Ivacaftor 75 mg + tezacaftor 50 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : autres produits pour le système respiratoire, Code ATC : R07AX31
Mécanisme d'action
Le tezacaftor est un correcteur sélectif de la protéine CFTR qui se lie au premier domaine transmembranaire MSD-1 (Membrane Spanning Domain) de la protéine CFTR. Le tezacaftor facilite la maturation et le trafic intracellulaires de la protéine CFTR normale ou de nombreuses formes mutées de la protéine (dont F508del-CFTR) afin d'augmenter la quantité de protéines CFTR amenées à la surface cellulaire, ce qui entraîne une augmentation du transport des ions chlorures in vitro.
L'ivacaftor est un activateur de la protéine CFTR qui potentialise la probabilité d'ouverture (ou de régulation) du canal CFTR au niveau de la surface cellulaire pour augmenter le transport des ions chlorures. Pour que l'ivacaftor agisse, la protéine CFTR doit être présente à la surface cellulaire. L'ivacaftor peut potentialiser l'activité de la protéine CFTR amenée à la surface cellulaire par l'action du tezacaftor, ce qui entraîne une amélioration supplémentaire du transport des ions chlorures par rapport à chaque substance active seule. L'association de tezacaftor et d'ivacaftor cible la protéine CFTR anormale en augmentant la quantité de protéines CFTR et leur fonction à la surface cellulaire et en augmentant par conséquent le poids du liquide de surface des voies respiratoires et la fréquence de battements ciliaires in vitro dans des cellules d'épithélium bronchique humain (HBE) provenant de patients atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del. Les mécanismes exacts par lesquels le tezacaftor améliore la maturation et le trafic intracellulaire de la protéine F508del-CFTR et l'ivacaftor potentialise son activité ne sont pas connus.
Effets pharmacodynamiques
Effets sur le taux de chlorures dans la sueur
Dans l'étude 661-106 (ayant inclus des patients homozygotes pour la mutation F508del), la différence entre le groupe Symkevi associé à l'ivacaftor et le groupe placebo de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était
de -10,1 mmol/l (IC à 95 % : -11,4 ; -8,8 ; valeur P nominale < 0,0001*).
Dans l'étude 661-108 (ayant inclus des patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale était de -9,5 mmol/l (IC à 95 % : -11,7 ; -7,3 ; valeur P nominale < 0,0001*) entre le groupe Symkevi associé à l'ivacaftor et le groupe placebo et de -4,5 mmol/l (IC à 95 % : -6,7 ; -2,3 ; valeur P nominale < 0,0001*) entre le groupe ivacaftor et le groupe placebo.
Dans l'étude 661-115 (ayant inclus des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR), la variation absolue moyenne intragroupe du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale était de -12,3 mmol/l (IC à 95 % : -15,3 ; -9,3 ; valeur P nominale < 0,0001). Dans les analyses en sous-groupes, la variation absolue moyenne était de -12,9 mmol/l (IC à 95 % : -16,0 ; -9,9) chez les patients porteurs du génotype F/F et de -10,9 mmol/l (IC à 95 % : -20,8 ; -0,9) chez les patients porteurs du génotype F/RF. * Valeur de P nominale, basée sur la procédure de tests hiérarchisés.
Dans l'étude 661-116 partie A (ayant inclus des patients âgés de 6 ans et plus qui avaient participé à l'étude 661-113 partie B ou à l'étude 661-115), les variations du taux de chlorures dans la sueur observées dans l'étude 661-113 partie B et dans l'étude 661-115 se sont maintenues pendant
96 semaines de traitement par Symkevi en association avec l'ivacaftor. À la semaine 96, la variation absolue de la moyenne des moindres carrés du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur à
l'inclusion dans l'étude précédente était de -16,2 mmol/l (IC à 95 % : -21,9 ; -10,5) chez les patients de l'étude 661-113 partie B et de -13,8 mmol/l (IC à 95 % : -17,7 ; -9,9) chez les patients de
l'étude 661-115.
Électrocardiographie
Ni le tezacaftor ni l'ivacaftor n'ont entraîné d'allongement de l'intervalle QTcF chez des volontaires sains à une dose représentant trois fois la dose thérapeutique.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité de Symkevi en association avec l'ivacaftor 150 mg comprimés chez les adultes et adolescents atteints de mucoviscidose a été démontrée dans deux études de phase III contrôlées en double aveugle (étude 661-106 et étude 661-108) et une étude d'extension de phase III en ouvert (étude 661-110).
