Ivacaftor 188 mg + lumacaftor 150 mg granulés en sachet
Posologie
La prescription d'Orkambi est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Si le génotype du patient n'est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et validée devra être réalisé pour confirmer la présence de la mutation <i>F508del </i>sur les deux allèles du gène <i>CFTR. </i>
Posologie
<b>Tableau 1 : Recommandations posologiques chez les patients âgés d'un an et plus </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Âge</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Poids</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Dosage</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Dose (toutes les 12 heures)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Matin</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Soir</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">1 à moins <br/>de 2 ans</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7 kg à < 9 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">lumacaftor 75mg/ivacaftor 94 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 sachet</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 sachet</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9 kg à < <br/>14 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 sachet</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 sachet</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 14 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 sachet</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 sachet</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">2 à 5 ans</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 14 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 sachet</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 sachet</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 14 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 sachet</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 sachet</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 ans et <br/>plus</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">Voir le RCP d'Orkambi comprimés pour des informations supplémentaires</td> </tr> </table>Le traitement peut être débuté n'importe quel jour de la semaine.
Ce médicament doit être pris avec des aliments contenant des graisses. Les granulés doivent être pris immédiatement avant ou après un repas ou une collation contenant des graisses (voir rubrique 5.2).
<i>Oubli d'une prise </i>
En cas d'oubli d'une prise, s'il s'est écoulé moins de 6 heures depuis l'heure de prise habituelle, la dose prévue doit être prise avec un repas ou une collation contenant des graisses. Si un délai de plus de 6 heures s'est écoulé, le patient doit attendre et prendre la dose suivante à l'heure habituelle. Les patients ne doivent pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.
<i>Administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A </i>
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'instauration d'un traitement par des inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par Orkambi. Cependant, en cas d'instauration du traitement chez des patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie doit être réduite à un sachet un jour sur deux pendant la première semaine de traitement afin que l'effet d'induction du lumacaftor atteigne son état d'équilibre. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée (voir le tableau 2).
<b>Tableau 2 : Instauration du traitement chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du </b>
<b>CYP3A </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Âge</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Poids</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dosage</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>1<sup>re </sup>semaine </b><br/><b>de traitement</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>À partir de la </b><br/><b>2<sup>e </sup>semaine</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">1 à <br/>moins <br/>de 2 ans</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7 kg à < 9 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">lumacaftor 75 mg/ivacaftor 94 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="5" colspan="1">1 sachet un <br/>jour sur deux, <br/>c'est-à-dire <br/>les jours 1, 3, <br/>5, 7</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="5" colspan="1">À partir du <br/>jour 8, le <br/>traitement doit <br/>être administré à <br/>la dose <br/>quotidienne <br/>recommandée</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9 kg à < 14 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 14 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">2 à <br/>5 ans</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 14 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 14 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 ans et <br/>plus</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">Voir le RCP d'Orkambi comprimés pour des informations supplémentaires</td> </tr> </table>Si le traitement est interrompu pendant plus d'une semaine puis repris pendant un traitement en cours par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la dose doit être à nouveau réduite à un sachet un jour sur deux pendant la première semaine suivant la reprise du traitement (voir le tableau 2). Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée (voir rubrique 4.5).
Populations spécifiques
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La prudence est recommandée en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min) ou d'insuffisance rénale terminale (voir rubriques 4.4 et 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A). En cas d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B), une réduction de la posologie est recommandée. Il n'y a pas d'expérience de l'utilisation de ce médicament en cas d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée est attendue. Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, Orkambi doit être utilisé avec précaution à une dose réduite, après évaluation du rapport bénéfice/risque (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).
Pour les adaptations de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, voir le tableau 3.
<b>Tableau 3 : Recommandations pour les adaptations de la posologie chez les patients présentant </b><b>une insuffisance hépatique modérée ou sévère </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Âge</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Poids</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Dosage</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Modérée </b><br/><b>(Child-Pugh </b><br/><b>classe B)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Sévère </b><br/><b>(Child-Pugh classe C)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Matin</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Soir</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Matin</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Soir</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">1 à <br/>moins <br/>de 2 ans</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7 kg à <br/>< 9 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">lumacaftor 75 mg/ <br/>ivacaftor 94 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="5" colspan="1">1 sachet <br/>de <br/>granulés <br/>par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="5" colspan="1">1 sachet <br/>de <br/>granulés <br/>un jour <br/>sur deux</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="5" colspan="1">1 sachet de <br/>granulés par <br/>jour ou moins <br/>fréquemment*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="5" colspan="1">Pas de <br/>prise</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9 kg à <br/>< 14 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">lumacaftor 100 mg <br/>/ivacaftor 125 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 14 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">lumacaftor 150 mg <br/>/ivacaftor 188 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">2 à <br/>5 ans</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 14 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">lumacaftor 100 mg <br/>/ivacaftor 125 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 14 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">lumacaftor 150 mg/ <br/>ivacaftor 188 mg</td> </tr> </table>- L'intervalle entre chaque prise doit être modifié en fonction de la réponse clinique et de la tolérance.
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité d'Orkambi chez les enfants âgés de moins d'un an n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
Chaque sachet est à usage unique.
