Ivacaftor 25 mg granulés en sachet

pill

Informations générales

  • Substance

  • Forme galénique

    Granulés

  • Voie d'administration

    Voie orale

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

side-effect

Posologie

La prescription de Kalydeco est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Si le génotype du patient n'est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et validée devra être réalisé avant l'initiation du traitement, afin de confirmer la présence d'une mutation entrant dans l'indication sur au moins un allèle du gène <i>CFTR </i>(voir rubrique 4.1). Le variant polythymidique [poly-T] identifié avec la mutation <i>R117H </i>doit être déterminé conformément aux recommandations locales.

<i>Kalydeco en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor </i>

Le nombre de patients porteurs de mutations non répertoriées dans le tableau 6 susceptibles de répondre au traitement par l'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (IVA/TEZ/ELX) est limité. Chez ces patients, le traitement par l'ivacaftor (IVA) en association avec IVA/TEZ/ELX peut être envisagé sous surveillance médicale étroite si le médecin considère que les bénéfices attendus prédominent sur les risques potentiels. Cela exclut les patients porteurs de deux mutations de classe I (non-sens-mutations connues pour ne pas produire de protéine CFTR), qui, de ce fait, ne devraient pas répondre au traitement modulateur (voir rubriques 4.1, 4.4 et 5.1).

Posologie

Les posologies recommandées sont présentées dans le tableau 1.

<b>Tableau 1 : Posologies recommandées </b>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Âge</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Poids corporel</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose du matin</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose du soir</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4"><b>Ivacaftor en monothérapie</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mois à moins <br/>de 2 mois</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 3 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un sachet d'ivacaftor <br/>13,4 mg granulés</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pas de prise le soir</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 mois à moins <br/>de 4 mois</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 3 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un sachet d'ivacaftor <br/>13,4 mg granulés</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un sachet d'ivacaftor <br/>13,4 mg granulés</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4 mois à moins <br/>de 6 mois</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 5 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un sachet d'ivacaftor <br/>25 mg granulés</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un sachet d'ivacaftor <br/>25 mg granulés</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">6 mois et plus</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 5 kg à &lt; 7 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un sachet d'ivacaftor <br/>25 mg granulés</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un sachet d'ivacaftor <br/>25 mg granulés</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 7 kg à &lt; 14 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un sachet d'ivacaftor <br/>50 mg granulés</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un sachet d'ivacaftor <br/>50 mg granulés</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 14 kg à &lt; 25 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un sachet d'ivacaftor <br/>75 mg granulés</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un sachet d'ivacaftor <br/>75 mg granulés</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 25 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Se reporter au résumé des caractéristiques du produit <br/>(RCP) de Kalydeco comprimés pour plus <br/>d'informations.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4"><b>Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">2 ans à moins <br/>de 6 ans</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 10 kg à &lt; 14 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un sachet d'ivacaftor <br/>60 mg/tezacaftor <br/>40 mg/elexacaftor 80 mg <br/>granulés</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un sachet d'ivacaftor <br/>59,5 mg granulés</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 14 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un sachet d'ivacaftor <br/>75 mg/tezacaftor <br/>50 mg/elexacaftor 100 mg <br/>granulés</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un sachet d'ivacaftor <br/>75 mg granulés</td> </tr> </table>

Les doses du matin et du soir doivent être prises régulièrement à environ 12 heures d'intervalle avec un repas riche en graisses (voir rubrique Mode d'administration).

<i>Oubli d'une prise </i>

S'il s'est écoulé 6 heures ou moins depuis l'heure de prise de la dose du matin ou du soir oubliée, le patient doit prendre la dose le plus tôt possible et prendre ensuite la prochaine dose au moment habituel. Si un délai de plus de 6 heures s'est écoulé, le patient doit attendre et prendre la dose suivante à l'heure habituelle.

Les patients traités par Kalydeco en association ne doivent pas prendre plus d'une dose de chaque médicament en même temps.

<i>Administration concomitante avec les inhibiteurs du CYP3A </i>

En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A, la dose d'ivacaftor doit être ajustée comme indiqué dans le tableau 2 (voir rubriques 4.4 et 4.5).

<b>Tableau 2 : Recommandations posologiques en cas d'administration concomitante avec des </b><b>inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A </b>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Âge/poids</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Inhibiteurs modérés du CYP3A</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Inhibiteurs puissants du CYP3A</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Ivacaftor en monothérapie</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mois à moins de <br/>6 mois</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>L'utilisation n'est pas </b><br/><b>recommandée.</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>L'utilisation n'est pas recommandée.</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 mois et plus, <br/>≥ 5 kg à &lt; 7 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un sachet d'ivacaftor 25 mg granulés <br/>une fois par jour le matin. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un sachet d'ivacaftor 25 mg granulés <br/>le matin deux fois par semaine. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 mois et plus, <br/>≥ 7 kg à &lt; 14 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un sachet d'ivacaftor 50 mg granulés <br/>une fois par jour le matin. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un sachet d'ivacaftor 50 mg granulés <br/>le matin deux fois par semaine. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 mois et plus, <br/>≥ 14 kg à &lt; 25 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un sachet d'ivacaftor 75 mg granulés <br/>une fois par jour le matin. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un sachet d'ivacaftor 75 mg granulés <br/>le matin deux fois par semaine. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 ans à moins de <br/>6 ans, <br/>≥ 10 kg à &lt; 14 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">En alternance un jour sur deux : <br/>• Un sachet d'ivacaftor <br/>60 mg/tezacaftor <br/>40 mg/elexacaftor 80 mg granulés <br/>le matin le premier jour. <br/>• Un sachet d'ivacaftor 59,5 mg <br/>granulés le matin le lendemain. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un sachet d'ivacaftor 60 mg/tezacaftor <br/>40 mg/elexacaftor 80 mg granulés le <br/>matin deux fois par semaine deux fois <br/>par semaine, à environ 3 ou 4 jours <br/>d'intervalle. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 ans à moins de <br/>6 ans, ≥ 14 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">En alternance un jour sur deux : <br/>• Un sachet d'ivacaftor <br/>75 mg/tezacaftor <br/>50 mg/elexacaftor 100 mg <br/>granulés le matin le premier jour. <br/>• Un sachet d'ivacaftor 75 mg <br/>granulés le matin le lendemain. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un sachet d'ivacaftor 75 mg/tezacaftor <br/>50 mg/elexacaftor 100 mg granulés le <br/>matin deux fois par semaine deux fois <br/>par semaine, à environ 3 ou 4 jours <br/>d'intervalle. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> </tr> </table>

Populations particulières

<i>Insuffisance rénale </i>

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La prudence est recommandée chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 mL/min) ou en phase terminale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

<i>Insuffisance hépatique </i>

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés de 6 mois et plus présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A). Le traitement par l'ivacaftor n'est pas recommandé chez les patients âgés d'1 mois à moins de 6 mois quel que soit le degré de sévérité de l'insuffisance hépatique.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B) ou sévère (Child-Pugh de classe C), la dose d'ivacaftor doit être ajustée comme indiqué dans le tableau 3 (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).

