % : -11,7 ; -7,3 ; valeur P nominale < 0,0001*) entre le groupe Symkevi associé à l'ivacaftor et le groupe placebo et de -4,5 mmol/l (IC à 95 % : -6,7 ; -2,3 ; valeur P nominale < 0,0001*) entre le groupe ivacaftor et le groupe placebo.
Dans l'étude 661-115 (ayant inclus des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR), la variation absolue moyenne intragroupe du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale était de -12,3 mmol/l (IC à 95 % : -15,3 ; -9,3 ; valeur P nominale < 0,0001). Dans les analyses en sous-groupes, la variation absolue moyenne était de -12,9 mmol/l (IC à 95 % : -16,0 ; -9,9) chez les patients porteurs du génotype F/F et de -10,9 mmol/l (IC à 95 % : -20,8 ; -0,9) chez les patients porteurs du génotype F/RF. * Valeur de P nominale, basée sur la procédure de tests hiérarchisés.
Dans l'étude 661-116 partie A (ayant inclus des patients âgés de 6 ans et plus qui avaient participé à l'étude 661-113 partie B ou à l'étude 661-115), les variations du taux de chlorures dans la sueur observées dans l'étude 661-113 partie B et dans l'étude 661-115 se sont maintenues pendant
96 semaines de traitement par Symkevi en association avec l'ivacaftor. À la semaine 96, la variation absolue de la moyenne des moindres carrés du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur à
l'inclusion dans l'étude précédente était de -16,2 mmol/l (IC à 95 % : -21,9 ; -10,5) chez les patients de l'étude 661-113 partie B et de -13,8 mmol/l (IC à 95 % : -17,7 ; -9,9) chez les patients de
l'étude 661-115.
Électrocardiographie
Ni le tezacaftor ni l'ivacaftor n'ont entraîné d'allongement de l'intervalle QTcF chez des volontaires sains à une dose représentant trois fois la dose thérapeutique.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité de Symkevi en association avec l'ivacaftor 150 mg comprimés chez les adultes et adolescents atteints de mucoviscidose a été démontrée dans deux études de phase III contrôlées en double aveugle (étude 661-106 et étude 661-108) et une étude d'extension de phase III en ouvert (étude 661-110).
L'étude 661-106 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 24 semaines. Au total, 504 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 26,3 ans) homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR ont été randomisés (randomisation 1:1 : 248 patients dans le groupe traité par Symkevi en association avec l'ivacaftor, 256 patients dans le groupe recevant le placebo). Les patients avaient un volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. Lors de l'inclusion, le VEMS moyen était de 60 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes : 27,8 % à 96,2 %).
L'étude 661-108 était une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, à deux périodes, trois traitements, d'une durée de 8 semaines. Au total, 244 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 34,8 ans) hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR ont été randomisés et ont reçu un traitement séquentiel consistant en Symkevi en association avec l'ivacaftor, en ivacaftor et en placebo. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. Lors de l'inclusion, le VEMS moyen était de 62,3 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes : 34,6 % à 93,5 %).
Dans les études 661-106 et 661-108, les patients poursuivaient leurs traitements conventionnels de la mucoviscidose pendant l'étude (par exemple bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et solution de chlorure de sodium hypertonique) et étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension en ouvert de 96 semaines (étude 661-110). Les patients avaient un génotype confirmé de mutation du gène CFTR spécifiée par le protocole et un diagnostic confirmé de mucoviscidose.
Les patients ayant des antécédents de colonisation par des agents pathogènes associés à une dégradation plus rapide de l'état pulmonaire tels que Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou qui présentaient des anomalies de deux paramètres hépatiques ou plus lors de la sélection (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥ 3 × LSN ou bilirubine totale ≥ 2 × LSN) ou des taux d'ASAT ou d'ALAT ≥ 5 × LSN étaient exclus des deux études.