Le contenu de chaque sachet de granulés doit être entièrement mélangé avec une cuillère à café (5 mL) d'aliment semi-liquide ou de liquide adapté à l'âge de l'enfant et ingéré en totalité. Les aliments semi-liquides ou les liquides sont par exemple les compotes de fruits, les purées de légumes, les yaourts aromatisés, l'eau, le lait, le lait maternel, le lait infantile ou le jus de fruit. L'aliment ou le liquide servant à la préparation du mélange doit être à température ambiante ou inférieure. Une fois mélangé, le produit est stable pendant une heure et doit donc être ingéré dans ce délai.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
Atteinte hépatique
Atteinte hépatique, antécédent
antécédents d'augmentations des ALAT, des ASAT ou de la bilirubineAtteinte respiratoire
Cirrhose
Enfant et Adolescent
Greffe
Grossesse
Insuffisance rénale
Insuffisance rénale
Obstruction bronchique
volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) < 40 % de la valeur théoriqueReprise du traitement
Source : ANSM
Interactions
inducteurs enzymatiques <> dasabuvirContre-indication
inducteurs enzymatiques <> grazoprévir + elbasvirContre-indication
inducteurs enzymatiques <> isavuconazoleContre-indication
inducteurs enzymatiques <> lurasidoneContre-indication
inducteurs enzymatiques <> midostaurineContre-indication
inducteurs enzymatiques <> ombitasvir + paritaprévirContre-indication
inducteurs enzymatiques <> rilpivirineContre-indication
inducteurs enzymatiques (sauf rifampicine) <> bictégravirAssociation DECONSEILLEE
inducteurs enzymatiques (sauf rifampicine, anticonvulsivants inducteurs enzymatiques) <> sofosbuvirAssociation DECONSEILLEE
inducteurs enzymatiques <> aprémilastAssociation DECONSEILLEE
inducteurs enzymatiques <> bédaquilineAssociation DECONSEILLEE
inducteurs enzymatiques <> cyclophosphamideAssociation DECONSEILLEE
inducteurs enzymatiques <> docétaxelAssociation DECONSEILLEE
inducteurs enzymatiques <> estroprogestatifs contraceptifsAssociation DECONSEILLEE
inducteurs enzymatiques <> irinotécanAssociation DECONSEILLEE
inducteurs enzymatiques <> itraconazoleAssociation DECONSEILLEE
inducteurs enzymatiques <> ivacaftor (seul ou associé)Association DECONSEILLEE
inducteurs enzymatiques <> macitentanAssociation DECONSEILLEE
inducteurs enzymatiques <> miansérineAssociation DECONSEILLEE
inducteurs enzymatiques <> naloxégolAssociation DECONSEILLEE
inducteurs enzymatiques <> nétupitantAssociation DECONSEILLEE
inducteurs enzymatiques <> olaparibAssociation DECONSEILLEE
inducteurs enzymatiques <> oxycodoneAssociation DECONSEILLEE
inducteurs enzymatiques <> paclitaxelAssociation DECONSEILLEE
inducteurs enzymatiques <> progestatifs contraceptifsAssociation DECONSEILLEE
inducteurs enzymatiques <> rolapitantAssociation DECONSEILLEE
inducteurs enzymatiques <> régorafénibAssociation DECONSEILLEE
inducteurs enzymatiques <> sertralineAssociation DECONSEILLEE
inducteurs enzymatiques <> ténofovir alafénamideAssociation DECONSEILLEE
inducteurs enzymatiques <> vinca-alcaloïdes cytotoxiquesAssociation DECONSEILLEE
inducteurs enzymatiques <> vismodégibAssociation DECONSEILLEE
inducteurs enzymatiques <> vémurafénibAssociation DECONSEILLEE
inducteurs enzymatiques <> vénétoclaxAssociation DECONSEILLEE
inducteurs enzymatiques <> étoposideAssociation DECONSEILLEE
ivacaftor (seul ou associé) <> inducteurs enzymatiquesAssociation DECONSEILLEE
ivacaftor (seul ou associé) <> pamplemousse (jus et fruit)Association DECONSEILLEE
inducteurs enzymatiques (sauf rifampicine, anticonvulsivants inducteurs enzymatiques) <> glasdégibPrécaution d'Emploi
inducteurs enzymatiques <> androgènesPrécaution d'Emploi
inducteurs enzymatiques <> aripiprazolePrécaution d'Emploi
inducteurs enzymatiques <> bazédoxifènePrécaution d'Emploi
inducteurs enzymatiques <> caspofunginePrécaution d'Emploi
inducteurs enzymatiques <> cyprotéronePrécaution d'Emploi
inducteurs enzymatiques <> disopyramidePrécaution d'Emploi
inducteurs enzymatiques <> dolutégravirPrécaution d'Emploi
inducteurs enzymatiques <> glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)Précaution d'Emploi
inducteurs enzymatiques <> hydrocortisonePrécaution d'Emploi
inducteurs enzymatiques <> immunosuppresseursPrécaution d'Emploi
inducteurs enzymatiques <> lévonorgestrelPrécaution d'Emploi
inducteurs enzymatiques <> maravirocPrécaution d'Emploi
inducteurs enzymatiques <> méthadonePrécaution d'Emploi
inducteurs enzymatiques <> progestatifs non contraceptifs, associés ou non à un œstrogènePrécaution d'Emploi
ivacaftor (seul ou associé) <> inhibiteurs puissants du CYP3A4Précaution d'Emploi
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
inducteurs enzymatiques <> bortézomibA prendre en compte
inducteurs enzymatiques <> cabazitaxelA prendre en compte
inducteurs enzymatiques <> tamoxifèneA prendre en compte
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Les données disponibles sur l'utilisation de l'association lumacaftor/ivacaftor chez la femme enceinte sont limitées (moins de 300 grossesses). Les études effectuées chez l'animal avec le lumacaftor et l'ivacaftor n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur le développement et la reproduction, tandis que des effets ont été observés avec l'ivacaftor à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du lumacaftor/ivacaftor pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme justifie le traitement avec le lumacaftor/ivacaftor.