<b>Tableau 3 : Recommandations posologiques chez les patients présentant une insuffisance </b><b>hépatique modérée ou sévère </b>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Âge/poids</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modérée (Child-Pugh de classe B)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sévère (Child-Pugh de classe C)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Ivacaftor en monothérapie</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mois à <br/>moins de <br/>6 mois</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>L'utilisation n'est pas recommandée</b>.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>L'utilisation n'est pas recommandée</b>.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 mois et <br/>plus, <br/>≥ 5 kg à <br/>&lt; 7 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un sachet d'ivacaftor 25 mg granulés une <br/>fois par jour le matin. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>L'utilisation n'est pas recommandée</b>, <br/>sauf si les bénéfices escomptés <br/>prédominent sur les risques. <br/>En cas d'utilisation, un sachet d'ivacaftor <br/>25 mg granulés le matin un jour sur deux <br/>en fonction de la réponse clinique et de la <br/>tolérance. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 mois et <br/>plus, <br/>≥ 7 kg à <br/>&lt; 14 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un sachet d'ivacaftor 50 mg granulés une <br/>fois par jour le matin. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>L'utilisation n'est pas recommandée</b>, <br/>sauf si les bénéfices escomptés <br/>prédominent sur les risques. <br/>En cas d'utilisation, un sachet d'ivacaftor <br/>50 mg granulés un jour sur deux en <br/>fonction de la réponse clinique et de la <br/>tolérance. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 mois et <br/>plus, <br/>≥ 14 kg à <br/>&lt; 25 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un sachet d'ivacaftor 75 mg granulés une <br/>fois par jour le matin. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>L'utilisation n'est pas recommandée</b>, <br/>sauf si les bénéfices escomptés <br/>prédominent sur les risques. <br/>En cas d'utilisation, un sachet d'ivacaftor <br/>75 mg granulés le matin un jour sur deux <br/>en fonction de la réponse clinique et de la <br/>tolérance. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Âge/poids</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modérée (Child-Pugh de classe B)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sévère (Child-Pugh de classe C)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 ans à <br/>moins de <br/>6 ans, <br/>≥ 10 kg à <br/>&lt; 14 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>L'utilisation n'est pas recommandée</b>, <br/>sauf si les bénéfices escomptés <br/>prédominent sur les risques. <br/>En cas d'utilisation, la dose doit être <br/>ajustée comme suit : <br/>• Jours 1 à 3 : un sachet d'ivacaftor <br/>60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor <br/>80 mg granulés le matin chaque jour. <br/>• Jour 4 : pas de prise. <br/>• Jours 5 et 6 : un sachet d'ivacaftor <br/>60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor <br/>80 mg granulés le matin chaque jour. <br/>• Jour 7 : pas de prise. <br/>Le schéma posologique ci-dessus doit être <br/>répété chaque semaine. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir .</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne doit pas être utilisé.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 ans à <br/>moins de <br/>6 ans, <br/>≥ 14 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>L'utilisation n'est pas recommandée</b>, <br/>sauf seulement si les bénéfices escomptés <br/>prédominent sur les risques. <br/>En cas d'utilisation, la dose doit être <br/>ajustée comme suit : <br/>• Jours 1 à 3 : un sachet d'ivacaftor <br/>75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor <br/>100 mg granulés le matin chaque jour. <br/>• Jour 4 : pas de prise. <br/>• Jours 5 et 6 : un sachet d'ivacaftor <br/>75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor <br/>100 mg granulés le matin chaque jour. <br/>• Jour 7 : pas de prise. <br/>Le schéma posologique ci-dessus doit être <br/>répété chaque semaine. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir .</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne doit pas être utilisé.</td> </tr> </table>

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'ivacaftor en monothérapie n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins d'1 mois ou chez les enfants âgés de moins de 6 mois prématurés (nés à moins de 37 semaines d'âge gestationnel). Elles n'ont pas non plus été établies pour l'ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Aucune donnée n'est disponible.

Les données chez les patients de moins de 6 ans porteurs d'une mutation <i>R117H </i>du gène <i>CFTR </i>sont limitées. Les données disponibles chez les patients âgés de 6 ans et plus sont décrites aux

rubriques 4.8, 5.1 et 5.2.

Mode d'administration

Voie orale.

Chaque sachet est à usage unique.

Le contenu de chaque sachet de granulés doit être mélangé avec 5 mL d'aliment semi-liquide ou de liquide adapté à l'âge et ingéré immédiatement et en totalité. L'aliment ou le liquide servant à la préparation du mélange doit être à température ambiante ou inférieure. Si le mélange n'est pas consommé immédiatement, il reste stable pendant une heure et doit donc être ingéré dans ce délai. Le médicament doit être administré immédiatement avant ou après un repas ou une collation riche en graisses.

La consommation d'aliments ou de boissons contenant du pamplemousse doit être évitée durant le traitement (voir rubrique 4.5).

Source : EMA

side-effect

Contre-indications

  • Insuffisance hépatique

interactions

Interactions

ivacaftor (seul ou associé) <> inducteurs enzymatiques
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution importante des concentrations de l’ivacaftor, avec risque de perte d’efficacité.
Conduite à tenir
-
ivacaftor (seul ou associé) <> pamplemousse (jus et fruit)
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques d’ivacaftor par le jus de pamplemousse.
Conduite à tenir
-
ivacaftor (seul ou associé) <> inhibiteurs puissants du CYP3A4
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations d’ivacaftor, avec risque de majoration des effets indésirables.
Conduite à tenir
Se référer à l'AMM pour les adaptations posologiques.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de l'ivacaftor chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de l'ivacaftor pendant la grossesse.
Allaitement
Des données limitées montrent une excrétion de l'ivacaftor dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre
l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec l'ivacaftor en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur l'effet de l'ivacaftor sur la fertilité humaine. L'ivacaftor a eu un effet sur la fertilité chez le rat (voir rubrique 5.3).