Étude 661-106
Dans l'étude 661-106, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par Symkevi en association avec l'ivacaftor (voir le tableau 5). La différence entre Symkevi (en association avec l'ivacaftor) et le placebo pour le critère d'évaluation principal, la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique de l'inclusion jusqu'à la semaine 24, était de 4,0 % (IC à 95 % : 3,1 ; 4,8 ; P < 0,0001). L'amélioration moyenne du VEMS a été observée lors de la première évaluation le jour 15 et a persisté pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soit l'âge, le sexe, le VEMS à l'inclusion, le statut de colonisation par Pseudomonas, l'utilisation concomitante des traitements conventionnels de la mucoviscidose et la région géographique. Voir le
tableau 5 pour une synthèse des résultats sur le critère d'évaluation principal et les principaux critères secondaires.
Tableau 5 : Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires,
population complète d'analyse (étude 661-106)
Analyse Statistique Placebo
N = 256
Symkevi en
association avec
l'ivacaftor
N = 248
Critère principal :
VEMS
Valeur initiale
Variation absolue moyenne
de l'inclusion jusqu'à la
semaine 24 (%)**
n/N
Moyenne (ET)
256/256
60,4 (15,7)
247/248
59,6 (14,7)
n/N
Moyenne des MC de la
variation intragroupe (IC à 95 %)
256/256
-0,6 (-1,3 ; 0,0)
245/248
3,4 (2,7 ; 4,0)
Moyenne des MC de la
différence entre les
traitements (IC à 95 %)
Valeur de P
4,0 (3,1 ; 4,8)
P < 0,0001*
Principaux critères secondaires
VEMS
Valeur initiale
Variation relative de
l'inclusion jusqu'à la
semaine 24 (%)**
n/N
Moyenne (ET)
256/256
60,4 (15,7)
247/248
59,6 (14,7)
n/N
Moyenne des MC de la
variation intragroupe (IC à
95 %)
256/256
-0,5 (-1,7 ; 0,6)
245/248
6,3 (5,1 ; 7,4)
Moyenne des MC de la
différence entre les
traitements (IC à 95 %)
Valeur de P
6,8 (5,3, 8,3)
P < 0,0001*
Exacerbations pulmonaires
Nombre d'exacerbations
pulmonaires de l'inclusion
jusqu'à la semaine 24
Nombre de patients ayant
présenté des événements
(n)/N
Nombre d'événements (taux
d'événements annuel estimé)
88/256
122 (0,99)
62/248
78 (0,64)
Rapport des taux (RR) (IC à
95 %)
Valeur de P
0,65 (0,48 ; 0,88)
P=0,0054*
IMC
Valeur initiale
Variation absolue à la
semaine 24 par rapport à la
valeur initiale (kg/m2)**
n/N
Moyenne (ET)
256/256
21,12 (2,88)
248/248
20,96 (2,95)
n/N
Moyenne des MC de la
variation intragroupe (IC à
95 %)
245/256
0,12 (0,03 ;
0,22)
237/248
0,18 (0,08 ; 0,28)
Moyenne des MC de la
différence entre les
traitements (IC à 95 %)
Valeur de P
0,06 (-0,08 ; 0,19)
P=0,4127#
Tableau 5 : Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires,
population complète d'analyse (étude 661-106)
Analyse Statistique Placebo
N = 256
Symkevi en
association avec
l'ivacaftor
N = 248
Score du domaine
respiratoire CFQ-R
Valeur initiale
Variation absolue de
l'inclusion jusqu'à la
semaine 24 (points)**
n/N
Moyenne des MC de la
variation intragroupe (IC à
95 %)
256/256
-0,1 (-1,6 ; 1,4)
246/248
5,0 (3,5 ; 6,5)
Moyenne des MC de la
différence entre les
traitements (IC à 95 %)
Valeur de P
5,1 (3,2 ; 7,0)
Valeur de P nominale < 0,0001±
VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur
théorique ; ET : écart-type ; moyenne des MC : moyenne des moindres carrés ; IC : intervalle de
confiance ; IMC : indice de masse corporelle ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised.
** Modèle à effets mixtes pour mesures répétées avec le traitement, la visite, l'interaction
traitement x visite, le sexe, la tranche d'âge (< 18, ≥ 18 ans) lors de la sélection, la valeur initiale et
l'interaction valeur x visite initiale comme effets fixes.
* Indique la significativité statistique confirmée dans la procédure de tests hiérarchisés.
† Taux annuel d'événements estimé calculé sur la base de 48 semaines par an.
# Valeur de P non statistiquement significative. ± Valeur de P nominale basée sur la procédure de tests hiérarchisés.