Allaitement
Des données limitées montrent une excrétion de l'ivacaftor et du lumacaftor dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement attendu pour la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données concernant les effets du lumacaftor et/ou de l'ivacaftor sur la fertilité humaine. Le lumacaftor n'a pas eu d'effets sur la fertilité et les indices de performance de reproduction chez des rats mâles et femelles. L'ivacaftor a diminué la fertilité et les indices de performance de reproduction chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
La protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) est un canal chlorure présent à la surface des cellules épithéliales de nombreux organes. La mutation F508del affecte la protéine CFTR de différentes façons, principalement en entraînant un défaut de maturation (repliement incorrect) et de trafic intracellulaires qui diminue la quantité de protéines CFTR à la surface des cellules. La petite quantité de protéines F508del-CFTR qui atteint la surface cellulaire présente une probabilité faible d'ouverture du canal (régulation défectueuse du canal). Le lumacaftor est un correcteur de CFTR qui agit directement sur la protéine F508del-CFTR pour améliorer sa maturation et son trafic intracellulaires, en augmentant ainsi la quantité de protéines CFTR fonctionnelles à la surface cellulaire. L'ivacaftor potentialise l'activité de la protéine CFTR et améliore le transport des ions chlorures en augmentant la probabilité d'ouverture (ou de régulation) du canal CFTR à la surface cellulaire. L'effet combiné du lumacaftor et de l'ivacaftor est une augmentation de la quantité et de l'activité des protéines F508del-CFTR à la surface cellulaire, ce qui entraîne une augmentation du transport des ions chlorures. Les mécanismes exacts par lesquels le lumacaftor améliore la maturation et le transport intracellulaires de la protéine F508del-CFTR et par lesquels l'ivacaftor potentialise son activité ne sont pas connus.
Effets pharmacodynamiques
Effets sur la concentration en chlorure dans la sueur
Les variations du taux de chlorures dans la sueur en réponse au lumacaftor administré seul ou en association avec l'ivacaftor ont été évaluées dans une étude clinique de phase II en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus. Dans cette étude, 10 patients (homozygotes pour la mutation F508del-CFTR) ont été traités par le lumacaftor en monothérapie à la dose de 400 mg toutes les 12 heures pendant 28 jours, avec ensuite l'ajout d'ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures pendant une période supplémentaire de 28 jours ;
25 patients (homozygotes ou hétérozygotes pour la mutation F508del) ont reçu le placebo. La différence entre le lumacaftor 400 mg toutes les 12 heures en monothérapie et le placebo, évaluée par la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 28 par rapport à la valeur initiale était statistiquement significative, avec une différence de -8,2 mmol/L (IC à 95 % : -14 ; -2). La différence entre l'association de lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et le placebo, évaluée par la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 56 par rapport à la valeur initiale était statistiquement significative, avec une différence de -11 mmol/L (IC à 95 % : -18 ; -4).
Dans l'étude 809-109 menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del-CFTR, la différence entre la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur (moyenne des moindres carrés [MC]) mesuré dans le groupe traité par l'association et le groupe recevant le placebo à la semaine 24 était de -24,9 mmol/L (valeur P nominale < 0,0001). La différence entre la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur (moyenne des MC) mesuré dans le groupe traité par l'association et le groupe recevant le placebo au jour 15 et à la semaine 4 était de -20,8 mmol/L (IC à 95 % : -23,4 ; -18,2 ;
valeur P nominale < 0,0001).
Dans l'étude 809-115 menée chez des patients âgés de 2 à 5 ans homozygotes pour la mutation F508del-CFTR, la variation intragroupe absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -31,7 mmol/L (IC à 95 % : -35,7 ;-27,6). De plus, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur de la semaine 24 à la semaine 26 après la période de wash-out de 2 semaines (destinée à évaluer la réponse sans traitement) était une augmentation de 33,0 mmol/L (IC à 95 % : 28,9 ; 37,1 ; valeur P nominale < 0,0001), ce qui représente un retour à la valeur initiale après le sevrage thérapeutique. À la semaine 24, le taux de chlorures dans la sueur avait diminué en dessous de 60 mmol/L chez 16 % des enfants et en dessous de 30 mmol/L chez aucun d'entre eux.
Dans l'étude 809-122 menée chez des patients âgés de 1 à moins de 2 ans homozygotes pour la mutation F508del-CFTR, le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor avait induit à la semaine 4 une réduction du taux de chlorures dans la sueur qui s'est maintenue jusqu'à la semaine 24. La variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -29,1 (écart-type [ET] : 13,5) mmol/L (IC à 95 % : -34,8 ; -23,4). De plus, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur de la semaine 24 à la semaine 26 après la période de wash-out de 2 semaines était de 27,3 (ET : 11,1) mmol/L (IC à 95 % : 22,3 ; 32,3). Cette variation représente un retour vers la valeur initiale après le sevrage thérapeutique.
Variations du VEMS
Les variations du VEMS, exprimé en pourcentage de la valeur théorique, en réponse au lumacaftor administré seul ou en association avec l'ivacaftor ont également été évaluées dans l'étude de phase II en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus. La différence entre la variation absolue moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique mesurée dans le groupe lumacaftor 400 mg administré seul toutes les 12 heures et dans le groupe placebo, était de -4,6 % (IC à 95 % : -9,6 ; 0,4) au jour 28 par rapport à la valeur initiale, de 4,2 % (IC à 95 % : -1,3 ; 9,7) au jour 56 par rapport à la valeur initiale et de 7,7 % (IC à 95 % : 2,6 ; 12,8 ; différence statistiquement significative) au jour 56 par rapport au jour 28 (après l'ajout de l'ivacaftor à la monothérapie par le lumacaftor).