Source : EMA

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : autres produits pour le système respiratoire, Code ATC : R07AX02
Mécanisme d'action
Ivacaftor en monothérapie
L'ivacaftor potentialise l'activité de la protéine CFTR. In vitro, il augmente l'ouverture du canal CFTR pour améliorer le transport des ions chlorures dans les mutations de défaut de régulation spécifiques (dont la liste figure à la rubrique 4.1) impliquées dans la diminution de la probabilité d'ouverture du canal par rapport au canal CFTR normal. L'ivacaftor a également potentialisé la probabilité d'ouverture du canal R117H-CFTR, qui présente à la fois une faible probabilité d'ouverture (régulation) et une amplitude du courant ionique (conductance) réduite. La mutation G970R provoque une anomalie d'épissage ayant pour conséquence une quantité faible ou l'absence de protéines CFTR à la surface cellulaire, ce qui peut expliquer les résultats observés dans
l'étude 770-111 chez les patients porteurs de cette mutation (voir Effets pharmacodynamiques et Efficacité et sécurité cliniques).
Les réponses observées in vitro dans les expériences de patch-clamp en canal unitaire sur des fragments de membranes cellulaires de rongeurs exprimant des formes mutées du canal CFTR ne correspondent pas systématiquement à la réponse pharmacodynamique in vivo (par exemple taux de chlorures dans la sueur) ou au bénéfice clinique. Le mécanisme exact par lequel l'ivacaftor potentialise l'activité de régulation du canal CFTR normal ou de certaines formes mutées de ce système n'est pas totalement élucidé.
Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
L'elexacaftor et le tezacaftor sont des correcteurs de la protéine CFTR qui se lient à des sites différents sur la protéine CFTR. Comparativement à chaque molécule seule, ils ont un effet additif pour faciliter la maturation et le trafic intracellulaires de la protéine CFTR afin d'augmenter la quantité de protéines CFTR amenées à la surface cellulaire. Lorsque l'ivacaftor est administré en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, l'effet combiné est une augmentation de la quantité de protéines CFTR et de leur fonction à la surface cellulaire, entraînant une augmentation de l'activité du canal CFTR, mesurée par le transport des ions chlorures par le canal.
Mesure du transport des ions chlorures par le canal CFTR sur cellules thyroïdiennes de rat Fisher (FRT) exprimant la protéine CFTR mutée
La réponse de la protéine CFTR mutée à l'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en termes de transport des ions chlorures a été déterminée dans des études d'électrophysiologie en chambre d'Ussing menées sur un panel de lignées cellulaires FRT transfectées avec des gènes CFTR porteurs de mutations uniques/distinctes. L'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor a augmenté le transport des ions chlorures dans les cellules FRT exprimant des mutations sélectionnées de CFTR.
Le seuil de réponse de la protéine CFTR pour le transport des ions chlorures in vitro était défini comme l'augmentation nette d'au moins 10 % de l'activité normale de la protéine par rapport à la valeur initiale, en considérant que cette valeur est prédictive ou qu'il peut être raisonnablement attendu qu'elle soit prédictive d'une réponse clinique. Pour chaque mutation, l'amplitude de la variation nette du transport des ions chlorures par la protéine CFTR par rapport à la valeur initiale telle qu'observée in vitro n'est pas corrélée à l'amplitude de la réponse clinique.
Dans la mucoviscidose, la présence d'une mutation du gène CFTR répondant à l'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor selon les données in vitro sur cellules FRT permettra probablement l'obtention d'une réponse clinique.
Le tableau 6 présente la liste des mutations du gène CFTR évoquées dans l'indication du traitement en combinaison avec l'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. La détection chez un sujet des mutations du gène CFTR répertoriées dans ce tableau ne doit pas remplacer le diagnostic de mucoviscidose ni être utilisée comme seul déterminant à des fins de prescription.
Tableau 6. Mutations du gène CFTR ayant été identifiées comme répondant à l'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor d'après les données cliniques et/ou les données in vitro
293A→G
314del9
546insCTA
548insTAC
711+3A→G*
1140-1151dup
1336K
1461insGAT
1507_1515del9
2055del9
2183A→G
2789+5G→A*
2851A/G
3007del6
3132T→G
3141del9
3143del9
3272-26A→G*†
3331del6
3410T→C
3523A→G
3601A→C
3761T→G
3791C/T
3849+10kbC→T*†
3850G→A
3978G→C
A46D
A62P
A107G
A120T
A141D
A155P
A234D
A234V
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A349V
A357T
A455E*†
A455V
A457T
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A566D
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A1067T
A1067V
A1081V
A1087P
A1319E
A1374D
A1466S
C225R
C491R
C590Y
C866Y
E217G
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E292K
E384K
E403D
E474K
E527G
E588V
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E831X
E1104K
E1104V
E1126K
E1221V
E1228K
E1409K
E1433K
F87L
F191V
F200I
F311del
F311L
F312del
F433L
F508C;S1251 N
F508del*
F508del;R1438W
F575Y
F587I
F587L
F693L(TTG)
F932S
F1016S
F1052V
F1074L
F1078S
F1099L
F1107L
G27E
G27R
G126D
G178E
G178R
G194R
G194V
G213E
G213E;R668C
G213V
G226R
G239R
G253R
G314E
G314R
G424S
G437D
G461R
G461V
G463V
G480C
G480D
G480S
G500D
H620Q
H939R
H939R;H949L‡
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H1054D
H1079P
H1085P
H1085R
H1375N
H1375P
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I125T
I148L
I148N
I175V
I331N
I336L
I444S
I497S
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I506L
I506V
I506V;D1168G
I521S
I530N
I556V
I586V
I601F
I618N
I618T
I980K
I1023R
I1139V
I1203V
I1234L
I1234V
I1269N
I1366N
I1366T
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K464E
K464N
K522E
K522Q
K951E
K1060T
L15P
L15P;L1253F
L32P
L88S
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L137P
L159S
L165S
L167R
L206W*†
L210P
L293P
L327P
L333F
L333H
L346P
N900K
N1088D
N1195T
N1303I
N1303K*
P5L
P67L*
P111L
P140S
P205S
P439S
P499A
P574H
P750L
P798S
P988R
P1013H
P1013L
P1021L
P1021T
P1372T
Q30P
Q98P
Q98R
Q151K
Q179K
Q237E
Q237H
Q237P
Q359K;T360K
Q359R
Q372H
Q493L
Q493R
Q552P
Q1012P
Q1209P
Q1291H
Q1291R
Q1313K
Q1352H
R31L
R74Q
R74Q;R297Q
R74Q;V201M;D1270N
R74W
R74W;D1270N
R74W;R1070W;D1270
N
R74W;S945L
R74W;V201M
R74W;V201M;D1270N
R74W;V201M;L997F
R75L
R75Q;L1065P
R75Q;N1088D
R75Q;S549N
R117C
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R117G
R117H*
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S158N
S182R
S308P
S341P
S364P
S434P
S492F
S519G
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S549I
S549N
S549R*
S557F
S589I
S589N
S624R
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S737F
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S898R
S912L
S912L;G
1244V
S912T
S945L*†
S955P
S977F
S977F;R
1438W
S1045Y
S1118F
S1159F
S1159P
S1188L
S1251N
S1255P
T338I
T351I
T351S
T351S;R
851L
T388M
T465I
T501A
T582S
T908N
T990I
T1036N*
T1057R
T1086A
T1086I
T1246I
T1299I
T1299K
V11I
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V201M
V232A
V232D
V317A
V322M
c.1367_1369dupTTG
D58H
D58V
D110E
D110H
D110N
D192G
D192N
D373N
D426N
D443Y
D443Y;G576A;R668C
D529G
D565G
D567N
D579G
D614G
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D651N
D806G
D924N
D979A
D979V
D985H
D985Y
D993A
D993G
D993Y
D1152A
D1152H*†
D1270N*
D1270Y
D1312G
D1377H
D1445N
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E60K
E92K
E116K
E116Q
E193K
G545R
G551A
G551D*
G551R
G551S
G576A;R668C
G576A;S1359Y
G622D
G622V
G628A
G628R
G85E*†
G930E
G970D
G970S
G970V
G1047D
G1047R
G1061R
G1069R
G1123R
G1173S
G1237V
G1244E
G1244R
G1247R
G1249E
G1249R
G1265V
G1298V
G1349D
G149R;G576A;R668C
H139L
H139R
H146R
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H609L
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L441P
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L467F
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L619S
L633P
L636P
L927P
L967F;L1096R
L973F
L1011S
L1065R
L1077P*†
L1227S
L1324P
L1335P
L1388P
L1480P
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M152L
M152V
M265R
M348K
M394L
M469V
M498I
M952I
M952T
M961L
M1101K*†
M1137R
M1137V
M1210K
N186K
N187K
N396Y
N418S
R117P
R248K
R258G
R297Q
R334L
R334Q
R334W
R347H*
R347L
R347P
R352Q
R352W
R516S
R553Q
R555G
R600S
R709Q
R751L
R792G
R792Q
R810G
R851L
R933G
R1048G
R1066C
R1066G
R1066H*†
R1070P
R1070Q
R1070W
R1162Q
R1239S
R1283G
R1283M
R1283S
R1438W
S13F
S13P
S18I
S18N
V392G
V456A
V456F
V520I
V562I;A
1006E
V562L
V591A
V603F
V920L
V920M
V1008D
V1010D
V1153E
V1240G
V1293G
V1293I
V1415F
W202C
W361R
W496R
W1098C
W1282G
W1282R
Y89C
Y109H
Y109N
Y122C
Y161C
Y161D
Y161S
Y301C
Y563N
Y913S
Y919C
Y1014C
Y1032C
Y1032N
Y1073C
Y1092H
Y1381H
Certains patients sont porteurs de deux mutations autres que F508del rares non répertoriées dans le tableau 6.
Sous réserve qu'ils ne soient pas porteurs de deux mutations de classe I (non-sens : mutations connues pour ne
pas produire de protéine CFTR ; voir rubrique 4.1), il est possible qu'ils répondent au traitement. Chez ces
patients, le traitement par l'IVA en association avec IVA/TEZ/ELX peut être envisagé sous surveillance
médicale étroite si le médecin considère que les bénéfices attendus prédominent sur les risques potentiels.
Chez chaque patient, le diagnostic de mucoviscidose doit être établi en accord avec les recommandations
diagnostiques et suivant l'appréciation clinique car il existe une très grande variabilité du phénotype chez les
patients de même génotype. Mutations pour lesquelles la réponse est étayée par les données cliniques. Mutations pour lesquelles la réponse est étayée par les données en vie réelle chez ≥ 5 patients. Mutations complexes ou composites où un seul allèle du gène CFTR porte plusieurs mutations ; celles-ci sont
observées indépendamment de la présence de mutations sur l'autre allèle.
Les mutations non annotées sont incluses compte tenu des résultats observés in vitro sur cellules FRT, montrant
une réponse positive évocatrice d'une possible réponse clinique.