Symkevi en association avec l'ivacaftor a été associé à un taux annuel plus faible d'événements d'exacerbations pulmonaires sévères nécessitant une hospitalisation ou une antibiothérapie par voie intraveineuse (0,29) par rapport au placebo (0,54). Le rapport des taux versus placebo était de 0,53 (IC à 95 % : 0,34 ; 0,82 ; valeur P nominale = 0,0042). Le taux d'exacerbations pulmonaires nécessitant une antibiothérapie par voie intraveineuse était plus faible dans le groupe recevant le traitement actif que dans le groupe recevant le placebo (rapport des taux [RR] : 0,53 [IC à 95 % : 0,34 ; 0,82] ; valeur P nominale = 0,0042). Les taux d'exacerbations pulmonaires nécessitant une hospitalisation étaient similaires dans les deux groupes de traitement (RR : 0,78 [IC à 95 % : 0,44 ; 1,36] ;
P = 0,3801).
Une augmentation de l'IMC a été observée dans les deux groupes de traitement (Symkevi en association avec l'ivacaftor : 0,18 kg/m2, placebo : 0,12 kg/m2). La différence entre les traitements de la variation moyenne de l'IMC de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 (0,06 kg/m2, IC à 95 % : -0,08 ; 0,19) n'était pas statistiquement significative (P = 0,4127).
Pour le score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (une mesure des symptômes respiratoires pertinente pour les patients atteints de mucoviscidose, comprenant toux, expectorations et difficultés respiratoires), le pourcentage de patients présentant une augmentation d'au moins 4 points par rapport au score initial (différence minimale cliniquement significative) était de 51,1 % dans le groupe Symkevi et de 35,7 % dans le groupe placebo à la semaine 24.
Étude 661-108
Chez les 244 patients inclus dans l'étude 661-108, les mutations suivantes associées à une activité résiduelle de la protéine CFTR et pour lesquelles Symkevi est indiqué étaient représentées : P67L,
R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G et 3849+10kbC→T.
Dans l'étude 661-108, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par Symkevi en association avec l'ivacaftor (voir le tableau 6). La différence entre Symkevi en association avec l'ivacaftor et le
placebo pour le critère d'évaluation principal, la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre la valeur à l'inclusion dans l'étude et la valeur moyenne des semaines 4 et 8 était de 6,8 % (IC à 95 % : 5,7 ; 7,8 ; P < 0,0001). La différence était de 4,7 % (IC à 95 % : 3,7 ; 5,8 ; P < 0,0001) entre l'ivacaftor administré seul et le placebo et de 2,1 % (IC à 95 % : 1,2 ; 2,9) entre Symkevi en association avec l'ivacaftor et l'ivacaftor administré seul. L'amélioration moyenne du VEMS a été observée lors de la première évaluation le jour 15 et a persisté pendant toute la période de traitement de 8 semaines. Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soit l'âge, la sévérité de la maladie, le sexe, la classe de la mutation, le statut de colonisation par Pseudomonas, l'utilisation concomitante des traitements conventionnels de la mucoviscidose et la région géographique. Voir le tableau 6 pour une synthèse des résultats sur le critère d'évaluation principal et les principaux critères secondaires.
Tableau 6 : Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires,
population complète d'analyse (étude 661-108)
Analyse Statistique Placebo
N=161
Ivacaftor
N=156
Symkevi en
association
avec
l'ivacaftor
N = 161
VEMS
Valeur initiale
Variation absolue
entre la valeur à
l'inclusion dans
l'étude et la valeur
moyenne des
semaines 4 et 8
(%)**
n/N
Moyenne (ET)
161/161
62,2 (14,3)
156/156
62,1 (14,6)
161/161
62,1 (14,7)
n/N
Moyenne des MC de la
variation intragroupe (IC à 95 %)
160/161
-0,3 (-1,2 ; 0,6)
156/156
4,4 (3,5 ; 5,3)
159/161
6,5 (5,6 ; 7,3)
Moyenne des MC de la
différence entre les
traitements versus
placebo
(IC à 95 %)
Valeur de P
S/O
S/O
4,7 (3,7 ; 5,8)
P < 0,0001*
6,8 (5,7 ; 7,8)
P < 0,0001*
Moyenne des MC de la
différence entre les
traitements versus IVA
(IC à 95 %)
S/O S/O 2,1 (1,2, 2 ; 9)
Score du domaine
respiratoire du
questionnaire
CFQ-R
Valeur initiale
Variation absolue
entre la valeur à
l'inclusion dans
l'étude et la valeur
moyenne des
n/N
Moyenne (ET)
161/161
68,7 (18,3)
156/156
67,9 (16,9)
161/161
68,2 (17,5)
n/N
Moyenne des MC de la
variation intragroupe (IC à 95 %)
160/161
-1,0 (-2,9 ; 1,0)
156/156
8,7 (6,8 ;
10,7)
161/161
10,1 (8,2 ; 12,1)
Moyenne des MC de la
différence entre les
traitements versus
placebo
(IC à 95 %)
Valeur de P
S/O
S/O
9,7 (7,2 ;
12,2)
P < 0,0001*
11,1 (8,7 ; 13,6)
P < 0,0001*
Tableau 6 : Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires,
population complète d'analyse (étude 661-108)
Analyse Statistique Placebo
N=161
Ivacaftor
N=156
Symkevi en
association
avec
l'ivacaftor
N = 161
semaines 4 et 8
(points)**
Moyenne des MC de la
différence entre les
traitements versus IVA
(IC à 95 %))
S/O S/O 1,4 (-1,0 ; 3,9)
VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur
théorique ; ET : écart-type ; moyenne des MC : moyenne des moindres carrés ; IC : intervalle de
confiance ; S/O : sans objet ; IVA : ivacaftor ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised.
** Modèle linéaire à effets mixtes avec le traitement, la période et le VEMS à l'inclusion dans
l'étude comme effets fixes et le patient comme effet aléatoire.
* Indique la significativité statistique confirmée dans la procédure de tests hiérarchisés.