Diminution de la fréquence cardiaque
Pendant les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines, une diminution maximale de la fréquence cardiaque moyenne de 6 battements par minute (bpm) par rapport à la valeur initiale a été observée le jour 1 et le jour 15, 4 à 6 heures environ après l'administration. Après le jour 15, la fréquence cardiaque n'était pas contrôlée pendant la période suivant l'administration de la dose dans ces études. À partir de la semaine 4, la variation de la fréquence cardiaque moyenne mesurée avant administration de la dose était de 1 à 2 bpm en dessous de la valeur initiale chez les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor. Les pourcentages de patients ayant des valeurs de fréquence cardiaque < 50 bpm sous traitement étaient de 11 % chez ceux qui recevaient l'association lumacaftor/ivacaftor comparativement à 4,9 % chez ceux qui recevaient le placebo.
Électrophysiologie cardiaque
Il n'a pas été observé de modifications significatives de l'intervalle QTc ou de la pression artérielle dans un essai clinique évaluant spécifiquement l'effet sur l'intervalle QT de l'administration de
lumacaftor 600 mg une fois par jour + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et le lumacaftor 1 000 mg une fois par jour + ivacaftor 450 mg toutes les 12 heures.
Efficacité et sécurité cliniques
Études chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la
mutation F508del du gène CFTR
L'efficacité de l'association lumacaftor/ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR a été évaluée dans deux études cliniques randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez 1 108 patients cliniquement stables, dans lesquelles 737 patients ont été randomisés pour être traités par l'association lumacaftor/ivacaftor. Dans les deux études, les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir le lumacaftor 600 mg une fois par jour + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures, le lumacaftor 400 mg toutes les 12 heures + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures ou le placebo. Les patients ont pris le médicament expérimental avec un repas ou une collation contenant des graisses pendant 24 semaines, en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose (tels que : bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et nébulisation de solution saline hypertonique). Les patients de ces études étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension en aveugle.
L'étude 809-103 a évalué 549 patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 25,1 ans) ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen initial : 60,7 % de la valeur théorique [valeurs extrêmes : 31,1 % à 94,0 %]). L'étude 809-104 a évalué 559 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 25,0 ans) ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen initial : 60,5 % de la valeur théorique [valeurs extrêmes : 31,3 % à 99,8 %]). Les patients ayant des antécédents de colonisation par des agents pathogènes tels que Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou qui présentaient des anomalies de trois paramètres hépatiques ou plus (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥ 3 x LSN ou bilirubine totale ≥ 2 x LSN) étaient exclus.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans les deux études était la variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les autres critères d'évaluation de l'efficacité étaient : la variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue de l'indice de masse corporel (IMC) à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised) à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, le pourcentage de patients obtenant une variation relative ≥ 5 % du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale et le nombre d'exacerbations pulmonaires (incluant celles nécessitant une hospitalisation ou une antibiothérapie par voie intraveineuse) jusqu'à la semaine 24.
Dans les deux études, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par le lumacaftor/ivacaftor (voir le tableau 6). L'amélioration moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique est apparue rapidement (jour 15) et s'est maintenue pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Dans l'analyse regroupant les valeurs des études 809-103 et 809-104, la différence observée au jour 15 entre la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique, par rapport à la valeur initiale entre le groupe lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes les 12 heures et le groupe placebo était de 2,51 % (P < 0,0001). Les améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, la sévérité de la maladie, le sexe et la région géographique. Les études de phase III du lumacaftor/ivacaftor ont inclus 81 patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique lors de l'inclusion. La différence entre les traitements dans ce sous-groupe de patients a été comparable à celle observée chez les patients ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique. Dans l'analyse regroupant les valeurs des études 809-103 et 809-104, la différence entre la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale observée dans le groupe lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes les 12 heures et dans le groupe placebo était de 3,39 %
(P = 0,0382) chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique et de 2,47 % (P < 0,0001) chez ceux qui avaient un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique.
Tableau 6 : Synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires dans l'étude 809-103 et l'étude 809-104*
Étude 809-103 | Étude 809-104 | Données combinées (étude 809-103 et étude 809-104) |
|||||
Placebo (n = 184) |
LUM 400 mg ttes les 12 h/ IVA 250 mg ttes les 12 h (n = 182) |
Placebo (n = 187) |
LUM 400 mg ttes les 12 h/IVA 250 mg ttes les 12 h (n = 187) |
Placebo (n = 371) |
LUM 400 mg ttes les 12 h/IVA 250 mg ttes les 12 h (n = 369) |
||
Variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 (%) |
Différence entre les traitements |