Effets pharmacodynamiques
Ivacaftor en monothérapie
Dans les études 770-102 et 770-103 conduites chez des patients porteurs de la mutation G551D sur un allèle du gène CFTR, l'ivacaftor a entraîné des diminutions du taux de chlorures dans la sueur qui étaient rapides (15 jours), importantes (la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur entre la valeur à 24 semaines et la valeur initiale était respectivement de -48 mmol/L [IC à 95 % : -51 ; -45] et de -54 mmol/L [IC à 95 % : -62 ; -47]) et prolongées (jusqu'à 48 semaines).
Dans l'étude 770-111, partie 1 menée chez des patients porteurs d'une mutation de défaut de régulation du gène CFTR autre que G551D, le traitement par l'ivacaftor a entraîné une variation moyenne rapide (15 jours) et importante du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale (IC à 95 % : -57, -41) jusqu'à la semaine 8 de traitement. Cependant, chez les patients porteurs de la mutation CFTR-G970R, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 8 était de -6,25 mmol/L (écart-type : ± 6,55). Des résultats comparables à ceux de la partie 1 ont été observés dans la partie 2 de l'étude. Lors de la visite de suivi de la semaine 4 (4 semaines après la fin du traitement par l'ivacaftor), les valeurs moyennes du taux de chlorures dans la sueur de chaque groupe tendaient à revenir aux valeurs initiales avant traitement.
Dans l'étude 770-110 menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus porteurs de la mutation R117H du gène CFTR, la différence entre les variations moyennes du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 24 de traitement par rapport à la valeur initiale dans chacun des groupes de traitement était de -24 mmol/L (IC à 95 % : -28 ; -20). Dans les analyses en sous-groupes en fonction de l'âge, la différence entre les traitements était de -21,87 mmol/L (IC à
95 % : -26,46 ; -17,28) chez les patients âgés de 18 ans et plus et de -27,63 mmol/L (IC à
95 % : -37,16 ; -18,10) chez les patients âgés de 6 à 11 ans. Deux patients âgés de 12 à 17 ans ont été inclus dans cette étude.
Dans l'étude 770-108 menée chez des patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans porteurs d'une mutation de défaut de régulation sur au moins un allèle du gène CFTR recevant 50 mg ou 75 mg d'ivacaftor deux fois par jour, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -47 mmol/L (IC à 95 % : -58 ; -36).
Dans l'étude 770-124 menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés d'1 mois à moins de 24 mois, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -62,0 mmol/L (IC à 95 % : -71,6 ; -52,4). Les résultats étaient concordants dans les cohortes de patients âgés de 12 mois à moins de 24 mois, de 6 mois à moins de 12 mois et de 4 mois à moins de 6 mois.
Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
Dans l'étude 445-111 menée chez des patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale, la variation absolue moyenne du taux de chlorures de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 était de -57,9 mmol/L (IC à 95 % : -61,3 ; -54,6).
Dans l'étude 445-124 (ayant inclus des patients âgés de 6 ans et plus porteurs d'une mutation du gène CFTR répondant à l'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor autre que F508del éligible, la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 24 par rapport au groupe placebo était
de -28,3 mmol/L (IC à 95 % : -32,1 ; -24,5 ; p < 0,0001).
Efficacité et sécurité cliniques
Ivacaftor en monothérapie
Études 770-102 et 770-103 : études chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs de la mutation de défaut de régulation G551D
L'efficacité de l'ivacaftor a été évaluée dans deux études de phase III, multicentriques, randomisées, en double insu, contrôlées contre placebo chez des patients atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation G551D sur au moins un allèle du gène CFTR, ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique et stables cliniquement.
Les patients des deux études ont été randomisés dans les proportions 1/1 afin de recevoir 150 mg d'ivacaftor ou le placebo toutes les 12 heures avec des repas riches en graisses pendant 48 semaines, en plus de leur traitement prescrit pour la mucoviscidose (par exemple, tobramycine, dornase alfa). L'utilisation d'une solution de chlorure de sodium hypertonique inhalée n'était pas autorisée.
L'étude 770-102 a évalué 161 patients âgés de 12 ans et plus ; 122 (75,8 %) patients étaient porteurs de la mutation F508del sur le deuxième allèle. La consommation de médicaments en début d'étude était plus fréquente dans le groupe placebo que dans le groupe traité par l'ivacaftor. Ces médicaments comprenaient la dornase alfa (73,1 % contre 65,1 %), le salbutamol (53,8 % contre 42,2 %), la tobramycine (44,9 % contre 33,7 %) et l'association salmétérol/fluticasone (41,0 % contre 27,7 %). Le VEMS moyen initial était égal à 63,6 % (de 31,6 % à 98,2 %) de la valeur théorique et l'âge moyen était de 26 ans (de 12 à 53 ans).
L'étude 770-103 a évalué 52 patients âgés de 6 à 11 ans lors de la phase de sélection ; le poids corporel moyen (ET) était de 30,9 (8,63) kg ; 42 (80,8 %) patients étaient porteurs de la mutation F508del sur le deuxième allèle. Le VEMS moyen initial était de 84,2 % (de 44,0 % à 133,8 %) de la valeur théorique et l'âge moyen était de 9 ans (de 6 à 12 ans) ; 8 (30,8 %) patients du groupe placebo et 4 (15,4 %) patients du groupe ivacaftor présentaient un VEMS initial inférieur à 70 % de la valeur théorique.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans les deux études était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique après 24 semaines de traitement par rapport à sa valeur initiale.
La différence entre ivacaftor et placebo de variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre la semaine 24 et la valeur initiale était de 10,6 % (8,6 ; 12,6) dans l'étude 770-102 et de 12,5 % (6,6 ; 18,3) dans l'étude 770-103. La différence entre ivacaftor et placebo de variation relative moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre la semaine 24 et la valeur initiale était de 17,1 % (13,9 ; 20,2) dans
l'étude 770-102 et de 15,8 % (8,4 ; 23,2) dans l'étude 770-103. La variation moyenne du VEMS (L) entre la semaine 24 et la valeur initiale était de 0,37 litre pour le groupe ivacaftor et de 0,01 litre pour le groupe placebo dans l'étude 770-102 ; elle était de 0,30 litre pour le groupe ivacaftor et de 0,07 litre pour le groupe placebo dans l'étude 770-103. Dans les deux études, l'amélioration du VEMS était obtenue rapidement (jour 15) et persistait tout au long des 48 semaines.
La différence entre ivacaftor et placebo de la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique entre la semaine 24 et la valeur initiale chez les patients âgés de 12 à 17 ans dans l'étude 770-102 était de 11,9 % (5,9 ; 17,9). La différence entre ivacaftor et placebo de la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique entre la semaine 24 et la valeur initiale chez les patients dont le VEMS initial était supérieur à 90 % de la valeur théorique dans l'étude 770-103 était de 6,9 % (-3,8 ; 17,6).
Le tableau 7 présente les résultats concernant les critères d'évaluation secondaires pertinents d'un point de vue clinique.
Tableau 7 : Effet de l'ivacaftor sur les autres critères d'évaluation de l'efficacité dans les
études 770-102 et 770-103
Étude 770-102 Étude 770-103
Critère d'évaluation Différence entre
les traitementsa
(IC à 95 %)
valeur
de p
Différence entre
les traitementsa
(IC à 95 %)
valeur
de p
Variation absolue moyenne du score du domaine respiratoire CFQ-Rb (points) par rapport à
sa valeur initialec
Jusqu'à la semaine 24 8,1
(4,7 ; 11,4)
< 0,0001 6,1
(-1,4 ; 13,5)
0,1092
Jusqu'à la semaine 48 8,6
(5,3 ; 11,9)
< 0,0001 5,1
(-1,6 ; 11,8)
0,1354
Risque relatif d'exacerbation pulmonaire
Jusqu'à la semaine 24 0,40d 0,0016 NA NA
Jusqu'à la semaine 48 0,46d 0,0012 NA NA
Variation absolue moyenne du poids corporel (kg) par rapport à sa valeur initiale
À la semaine 24 2,8
(1,8 ; 3,7)
< 0,0001 1,9
(0,9 ; 2,9)
0,0004
À la semaine 48 2,7
(1,3 ; 4,1)
0,0001 2,8
(1,3 ; 4,2)
0,0002
Variation absolue moyenne de l'IMC (kg/m2) par rapport à sa valeur initiale
À la semaine 24 0,94
(0,62 ; 1,26)
< 0,0001 0,81
(0,34 ; 1,28)
0,0008
À la semaine 48 0,93
(0,48 ; 1,38)
< 0,0001 1,09
(0,51 ; 1,67)
0,0003
Variation moyenne des scores z par rapport à leur valeur initiale
Score z du poids pour l'âge
à la semaine 48
0,33
(0,04 ; 0,62)
0,0260 0,39
(0,24 ; 0,53)
< 0,0001
Score z de l'IMC pour l'âge
à la semaine 48e
0,33
(0,002 ; 0,65)
0,0490 0,45
(0,26 ; 0,65)
< 0,0001