Analyse en sous-groupe de patients présentant un dysfonctionnement pulmonaire sévère
(VEMS < 40 % de la valeur théorique)
Dans les études 661-106 et 661-108, 39 patients au total ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique ont été traités par Symkevi en association avec l'ivacaftor. Vingt-trois patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique à l'inclusion ont reçu Symkevi et 24 patients ont reçu le placebo dans
l'étude 661-106. Dans ce sous-groupe, la différence moyenne entre Symkevi et le placebo de la variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu'à la semaine 24 était de 3,5 % (IC à 95 % : 1,0 ; 6,1). Seize patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique à l'inclusion ont reçu Symkevi, 13 patients ont reçu l'ivacaftor et 15 patients ont reçu le placebo dans l'étude 661-108. La différence moyenne entre Symkevi et le placebo de la variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre la valeur initiale et la valeur moyenne des semaines 4 et 8 était de 4,4 % (IC à 95 % : 1,1 ; 7,8). La différence moyenne entre l'ivacaftor et le placebo était de 4,4 % (IC à 95 % : 0,9 ; 7,9).
Étude 661-110
L'étude 661-110 était une étude d'extension de phase III multicentrique en ouvert de 96 semaines visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement à long terme par Symkevi en association avec l'ivacaftor chez les patients des études 661-106 (n = 462) et 661-108 (n = 227). L'efficacité était un critère d'évaluation secondaire dans l'étude 661-110 et il n'a pas été effectué d'ajustement pour multiplicité des critères d'efficacité.
Les patients qui avaient reçu le placebo dans l'étude 661-106 ou dans l'étude 661-108 et qui étaient traités par Symkevi en association avec l'ivacaftor dans l'étude 661-110 ont présenté des améliorations du VEMS [patients de l'étude 661-106 : variation intragroupe = 2,1 % (IC à 95 % :
0,8 % ; 3,3 %) ; patients de l'étude 661-108 : variation intragroupe = 4,1 % (IC à 95 % : 2,2 % ;
6,0 %)]. Chez les patients qui avaient reçu Symkevi en association avec l'ivacaftor dans les études précédentes et qui poursuivaient le traitement, il a été observé une légère atténuation de l'effet sur le VEMS dans l'étude d'extension ; cependant, l'effet du traitement global était toujours positif jusqu'à la semaine 120 et jusqu'à la semaine 104 dans l'étude 661-106 et l'étude 661-108 respectivement.
Des tendances similaires ont été observées pour le score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R, le taux d'exacerbations pulmonaires et l'IMC.
Population pédiatrique
Adolescents âgés de 12 ans et plus
Les adolescents étaient inclus avec les adultes dans les études.
Adolescents atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR
(étude 661-106)
La variation absolue moyenne (ET) du VEMS par rapport à la valeur initiale était de 3,5 (0,6) % dans le groupe traité par Symkevi en association avec l'ivacaftor et de -0,4 (0,6) % dans le groupe qui avait reçu le placebo dans l'étude 661-106. Les patients qui avaient reçu Symkevi en association avec l'ivacaftor dans l'étude 661-106 et qui poursuivaient le traitement ont présenté des améliorations maintenues du VEMS jusqu'à la semaine 96 dans l'étude 661-110 [variation
intragroupe = -1,5 (1,6) %]. Les patients qui avaient reçu antérieurement le placebo et qui étaient traités par Symkevi en association avec l'ivacaftor dans l'étude 661-110 ont présenté une augmentation de 0,9 (1,7) %.
La variation absolue moyenne (ET) du Z-score d'IMC par rapport à la valeur initiale était
de -0,01 (0,05) kg/m2 dans le groupe traité par Symkevi en association avec l'ivacaftor et de
0,00 (0,05) kg/m2 dans le groupe qui avait reçu le placebo dans l'étude 661-106. Dans
l'étude 661-110, la variation du Z-score d'IMC a été maintenue dans le groupe traité par Symkevi en association avec l'ivacaftor et les patients qui avaient reçu antérieurement le placebo ont présenté une augmentation de 0,12 (0,07) kg/m2.
Adolescents atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une
seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (étude 661-108)