– | 2,41 (P = 0,0003)† |
– | 2,65 (P = 0,0011)† |
– | 2,55 (P < 0,0001) |
Variation intragroupe |
-0,73 (P = 0,2168) |
1,68 (P = 0,0051) |
-0,02 (P = 0,9730) |
2,63 (P < 0,0001) |
-0,39 (P < 0,3494) |
2,16 (P < 0,0001) |
|
Variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 (%) |
Différence entre les traitements |
– | 4,15 (P = 0,0028)† |
– | 4,69 (P = 0,0009)† |
– | 4,4 (P < 0,0001) |
Variation intragroupe |
-0,85 (P = 0,3934) |
3,3 (P = 0,0011) |
0,16 (P = 0,8793) |
4,85 (P < 0,0001) |
-0,34 (P = 0,6375) |
4,1 (P < 0,0001) |
|
Variation absolue de l'IMC à la semaine 24 (kg/m2) |
Différence entre les traitements |
– | 0,13 (P = 0,1938) |
– | 0,36 (P < 0,0001)† |
– | 0,24 (P = 0,0004) |
Variation intragroupe |
0,19 (P = 0,0065) |
0,32 (P < 0,0001) |
0,07 (P = 0,2892) |
0,43 (P < 0,0001) |
0,13 (P = 0,0066) |
0,37 (P < 0,0001) |
|
Variation absolue du score du domaine respiratoire du question- naire CFQ-R à la semaine 24 (points) |
Différence entre les traitements |
– | 1,5 (P = 0,3569) |
– | 2,9 (P = 0,0736) |
– | 2,2 (P = 0,0512) |
Variation intragroupe |
1,1 (P = 0,3423) |
2,6 (P = 0,0295) |
2,8 (P = 0,0152) |
5,7 (P < 0,0001) |
1,9 (P = 0,0213) |
4,1 (P < 0,0001) |
|
Étude 809-103 | Étude 809-104 | Données combinées (étude 809-103 et étude 809-104) |
|||||
Placebo (n = 184) |
LUM 400 mg ttes les 12 h/ IVA 250 mg ttes les 12 h (n = 182) |
Placebo (n = 187) |
LUM 400 mg ttes les 12 h/IVA 250 mg ttes les 12 h (n = 187) |
Placebo (n = 371) |
LUM 400 mg ttes les 12 h/IVA 250 mg ttes les 12 h (n = 369) |
||
Pourcentage de patients présentant une variation relative ≥ 5 % du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 |
% | 25 % | 32 % | 26 % | 41 % | 26 % | 37 % |
Odds ratio | – | 1,43 (P = 0,1208) |
– | 1,90 (P = 0,0032) |
– | 1,66 (P = 0,0013) |
|
Nombre d'exacerba- tions pulmonaires jusqu'à la semaine 24 |
Nombre d'événe- ments (taux par période de 48 semaines) |
112 (1,07) | 73 (0,71) | 139 (1,18) | 79 (0,67) | 251 (1,14) | 152 (0,70) |
Rapport des taux |
– | 0,66 (P = 0,0169) |
– | 0,57 (P = 0,0002) |
– | 0,61 (P < 0,0001) |
* Dans chaque étude, une procédure de tests hiérarchisés a été effectuée dans chaque groupe de traitement actif pour les critères d'évaluation principal et secondaires comparativement au placebo ; à chaque étape, une valeur de P ≤ 0,0250 avec tous les tests antérieurs satisfaisant également ce seuil de significativité était requise pour établir la significativité statistique.
† Indique la significativité statistique établie par la procédure de tests hiérarchisés.
À la semaine 24, le pourcentage de patients qui restaient sans exacerbations pulmonaires était significativement plus élevé chez les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor que chez ceux qui recevaient le placebo. Dans l'analyse regroupant les deux études, le rapport des taux d'exacerbations jusqu'à la semaine 24 chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor (lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures ; n = 369) était de 0,61 (P < 0,0001), soit une réduction de 39 % par rapport au placebo. Le taux d'événements, annualisé à la semaine 48, était de 0,70 par an dans le groupe lumacaftor/ivacaftor et de 1,14 par an dans le groupe placebo. Comparativement au placebo, le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor a entraîné une diminution significative de 61 % du risque d'exacerbations nécessitant une hospitalisation (rapport des taux = 0,39, P < 0,0001 ; taux d'événements par période de 48 semaines : 0,17 dans le groupe lumacaftor/ivacaftor et 0,45 dans le groupe placebo) et une réduction de 56 % des exacerbations nécessitant une antibiothérapie par voie intraveineuse (rapport des taux = 0,44, P < 0,0001 ; taux d'événements par période de 48 semaines : 0,25 avec le lumacaftor/ivacaftor et 0,58 avec le placebo). Ces résultats n'ont pas été considérés comme statistiquement significatifs dans le cadre de la hiérarchisation de tests effectuée pour chaque étude.
Étude d'extension d'efficacité et de sécurité à long terme
L'étude 809-105 était une étude d'extension de phase III multicentrique, en groupes parallèles, menée
chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus ayant participé aux études 809-103
et 809-104. Cette étude d'extension avait pour objectif l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité d'un
traitement à long terme par l'association lumacaftor/ivacaftor. Sur les 1 108 patients ayant reçu un des traitements dans l'étude 809-103 ou l'étude 809-104, 1 029 patients (93 %) ont été traités dans l'étude 809-105 et ont reçu le traitement actif (lumacaftor 600 mg une fois par jour/ivacaftor 250 mg q12h ou lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h) pendant une durée allant jusqu'à
96 semaines supplémentaires (c'est-à-dire jusqu'à 120 semaines au total). L'analyse principale d'efficacité de cette étude d'extension incluait les données jusqu'à la semaine 72 de l'étude 809-105, avec une analyse de sensibilité incluant les données jusqu'à la semaine 96 de cette étude.
Les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude 809-103 ou 809-104 ont présenté un effet qui était maintenu par rapport à l'inclusion après 96 semaines supplémentaires dans l'étude 809-105. Chez les patients initialement traités par le placebo et chez qui le traitement actif était débuté, les variations observées par rapport à la valeur initiale étaient comparables à celles observées chez les patients initialement traités par l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude 809-103 ou 809-104 (voir tableau 6). Les résultats de l'étude 809-105 sont présentés dans la figure 1 et le tableau 7.
Figure 1. Variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale lors de chaque visite†
Incl. J | S | S | S S | Ext. | Ext. | Ext. | Ext. | Ext. | Ext. | Ext. | Ext. | Ext. | Ext. | |||||||||||||||||
15 | 4 8 | 1 | 6 2 | 4 J15 | S8 | S16 | S24 | S36 | S48 | S60 | S72 | S84 | S96 |
Visite
LUM 400 mg q12h/IVA 250 mg q12h
Placebo/LUM 400 mg q12h/IVA 250 mg q12h
Placebo
† Données des études 809-103, 809-104 et 809-105.