IC : intervalle de confiance ; NA : non analysé en raison de la faible incidence des événements.
a Différence entre les traitements = effet de l'ivacaftor - effet du placebo.
b CFQ-R : questionnaire révisé spécifique de la mucoviscidose, mesure de la qualité de vie relative à la santé pour la mucoviscidose.
c Les données des versions du CFQ-R pour adultes/adolescents et du CFQ-R pour enfants de 12-13 ans dans l'étude 770-102 ont été regroupées ; les données de l'étude 770-103 ont été obtenues à partir du CFQ-R pour enfants de 6 à 11 ans.
d Rapport des risques instantanés (hazard ratio) pour le délai d'apparition de la première exacerbation pulmonaire.
e Chez les patients de moins de 20 ans (courbes de croissance des CDC américains).
Étude 770-111 : étude chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs de mutations de défaut de régulation autres que G551D
L'étude 770-111 était une étude de phase III croisée en deux parties, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (partie 1), suivie d'une phase d'extension en ouvert de 16 semaines (partie 2), visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ivacaftor chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus porteurs d'une mutation G970R ou d'une mutation de défaut de régulation du gène CFTR autre que G551D (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P ou
G1349D).
Dans la partie 1, les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir toutes les 12 heures pendant
8 semaines 150 mg d'ivacaftor ou le placebo avec un repas riche en graisses, en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose puis ont permuté après une période d'arrêt de traitement de 4 à 8 semaines pour recevoir l'autre traitement pendant une deuxième période de 8 semaines. Les nébulisations de solution saline hypertonique n'étaient pas autorisées. Dans la partie 2, l'ivacaftor était
administré aux patients selon les mêmes modalités que dans la partie 1 pendant 16 semaines supplémentaires. La durée du traitement continu par l'ivacaftor était de 24 semaines chez les patients randomisés à la séquence de traitement placebo/ivacaftor dans la partie 1 et de 16 semaines chez les patients randomisés à la séquence de traitement ivacaftor/placebo dans la partie 1.
Trente-neuf patients (âge moyen 23 ans) ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique lors de l'inclusion (VEMS moyen : 78 % de la valeur théorique [allant de 43 % à 119 %]) ont été inclus dans l'étude ; 62 % des patients (24/39) étaient porteurs de la mutation CFTR-F508del sur le second allèle. Au total, 36 patients ont poursuivi l'étude dans la partie 2 (18 par séquence de traitement).
Dans la partie 1 de l'étude 770-111, la valeur moyenne initiale du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était de 79,3 % dans le groupe de patients recevant le placebo, tandis qu'elle était de 76,4 % dans le groupe de patients traités par l'ivacaftor. La valeur globale moyenne après le début du traitement était respectivement de 76,0 % et 83,7 %. La variation absolue moyenne du VEMS à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale (critère d'évaluation principal) était de 7,5 % pendant la période de traitement par l'ivacaftor et de -3,2 % pendant la période de traitement par le placebo. La différence entre traitements observée entre l'ivacaftor et le placebo était de 10,7 % (IC 95 % : 7,3 ; 14,1) (p < 0,0001).
L'effet de l'ivacaftor dans la population totale de l'étude 770-111 (incluant les critères secondaires de variation absolue de l'IMC à la semaine 8 de traitement et la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu'à la semaine 8 de traitement) et en fonction de chaque mutation (variation absolue du taux de chlorures dans la sueur et du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 8) est présenté dans le tableau 8. Au vu des réponses cliniques (VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique) et pharmacodynamiques (taux de chlorures dans la sueur), l'efficacité à l'ivacaftor n'a pas pu être établie chez les patients porteurs de la mutation G970R.
Tableau 8 : Effet de l'ivacaftor sur les variables d'efficacité dans la population totale et dans les sous-groupes de mutations spécifiques du gène CFTR
Variation absolue du VEMS
exprimé en pourcentage de
la valeur théorique
IMC
(kg/m2)
Score du domaine
respiratoire du questionnaire
CFQ-R (points)
Jusqu'à la semaine 8 À la semaine 8 Jusqu'à la semaine 8
Tous les patients (N = 39)
Résultats présentés sous forme de variation moyenne (IC à 95 %) par rapport à la valeur initiale
chez les patients traités par l'ivacaftor versus placebo :
10,7 (7,3 ; 14,1) 0,66 (0,34 ; 0,99) 9,6 (4,5 ; 14,7)
Groupes de patients en fonction du type de mutation (n)
Résultats présentés sous forme de moyenne (minimum, maximum) pour la variation à la semaine 8
par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par l'ivacaftor* :
Mutation (n) Variation absolue du taux de
chlorures dans la sueur
(mmol/L)
Variation absolue du VEMS en
pourcentage de la valeur théorique
(%)
À la semaine 8 À la semaine 8
G1244E (5)
G1349D (2)
G178R (5)
G551S (2)
G970R# (4)
S1251N (8)
S1255P (2)
S549N (6)
S549R (4)
-55 (-75 ; -34)
-80 (-82 ; -79)
-53 (-65 ; -35)
-68†
-6 (-16 ; -2)
-54 (-84 ; -7)
-78 (-82 ; -74)
-74 (-93 ; -53)
-61†† (-71 ; -54)
8 (-1 ; 18)
20 (3 ; 36)
8 (-1 ; 18)
3†
3 (-1 ; 5)
9 (-20 ; 21)
3 (-1 ; 8)
11 (-2 ; 20)
5 (-3 ; 13)