La variation absolue moyenne (ET) du VEMS par rapport à la valeur initiale était de 11,7 (1,2) % dans le groupe traité par Symkevi en association avec l'ivacaftor, de 7,6 (1,2) % dans le groupe dans le groupe traité par l'ivacaftor et de -0,4 (1,2) % dans le groupe qui avait reçu le placebo dans
l'étude 661-108.
Les patients qui avaient reçu Symkevi en association avec l'ivacaftor dans l'étude 661-108 et qui poursuivaient le traitement ont présenté des améliorations maintenues du VEMS jusqu'à la semaine 96 dans l'étude 661-110 [variation intragroupe = 16,9 (4,0) %]. Les patients qui avaient reçu antérieurement l'ivacaftor ou le placebo et qui étaient traités par Symkevi en association avec l'ivacaftor dans l'étude 661-110 ont présenté une augmentation de 4,1 (4,5) % et 6,0 (3,5) % respectivement.
La variation absolue moyenne (ET) du Z-score d'IMC par rapport à la valeur initiale était de
0,24 (0,07) kg/m2 dans le groupe traité par Symkevi en association avec l'ivacaftor, de
0,20 (0,07) kg/m2 dans le groupe traité par l'ivacaftor et de 0,04 (0,07) kg/m2 dans le groupe qui avait reçu le placebo dans l'étude 661-108. Dans l'étude 661-110, les variations du Z-score d'IMC ont été maintenues dans le groupe traité par Symkevi en association avec l'ivacaftor [0,29 (0,22) kg/m2], dans le groupe traité par l'ivacaftor [0,23 (0,27) kg/m2] et dans le groupe recevant le placebo
[0,23 (0,19) kg/m2].
Enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans
Étude 661-115
L'étude 661-115 était une étude de phase III en double aveugle d'une durée de 8 semaines conduite chez 67 patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans (âge moyen, 8,6 ans) ayant été randomisés selon un rapport 4:1 dans le groupe recevant Symkevi ou dans un groupe recevant un traitement comparateur en aveugle. Le groupe Symkevi incluait des patients homozygotes pour la mutation F508del (F/F)
(n = 42) ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (F/RF) (n = 12). Les traitements comparateurs en aveugle
étaient le placebo chez les patients homozygotes F/F (n = 10) ou l'ivacaftor chez les patients hétérozygotes F/RF (n = 3). Cinquante-quatre patients ont reçu le tezacaftor/ivacaftor 50 mg/75 mg et l'ivacaftor 75 mg (patients pesant moins de 40 kg à l'inclusion) ou le tezacaftor/ivacaftor
100 mg/150 mg et l'ivacaftor 150 mg (patients pesant 40 kg et plus à l'inclusion), administrés à
12 heures d'intervalle. Les patients recevant le tezacaftor/ivacaftor avaient un VEMS ≥ 70 % lors de la sélection [VEMS moyen initial de 86,5 % (valeurs extrêmes : 57,9 % à 124,1 %)], un index de clairance pulmonaire (ICP2,5) de 9,56 à l'inclusion (valeurs extrêmes : 6,95 à 15,52) et pesaient
≥ 15 kg. Les patients présentant une fonction hépatique ou rénale anormale étaient exclus de l'étude. La fonction hépatique anormale était définie par la présence d'au moins deux des critères suivants : ASAT, ALAT, GGT, PA ≥ 3 × LSN, ou bilirubine totale ≥ 2 × LSN ou ALAT ou ASAT ≥ 5 × LSN. La fonction rénale anormale était définie par un DFG ≤ 45 ml/min/1,73 m2, calculé selon l'équation de Counahan-Barratt.
Dans l'étude 661-115, le traitement par Symkevi en association avec l'ivacaftor a entraîné une réduction intragroupe statistiquement significative de l'ICP2,5 de l'inclusion jusqu'à la semaine 8. La réduction de l'ICP2,5 a été observée à la semaine 2 et s'est maintenue jusqu'à la semaine 8. Voir le tableau 7 pour une synthèse des résultats sur le critère d'évaluation principal et les principaux critères secondaires. Les paramètres de croissance, qui étaient des critères d'évaluation exploratoires, sont restés stables pendant les 8 semaines de traitement par Symkevi.
Tableau 7 : Effet de Symkevi sur les paramètres d'efficacité (étude 661-115)
Paramètre Moyenne
à l'inclusion (ET)
N = 54
Variation absolue jusqu'à
la semaine 8*
Moyenne (IC à 95 %)
N = 54
Critère principal
ICP2,5 9,56 (2,06) -0,51 (-0,74 ; -0,29)
P < 0,0001
Principaux critères secondaires et autres
critères d'intérêt
Score du domaine respiratoire du
questionnaire CFQ-R (points)
84,6 (11,4) 2,3 (-0,1 ; 4,6)
VEMS 86,5 (12,9) 2,8 (1,0 ; 4,6)
ET : écart-type ; IC : intervalle de confiance ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ;
VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique.
* Variation intragroupe.