Tableau 7 : Effet à long terme de l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude 809-105*
Relais du placebo au lumacaftor 400 mg q12h/ ivacaftor 250 mg q12h (n = 176)** |
lumacaftor 400 mg q12h/ ivacaftor 250 mg q12h (n = 369)† |
|||||
Valeur initiale et résultat |
Moyenne (ET) |
Moyennes des MC (IC à 95 %) |
Valeur P | Moyenne (ET) |
Moyennes des MC (IC à 95 %) |
Valeur P |
VEMS en pourcentage de la valeur théorique initial1‡ |
60,2 (14,7) | 60,5 (14,1) | ||||
Variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%) |
||||||
Semaine 72 de l'étude d'extension |
(n = 134) 1,5 (0,2 ; 2,9) |
0,0254 | (n = 273) 0,5 (-0,4 ; 1,5) |
0,2806 | ||
Semaine 96 de l'étude d'extension |
(n = 75) 0,8 (-0,8 ; 2,3) |
0,3495 | (n = 147) 0,5 (-0,7 ; 1,6) |
0,4231 | ||
Variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%) |
||||||
Semaine 72 de l'étude d'extension |
(n = 134) 2,6 (0,2 ; 5,0) |
0,0332 | (n = 273) 1,4 (-0,3 ; 3,2) |
0,1074 | ||
Semaine 96 de l'étude d'extension |
(n = 75) 1,1 (-1,7 ; 3,9) |
0,4415 | (n = 147) 1,2 (-0,8 ; 3,3) |
0,2372 | ||
IMC initial (kg/m2)‡ | 20,9 (2,8) | 21,5 (3,0) | ||||
Variation absolue de l'IMC par rapport à la valeur initiale (kg/m2) | ||||||
Semaine 72 de l'étude d'extension |
(n = 145) 0,62 (0,45 ; 0,79) |
< 0,0001 | (n = 289) 0,69 (0,56 ; 0,81) |
< 0,0001 | ||
Semaine 96 de l'étude d'extension |
(n = 80) 0,76 (0,56 ; 0,97) |
< 0,0001 | (n = 155) 0,96 (0,81 ; 1,11) |
< 0,0001 | ||
Relais du placebo au lumacaftor 400 mg q12h/ ivacaftor 250 mg q12h (n = 176)** |
lumacaftor 400 mg q12h/ ivacaftor 250 mg q12h (n = 369)† |
|||||
Valeur initiale et résultat |
Moyenne (ET) |
Moyennes des MC (IC à 95 %) |
Valeur P | Moyenne (ET) |
Moyennes des MC (IC à 95 %) |
Valeur P |
Score initial du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)‡ |
70,4 (18,5) | 68,3 (18,0) | ||||
Variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points) | ||||||
Semaine 72 de l'étude d'extension |
(n = 135) 3,3 (0,7 ; 5,9) |
0,0124 | (n = 269) 5,7 (3,8 ; 7,5) |
< 0,0001 | ||
Semaine 96 de l'étude d'extension |
(n = 81) 0,5 (-2,7 ; 3,6) |
0,7665 | (n = 165) 3,5 (1,3 ; 5,8) |
0,0018 | ||
Nombre d'exacerbations pulmonaires (événements)** † *** | ||||||
Nombre d'événements par patient-année (IC à 95 %) (taux/48 semaines) |
0,69 (0,56 ; 0,85) |
0,65 (0,56 ; 0,75) |
||||
Nombre d'événements nécessitant une hospitalisation par patient-année (IC à 95 %) (taux/48 semaines) |
0,30 (0,22 ; 0,40) |
0,24 (0,19 ; 0,29) |
||||
Nombre d'événements nécessitant une antibiothérapie par voie IV par patient- année (IC à 95 %) (taux/48 semaines) |
0,37 (0,29 ; 0,49) |
0,32 (0,26 ; 0,38) |
* Au total, 82 % (421 des 516 patients éligibles) ont terminé la période de 72 semaines de cette étude ; 42 % ont terminé la période de 96 semaines. Dans la majorité des cas, les patients sont sortis de l'étude pour des raisons autres que des événements indésirables.
** Chez les patients qui avaient participé aux études 809-103 et 809-104 (groupe placebo groupe lumacaftor/ivacaftor), la durée totale d'exposition allait jusqu'à 96 semaines. La présentation du groupe de dose lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h concorde avec la posologie recommandée.
*** Le taux d'événements par patient-année était annualisé à 48 semaines.
† Chez les patients qui avaient participé aux études 809-103 et 809-104 (groupe lumacaftor/ivacaftor groupe lumacaftor/ivacaftor), la durée d'exposition totale allait jusqu'à 120 semaines. La posologie du groupe lumacaftor
400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h correspond à la posologie recommandée.
‡ La valeur initiale pour le groupe de patients sous placebo puis traités par l'association lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h était la valeur à l'inclusion dans l'étude 809-105. La valeur initiale pour le groupe lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h était la valeur à l'inclusion dans les études 809-103 et 809-104.
Étude chez des patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del du gène
CFTR
L'étude 809-102 était une étude de phase II multicentrique, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 125 patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique et qui étaient porteurs de la mutation F508del sur un allèle, avec sur le second allèle une mutation susceptible d'entraîner l'absence de synthèse de la protéine CFTR ou la synthèse d'une protéine CFTR ne répondant pas à l'ivacaftor in vitro.