* Il n'a pas été effectué de tests statistiques en raison du faible effectif pour chaque mutation.
† Résultats chez le patient porteur de la mutation G551S ayant des données au temps d'évaluation de la semaine 8.
n = 3 pour l'analyse de la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur.
# Provoque une anomalie d'épissage ayant pour conséquence une quantité faible ou l'absence de protéines CFTR à la surface cellulaire.
Dans la partie 2 de l'étude 770-111, la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique après 16 semaines de traitement continu par l'ivacaftor (patients randomisés à la séquence de traitement ivacaftor/placebo dans la partie 1) était de 10,4 % (écart-type : ± 13,2 %). Lors de la visite de suivi de la partie 2, 4 semaines après la fin du traitement par l'ivacaftor, la variation absolue moyenne par rapport à la semaine 16 du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était de -5,9 % (écart-type : ± 9,4 %). Chez les patients randomisés à la séquence de traitement placebo/ivacaftor dans la partie 1, une variation moyenne du VEMS (exprimé en pourcentage de la valeur théorique) de 3,3 % (écart-type : ± 9,3 %) était observée après les 16 semaines supplémentaires de traitement par l'ivacaftor. Lors de la visite de suivi de la partie 2, 4 semaines après la fin du traitement par l'ivacaftor, la variation moyenne par rapport à la semaine 16 du VEMS (exprimé en pourcentage de la valeur théorique) était de -7,4 % (écart-type : ± 5,5 %)
Étude 770-104 : étude chez des patients atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation CFTR-F508del
L'étude 770-104 (partie A) était une étude de phase II de 16 semaines, randomisée dans les proportions de 4:1, conduite en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, de l'ivacaftor (150 mg toutes les 12 heures) chez 140 patients atteints de mucoviscidose, âgés de 12 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique.
La variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre la semaine 16 et la valeur initiale (critère d'évaluation principal de l'efficacité) était de 1,5 % dans le groupe ivacaftor et de -0,2 % dans le groupe placebo. La différence estimée entre le traitement par l'ivacaftor et le placebo était de 1,7 % (IC à 95 % : -0,6 ; 4,1) ; cette différence n'était pas statistiquement significative (p = 0,15).
Étude 770-105 : étude d'extension en ouvert
Dans l'étude 770-105, les patients qui avaient terminé le traitement par le placebo dans les
études 770-102 et 770-103 ont permuté pour recevoir l'ivacaftor, tandis que les patients qui avaient été traités par l'ivacaftor ont continué à recevoir l'ivacaftor pendant au moins 96 semaines ; la durée de traitement par l'ivacaftor était donc d'au moins 96 semaines chez les patients du groupe placebo/ivacaftor et d'au moins 144 semaines chez les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor.
Cent quarante-quatre (144) patients de l'étude 770-102 ont été inclus dans l'étude 770-105 :
67 patients dans le groupe placebo/ivacaftor et 77 dans le groupe ivacaftor/ivacaftor. Quarante-huit (48) patients de l'étude 770-103 sont entrés dans l'étude 770-105 : 22 patients dans le groupe placebo/ivacaftor et 26 dans le groupe ivacaftor/ivacaftor.
Le tableau 9 présente les résultats en termes de variation absolue moyenne (ET) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique dans les deux groupes de patients. Pour les patients du groupe placebo/ivacaftor, la valeur initiale du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique est celle de l'étude 770-105, tandis que pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor, la valeur initiale est celle des études 770-102 et 770-103.
Tableau 9 : Effet de l'ivacaftor sur le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique dans l'étude 770-105
Étude initiale et
groupe de
traitement
Durée du traitement par
l'ivacaftor (semaines)
Variation absolue du VEMS exprimé en
pourcentage de la valeur théorique par
rapport à la valeur initiale (%)
N Moyenne (ET)
Étude 770-102
Ivacaftor 48* 77 9,4 (8,3)
144 72 9,4 (10,8)
Placebo 0* 67 -1,2 (7,8)
96 55 9,5 (11,2)
Étude 770-103
Ivacaftor 48* 26 10,2 (15,7)
144 25 10,3 (12,4)
Placebo 0* 22 -0,6 (10,1)
96 21 10,5 (11,5)