Dans les analyses en sous-groupes, la variation absolue moyenne intragroupe de l'ICP2,5 chez les patients F/F et F/RF était respectivement de -0,39 (IC à 95 % : -0,67 ; -10,10) et -0,92 (IC à
95 % : -1,65 ; -0,20). La variation moyenne intragroupe du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R chez les patients F/F et F/RF était respectivement de 1,4 point (IC à 95 % : -1,9 ; 4,7) et 5,6 points (IC à 95 % : -2,8 ; 13,9).
Les doses de 100 mg de tezacaftor/150 mg d'ivacaftor et de 150 mg d'ivacaftor n'ont pas été évaluées dans les études cliniques conduites chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans et pesant de 30 kg à moins de 40 kg.
Étude 661-116 partie A
L'étude 661-116 partie A était une étude d'extension de phase III multicentrique en ouvert de
96 semaines visant à évaluer la sécurité et l'efficacité d'un traitement au long cours par Symkevi en association avec l'ivacaftor chez des patients âgés de 6 ans et plus. Les patients inclus dans l'étude 661-116 partie A avaient participé à l'étude 661-113 partie B (n = 64) ou à l'étude 661-115 (n = 66). L'étude 661-113 était une étude de phase III en ouvert visant à évaluer la sécurité et l'efficacité de Symkevi en association avec l'ivacaftor chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans. Les estimations de la moyenne des MC pour les patients entrés dans l'étude 661-115 ont été calculées sur
la population de patients qui avaient été randomisés dans le groupe tezacaftor/ivacaftor de l'étude précédente (n = 53). L'efficacité était un critère d'évaluation secondaire pour la partie A de l'étude.
Les variations observées pendant les études précédentes se sont maintenues pendant 96 semaines de traitement par Symkevi en association avec l'ivacaftor :
À la semaine 96, la variation absolue de la moyenne des MC de l'ICP2,5 par rapport à la valeur à l'inclusion dans l'étude précédente était de -0,95 (IC à 95 % : -1,38 ; -0,52) chez les patients de l'étude 661-115.
La variation absolue de la moyenne des MC du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R par rapport à la valeur à l'inclusion dans l'étude précédente était de 6,0 points (IC à 95 % : 1,1 ; 10,8) chez les patients de l'étude 661-113 partie B et de 6,4 points (IC à 95 % : 3,5 ; 9,3) chez les patients de l'étude 661-115.
La variation absolue de la moyenne des MC du Z-score d'IMC par rapport à la valeur à l'inclusion dans l'étude précédente était de -0,07 (ET : 0,61) chez les patients de l'étude 661-113 partie B et de 0,05 (ET : 0,52) chez les patients de l'étude 661-115.
Enfants âgés de moins de 6 ans
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Symkevi en association avec l'ivacaftor dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de mucoviscidose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Source : EMA

side-effect

Effets indésirables

  • augmentation des transaminases

  • congestion nasale

  • contamination bactérienne de l'expectoration

  • céphalée

  • diarrhée

  • douleur abdominale

  • douleur oropharyngée

  • infection des voies aériennes supérieures

  • rash

  • rhinopharyngite

  • sensation vertigineuse

pill

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Source : BDPM

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