Les patients ont reçu l'association lumacaftor/ivacaftor (n = 62) ou le placebo (n = 63) en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Le critère d'évaluation principal était l'amélioration de la fonction pulmonaire, déterminée par la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique au jour 56 par rapport à la valeur initiale. Par rapport au placebo, le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor n'a pas entraîné d'amélioration significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique chez les patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (différence entre traitements : 0,60 [P = 0,5978]), ni d'améliorations significatives de l'IMC ou du poids (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Étude chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans homozygotes pour la
mutation F508del du gène CFTR
L'étude 809-109 était une étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d'une durée de |
24 semaines menée chez 204 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans (âge |
moyen : 8,8 ans). L'index de clairance pulmonaire (ICP2,5) des patients évalués dans cette étude était |
≥ 7,5 lors de la première visite de sélection (ICP2,5 moyen lors de l'inclusion = 10,28 [valeurs |
extrêmes : 6,55 à 16,38]) et le VEMS (exprimé en % de la valeur théorique) était ≥ 70 % (VEMS |
moyen lors de l'inclusion = 89,8 % [valeurs extrêmes : 48,6 à 119,6]). Les patients ont reçu |
l'association lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures (n = 103) ou le placebo |
(n = 101) en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Les patients qui présentaient |
des anomalies de deux paramètres hépatiques ou plus (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥ 3 x LSN) ou des |
taux d'ALAT ou d'ASAT > 5 x LSN ou de bilirubine totale > 2 x LSN étaient exclus. |
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la variation absolue de l'ICP2,5 jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les principaux critères secondaires étaient la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 15, à la semaine 4 et à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (voir Effets pharmacodynamiques), la variation absolue de l'IMC à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu'à la semaine 24 par rapport au score initial. Ces résultats sont présentés dans le tableau 8 ci-dessous :
Tableau 8 : Synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères
secondaires dans l'étude 809-109
Placebo (n = 101) |
LUM 200 mg/IVA 250 mg toutes les 12 h (n = 103) |
||
Critère principal | |||
Variation absolue de l'index de clairance pulmonaire (ICP2,5) jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale |
Différence entre les traitements |
– | -1,09 (P < 0,0001) |
Variation intragroupe | 0,08 (P = 0,5390) |
-1,01 (P < 0,0001) | |
Principaux critères secondaires* | |||
Variation absolue de l'IMC à la semaine 24 (kg/m2) |
Différence entre les traitements |
– | 0,11 (P = 0,2522) |
Variation intragroupe | 0,27 (P = 0,0002) |
0,38 (P < 0,0001) |
|
Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R jusqu'à la semaine 24 (points) |
Différence entre les traitements |
– | 2,5 (P = 0,0628) |
Variation intragroupe | 3,0 (P = 0,0035) |
5,5 (P < 0,0001) |
* L'étude comportait les principaux critères secondaires et d'autres critères secondaires.
Le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était également évalué en tant qu'autre critère secondaire cliniquement significatif. Chez les patients du groupe lumacaftor/ivacaftor, la différence entre les traitements de la variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre l'inclusion et la semaine 24 était de 2,4 (P = 0,0182).
Des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus ayant participé à l'étude 809-011 ou à l'étude 809-109 ont été inclus dans une étude d'extension de phase III multicentrique (étude 809-110). Cette étude d'extension avait pour objectif l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité d'un traitement à long terme par l'association lumacaftor/ivacaftor. Sur les 262 patients ayant reçu un des traitements dans l'étude 809-011 ou l'étude 809-109, 239 patients (91 %) ont été traités et ont reçu le traitement actif (lumacaftor 200 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h chez ceux âgés de 6 à moins de 12 ans ; lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h chez ceux âgés de 12 ans et plus) dans cette étude d'extension pendant une durée allant jusqu'à 96 semaines supplémentaires (soit une durée de traitement allant jusqu'à 120 semaines au total) (voir rubrique 4.8). Les résultats des critères d'efficacité secondaires et les taux d'exacerbations pulmonaires par patient-année sont présentés dans le tableau 9.
Tableau 9 : Effet à long terme de l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude 809-110
Relais du placebo par lumacaftor/ivacaftor (P-L/I) (n = 96)* |
lumacaftor/ivacaftor – lumacaftor/ivacaftor (L/I-L/I) (n = 143)* |
|||
Valeur initiale et résultat | Moyenne (ET) | Moyenne des MC (IC à 95 %) |
Moyenne (ET) |
Moyenne des MC (IC à 95 %) |
n = 101 | n = 128 | |||
ICP2,5 initial‡** | 10,26 (2,24) | 10,24 (2,42) | ||
Variation absolue de l'ICP2,5 par rapport à la valeur initiale | ||||
Semaine 96 de l'étude d'extension |
(n = 69) -0,86 (-1,33 ; -0,38) |
(n = 88) -0,85 (-1,25 ; -0,45) |
||
n = 101 n = 161 | ||||
IMC initial (kg/m2)‡ | 16,55 (1,96) | 16,56 (1,77) | ||
Variation absolue de l'IMC par rapport à la valeur initiale (kg/m2) | ||||
Semaine 96 de l'étude d'extension |
(n = 83) 2,04 (1,77 ; 2,31) |
(n =130) 1,78 (1,56 ; 1,99) |
||
n = 78 n = 135 | ||||
Score initial du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)‡ |
77,1 (15,5) |
78,5 (14,3) |
||
Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R (points) | ||||
Semaine 96 de l'étude d'extension |
(n = 65) 6,6 (3,1 ; 10,0) |
(n = 108) 7,4 (4,8 ; 10,0) |
||
Nombre d'exacerbations pulmonaires (événements) (populations FAS et ROS de l'étude 809-109)† |
||||
Nombre d'événements par patient-année (IC à 95 %) |
n = 96 0,30 (0,21 ; 0,43) |
n = 103 0,45 (0,33 ; 0,61) |
* Patients ayant reçu le placebo dans l'étude 809-109 (n = 96) et ayant permuté pour recevoir le traitement actif par LUM/IVA dans l'étude d'extension (P-L/I). Patients ayant reçu l'association LUM/IVA dans l'une des études précédentes [étude 809-011 (n = 49) ou étude 809-109 (n = 94)] et ayant poursuivi le traitement actif par LUM/IVA dans l'étude d'extension (L/I-L/I).