* Traitement pendant l'étude de phase III de 48 semaines randomisée en insu.
† Variation par rapport à la valeur initiale de l'étude antérieure après 48 semaines de traitement par le placebo.
Lorsque la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique est comparée à la valeur initiale de l'étude 770-105 pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor
(n = 72) qui avaient participé à l'étude 770-102, cette variation était de 0,0 % (écart-type : 9,05), tandis que pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor (n = 25) qui avaient participé à l'étude 770-103, elle était de 0,6 % (écart-type : 9,1). Ces résultats montrent que chez les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor, l'amélioration du VEMS en pourcentage de la valeur théorique observée à la semaine 48 de l'étude initiale (jour 0 à jour 48) a été maintenue jusqu'à la semaine 144. Il n'a pas été constaté d'améliorations supplémentaires dans l'étude 770-105 (semaine 48 à semaine 144).
Chez les patients du groupe placebo/ivacaftor de l'étude 770-102, le taux annualisé d'exacerbations pulmonaires a été plus élevé dans l'étude initiale lorsque les patients recevaient le placebo
(1,34 événement/an) que pendant l'étude 770-105 qui l'a suivie quand les patients ont permuté pour recevoir l'ivacaftor (0,48 événement/an du jour 1 à la semaine 48 et 0,67 événement/an de la semaine 48 à la semaine 96). Chez les patients du groupe ivacaftor /ivacaftor de l'étude 770-102, le taux annualisé d'exacerbations pulmonaires était de 0,57 événement/an du jour 1 à la semaine 48 lorsqu'ils recevaient l'ivacaftor. Après la transition dans l'étude 770-105, le taux annualisé d'exacerbations pulmonaires a été de 0,91 événement/an du jour 1 à la semaine 48 et de
0,77 événement/an de la semaine 48 à la semaine 96.
Chez les patients qui avaient participé à l'étude 770-103, le nombre d'événements a été globalement faible.
Étude 770-110 : étude conduite chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs d'une mutation R117H du gène CFTR
L'étude 770-110 a évalué 69 patients âgés de 6 ans et plus parmi lesquels 53 (76,8 %) étaient porteurs de la mutation F508del sur le second allèle. Le variant poly-T de R117H confirmé était 5T chez
38 patients et 7T chez 16 patients. À l'inclusion, le VEMS moyen était de 73 % de la valeur théorique (de 32,5 % à 105,5 %) et l'âge moyen était de 31 ans (de 6 ans à 68 ans). La variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique mesuré sur la période allant jusqu'à la semaine 24 comparativement à la valeur initiale (critère d'évaluation principal de l'efficacité) était de 2,57 % dans le groupe ivacaftor et de 0,46 % dans le groupe placebo. La différence estimée entre le groupe traité par l'ivacaftor et le groupe placebo était de 2,1 % [IC à
95 % : -1,1 ; 5,4].
Une analyse en sous-groupe prédéfinie a été réalisée chez les patients âgés de 18 ans et plus
(26 patients recevant le placebo et 24 patients traités par l'ivacaftor). La variation absolue moyenne du
VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu'à la semaine 24 était de 4,5 % dans le groupe ivacaftor contre -0,46 % dans le groupe placebo. La différence estimée entre le groupe traité par l'ivacaftor et le groupe placebo était de 5,0 % [IC à 95 % : 1,1 ; 8,8].
Dans une analyse en sous-groupe de patients porteurs d'un variant génétique R117H-5T confirmé, la différence de la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale entre le groupe traité par l'ivacaftor et le groupe recevant le placebo était de 5,3 % [IC à 95 % 1,3 ; 9,3]. Chez les patients porteurs d'un variant génétique R117H-7T confirmé, la différence observée entre le groupe ivacaftor et le groupe placebo était de 0,2 % [IC à 95 % : -8,1 ; 8,5].
Pour les critères d'efficacité secondaires, il n'a pas été observé de différences entre le traitement par l'ivacaftor et le placebo pour la variation absolue de l'indice de masse corporel (IMC) à la semaine 24 de traitement par rapport à la valeur initiale ou pour le délai jusqu'à la première exacerbation pulmonaire. Des différences ont été observées pour la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu'à la semaine 24 (la différence entre l'ivacaftor et le placebo était de 8,4 % [IC à 95 % : 2,2 ; 14,6]) et pour la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale (voir Effets pharmacodynamiques).
Étude 770-108 : étude chez des enfants atteints de mucoviscidose âgés de 2 ans à moins de 6 ans porteurs de la mutation G551D ou d'une autre mutation de défaut de régulation
Le profil pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité de l'ivacaftor ont été évalués dans une étude non contrôlée de l'ivacaftor d'une durée de 24 semaines chez 34 patients âgés de 2 ans à moins de
6 ans atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R du gène CFTR. Les patients pesant moins de 14 kg recevaient
50 mg d'ivacaftor et les patients pesant 14 kg et plus recevaient 75 mg d'ivacaftor. L'ivacaftor était administré par voie orale toutes les 12 heures avec un repas riche en graisses, en plus des traitements prescrits pour la mucoviscidose.
Les patients de l'étude 770-108 étaient âgés de 2 ans à moins de 6 ans (âge moyen : 3 ans). Sur les 34 patients inclus, 26 (76,5 %) présentaient le génotype G551D-F508del de CFTR, deux patients seulement étant porteurs d'une mutation autre que G551D (S549N). Le taux moyen de chlorures dans la sueur lors de l'inclusion (n = 25) était de 97,88 mmol/L (écart-type : ± 14,00). Le taux moyen d'élastase-1 fécale lors de l'inclusion (n = 27) était de 28 µg/g (écart-type : ± 95).
Le critère principal de cette étude était l'évaluation de la sécurité jusqu'à la semaine 24 (voir rubrique 4.8). Les critères d'efficacité secondaires et exploratoires étaient la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 24 de traitement, la variation absolue du poids par rapport aux valeurs initiales, de l'indice de masse corporelle (IMC) et de la taille (confirmée par les scores z de poids, d'IMC et de taille) à la semaine 24 de traitement et des mesures de la fonction pancréatique telles que le taux d'élastase-1 fécale. Des données concernant le VEMS en pourcentage de la valeur théorique (critère exploratoire) étaient disponibles pour 3 patients du groupe ivacaftor 50 mg et pour 17 patients du groupe ivacaftor 75 mg.
La moyenne globale de la variation absolue (analyse groupée des deux groupes de patients traités par l'ivacaftor) de l'IMC à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de 0,32 kg/m2 (écart-type : ± 0,54) et la moyenne globale de la variation du score z de l'IMC pour l'âge de 0,37 (écart-type :
± 0,42). La moyenne globale de la variation du score z de la taille pour l'âge était de -0,01 (écart-type : ± 0,33). La moyenne globale de la variation du taux d'élastase-1 fécale par rapport à la valeur initiale (n = 27) était de 99,8 µg/g (écart-type : ± 138,4). Six patients qui avaient un taux initial inférieur à 200 µg/g ont obtenu un taux ≥ 200 µg/g à la semaine 24. La moyenne globale de la variation du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (critère exploratoire) était de 1,8 (écart-type : 17,81).
Étude 770-124 : étude chez des enfants atteints de mucoviscidose âgés de moins de 24 mois
Le profil pharmacocinétique et la sécurité de l'ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose âgés d'1 mois à moins de 24 mois ont été évalués dans une étude en ouvert à un seul bras de
24 semaines (partie B uniquement), dans laquelle 19 patients âgés de 12 mois à moins de 24 mois (âge moyen de 15,2 mois lors de l'inclusion), 11 patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois, 6 patients âgés de 4 mois à moins de 6 mois et 7 patients (partie A/B) âgés d'1 mois à moins de 4 mois ont été traités par l'ivacaftor à une posologie déterminée en fonction de leur âge et de leur poids. L'âge moyen à l'inclusion dans les cohortes était respectivement de 15,2 mois, 9,0 mois, 4,5 mois et 1,9 mois.
Le critère d'évaluation principal dans la partie B et la partie A/B était la sécurité jusqu'à la semaine 24 (voir rubrique 4.8). La pharmacocinétique et la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 24 (voir Effets pharmacodynamiques) étaient des critères secondaires. Les critères tertiaires incluaient des mesures d'efficacité telles que le taux d'élastase-1 fécale et les paramètres de croissance.
Le tableau 10 présente les scores z moyens (écart-type) du poids pour l'âge, de la taille pour l'âge et du poids pour la taille chez les patients âgés d'1 mois à moins de 24 mois pour lesquels des valeurs à l'inclusion et à la semaine 24 étaient disponibles.
Tableau 10 : Effet de l'ivacaftor sur les paramètres de croissance chez les patients âgés
d'1 mois à moins de 24 mois pour lesquels des valeurs à l'inclusion et à la semaine 24 étaient disponibles
Paramètre Nombre
de
patients
Inclusion Variation absolue à la
semaine 24
Moyenne
(ET)
Médiane
(min, max)
Moyenne
(ET)
Médiane
(min, max)
Score z du poids pour
l'âge
41 0,00
(0,94)
0,07
[-1,93, 1,79]
0,45
(0,64)
0,30
[-0,54, 2,66]
Score z de la taille pour
l'âge
40 -0,03
(1,11)
-0,03
[-1,99, 2,79]
0,44
(0,92)
0,52
[-1,81, 3,38]
Score z du poids pour la
taille
40 0,07
(1,02)
0,14
[-1,72, 2,16]
0,32
(0,99)
0,32
[-2,04, 2,22]