‡ Pour les deux groupes (P-L/I et L/I-L/I), la valeur initiale était la valeur à l'inclusion dans l'étude 809-011 ou
l'étude 809-109 (étude parent) et le nombre n correspondant désigne la population analysée dans l'étude parent.
** Cent dix-sept (117) patients du groupe L/I-L/I et 96 patients du groupe P-L/I ont été inclus dans la sous-étude de l'ICP.
† La population FAS (full analysis set - population complète d'analyse) (n = 103) est composée des patients ayant reçu l'association L/I dans l'étude 809-109 et dans l'étude 809-110, évalués pendant la période d'étude cumulée de traitement par L/I ; la population ROS (rollover set - population ayant permuté) (n = 96) est composée des patients ayant reçu le placebo dans l'étude 809-109 et l'association L/I dans l'étude 809-110, évalués pendant la période d'étude en cours de
l'étude 809-110.
Étude 809-115 : étude de la sécurité et de la tolérance chez des enfants atteints de mucoviscidose âgés
de 2 à 5 ans homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR
L'étude 809-115 a été menée chez 60 patients âgés de 2 à 5 ans lors de la sélection (âge moyen à l'inclusion : 3,7 ans). En fonction de leur poids lors de la sélection, les patients ont reçu les granulés mélangés avec des aliments toutes les 12 heures, à la dose de 100 mg de lumacaftor/125 mg d'ivacaftor chez les patients pesant moins de 14 kg (n = 19) ou de 150 mg de lumacaftor/188 mg d'ivacaftor chez les patients pesant 14 kg et plus (n = 41) pendant 24 semaines en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Afin d'évaluer les effets sans traitement, une visite de suivi de la sécurité était effectuée après une période de wash-out de 2 semaines.
Les critères d'évaluation secondaires étaient la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale et la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur de la semaine 24 à la semaine 26 (voir Effets pharmacodynamiques), ainsi que les critères présentés dans le tableau 10. La pertinence clinique de l'ampleur de ces variations chez les enfants atteints de mucoviscidose âgés de 2 à 5 ans n'a pas été clairement établie au cours d'un traitement de plus longue durée.
Tableau 10 : Synthèse des résultats des critères secondaires dans l'étude 809-115
Critères secondaires* LUM/IVA | |
Variation absolue de l'indice de masse corporelle (IMC) par rapport à la valeur initiale |
n = 57 0,27 IC à 95 % : 0,07 ; 0,47 ; P = 0,0091 |
Variation absolue du score z d'IMC pour l'âge par rapport à la valeur initiale |
n = 57 0,29 IC à 95 % : 0,14 ; 0,45 ; P = 0,0003 |
Variation absolue du poids par rapport à la valeur initiale (kg) |
n = 57 1,4 IC à 95 % : 1,2 ; 1,7 ; P < 0,0001 |
Variation absolue du score z de poids pour l'âge par rapport à la valeur initiale |
n = 57 0,26 IC à 95 % : 0,15 ; 0,38 ; P < 0,0001 |
Variation absolue de la taille par rapport à la valeur initiale (cm) |
n = 57 3,6 IC à 95 % : 3,3 ; 3,9 ; P < 0,0001 |
Variation absolue du score z de la taille pour l'âge par rapport à la valeur initiale |
n = 57 0,09 IC à 95 % : 0,02 ; 0,15 ; P = 0,0104 |
Variation absolue du taux d'élastase-1 fécale (E1F) par rapport à la valeur initiale (µg/g)** |
n = 35 52,6 IC à 95 % : 22,5 ; 82,7 ; P = 0,0012 |
ICP2,5 | n = 17 -0,58 IC à 95 % : -1,17, 0,02 ; P = 0,0559 |
Remarque : les valeurs P présentées dans le tableau sont les valeurs nominales.
* Pour les critères présentés, la variation absolue par rapport à la valeur initiale est la variation absolue
moyenne à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale.
** Tous les patients présentaient une insuffisance pancréatique lors de l'inclusion. Trois des 48 patients qui avaient un taux d'élastase-1 fécale < 100 µg/g lors de l'inclusion avaient obtenu un taux ≥ 200 µg/g à la semaine 24.
Étude 809-122 : étude de la sécurité et de la tolérance chez des enfants atteints de mucoviscidose âgés
de 1 à moins de 2 ans homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR
Dans la partie B de l'étude 809-122, la sécurité et la tolérance (critère d'évaluation principal) ont été évaluées chez 46 patients (âge moyen à l'inclusion : 18,1 mois) pendant 24 semaines. Les critères d'évaluation secondaires étaient les paramètres pharmacocinétiques et la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (voir Effets pharmacodynamiques). En fonction de leur poids lors de la sélection, les patients ont reçu les granulés mélangés avec des aliments toutes les 12 heures, à la dose de 75 mg de lumacaftor/94 mg d'ivacaftor (patients pesant de 7 kg à moins de 9 kg), de 100 mg de lumacaftor/125 mg d'ivacaftor (patients pesant de 9 kg à < 14 kg) ou de 150 mg de lumacaftor/188 mg d'ivacaftor (patients pesant 14 kg et plus) pendant 24 semaines en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Afin d'évaluer les effets sans traitement, une visite de suivi de la sécurité était effectuée après une période de wash-out de 2 semaines.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Orkambi dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de mucoviscidose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
augmentation de l'expectoration
congestion nasale
contamination bactérienne de l'expectoration
céphalée
diarrhée
douleur abdominale
douleur abdominale haute
dyspnée
gêne thoracique
nausée
rhinopharyngite
sensation vertigineuse
toux productive
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
ORKAMBI 150 mg / 188 mg, granulés en sachet
Source : BDPM
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