Chez les patients âgés d'1 mois à moins de 24 mois, 14 patients parmi les 24 qui présentaient une insuffisance pancréatique lors de l'inclusion (définie comme un taux d'élastase-1 fécale < 200 µg/g), avaient un taux d'élastase-1 fécale supérieur à 200 µg/g à la semaine 24. Dans la population totale de la partie B et de la partie A/B, le taux médian (min, max) d'élastase-1 fécale était de 55,5 µg/g (7,5, 500,0) à l'inclusion. La variation absolue médiane (min, max) entre l'inclusion (n = 40) et la semaine 24 (n = 33) était de 126,0 µg/g (-23,0, 423,5).
Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
L'efficacité et la sécurité de l'ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor comprimés chez les patients âgés de 12 ans et plus ont été démontrées dans trois études de phase III randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo (patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale sur le second allèle, n = 403) et contre comparateur actif (patients homozygotes pour la mutation F508del, n = 107 ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d'une mutation de défaut de régulation ou d'une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR, n = 258) d'une durée de 24 semaines (étude 445-102),
4 semaines (étude 445-103) et 8 semaines (étude 445-104) respectivement. Les patients de toutes les études étaient éligibles pour entrer dans des études d'extension en ouvert (étude 445-105 ou
étude 445-110).
L'efficacité et la sécurité de l'ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor comprimés chez les patients âgés de 6 ans et plus porteurs de mutations du gène CFTR répondant à l'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor autres que F508del ont été démontrées dans une étude de phase III
randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (n = 307) et dans une étude observationnelle rétrospective des résultats cliniques en vie réelle (étude CFD-016 ; n = 422).
Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor pour des données complémentaires.
Population pédiatrique
Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
La pharmacocinétique et la sécurité chez les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans (n = 66) et chez les patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans (n = 75) porteurs d'au moins une mutation F508del ont été évaluées dans deux études en ouvert de 24 semaines (étude 445-106 et étude 445-111). Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor pour des données supplémentaires.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Kalydeco dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de mucoviscidose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Source : EMA

side-effect

Effets indésirables

  • augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT)

  • augmentation du taux de transaminases

  • congestion nasale

  • contamination bactérienne de l'expectoration

  • céphalée

  • diarrhée

  • douleur abdominale

  • douleur oropharyngée

  • infection des voies aériennes supérieures

  • rhinopharyngite

  • sensation vertigineuse

  • éruption cutanée

  • éruption cutanée prurigineuse

pill

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Source : BDPM

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