L'étude 661-106 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 24 semaines. Au total, 504 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 26,3 ans) homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR ont été randomisés (randomisation 1:1 : 248 patients dans le groupe traité par Symkevi en association avec l'ivacaftor, 256 patients dans le groupe recevant le placebo). Les patients avaient un volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. Lors de l'inclusion, le VEMS moyen était de 60 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes : 27,8 % à 96,2 %).
L'étude 661-108 était une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, à deux périodes, trois traitements, d'une durée de 8 semaines. Au total, 244 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 34,8 ans) hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR ont été randomisés et ont reçu un traitement séquentiel consistant en Symkevi en association avec l'ivacaftor, en ivacaftor et en placebo. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. Lors de l'inclusion, le VEMS moyen était de 62,3 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes : 34,6 % à 93,5 %).
Dans les études 661-106 et 661-108, les patients poursuivaient leurs traitements conventionnels de la mucoviscidose pendant l'étude (par exemple bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et solution de chlorure de sodium hypertonique) et étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension en ouvert de 96 semaines (étude 661-110). Les patients avaient un génotype confirmé de mutation du gène CFTR spécifiée par le protocole et un diagnostic confirmé de mucoviscidose.
Les patients ayant des antécédents de colonisation par des agents pathogènes associés à une dégradation plus rapide de l'état pulmonaire tels que Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou qui présentaient des anomalies de deux paramètres hépatiques ou plus lors de la sélection (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥ 3 × LSN ou bilirubine totale ≥ 2 × LSN) ou des taux d'ASAT ou d'ALAT ≥ 5 × LSN étaient exclus des deux études.
Étude 661-106
Dans l'étude 661-106, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par Symkevi en association avec l'ivacaftor (voir le tableau 5). La différence entre Symkevi (en association avec l'ivacaftor) et le placebo pour le critère d'évaluation principal, la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique de l'inclusion jusqu'à la semaine 24, était de 4,0 % (IC à 95 % : 3,1 ; 4,8 ; P < 0,0001). L'amélioration moyenne du VEMS a été observée lors de la première évaluation le jour 15 et a persisté pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soit l'âge, le sexe, le VEMS à l'inclusion, le statut de colonisation par Pseudomonas, l'utilisation concomitante des traitements conventionnels de la mucoviscidose et la région géographique. Voir le
tableau 5 pour une synthèse des résultats sur le critère d'évaluation principal et les principaux critères secondaires.

Tableau 5 : Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d'analyse (étude 661-106)
Analyse	Statistique	Placebo N = 256	Symkevi en association avec l'ivacaftor N = 248
Critère principal :
VEMS Valeur initiale Variation absolue moyenne de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 (%)**	n/N Moyenne (ET)	256/256 60,4 (15,7)	247/248 59,6 (14,7)
	n/N Moyenne des MC de la variation intragroupe (IC à 95 %)	256/256 -0,6 (-1,3 ; 0,0)	245/248 3,4 (2,7 ; 4,0)
	Moyenne des MC de la différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P	4,0 (3,1 ; 4,8) P < 0,0001*
Principaux critères secondaires
VEMS Valeur initiale Variation relative de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 (%)**	n/N Moyenne (ET)	256/256 60,4 (15,7)	247/248 59,6 (14,7)
	n/N Moyenne des MC de la variation intragroupe (IC à 95 %)	256/256 -0,5 (-1,7 ; 0,6)	245/248 6,3 (5,1 ; 7,4)
	Moyenne des MC de la différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P	6,8 (5,3, 8,3) P < 0,0001*
Exacerbations pulmonaires Nombre d'exacerbations pulmonaires de l'inclusion jusqu'à la semaine 24	Nombre de patients ayant présenté des événements (n)/N Nombre d'événements (taux d'événements annuel estimé†)	88/256 122 (0,99)	62/248 78 (0,64)
	Rapport des taux (RR) (IC à 95 %) Valeur de P	0,65 (0,48 ; 0,88) P=0,0054*
IMC Valeur initiale Variation absolue à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (kg/m2)**	n/N Moyenne (ET)	256/256 21,12 (2,88)	248/248 20,96 (2,95)
	n/N Moyenne des MC de la variation intragroupe (IC à 95 %)	245/256 0,12 (0,03 ; 0,22)	237/248 0,18 (0,08 ; 0,28)
	Moyenne des MC de la différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P	0,06 (-0,08 ; 0,19) P=0,4127#
Tableau 5 : Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d'analyse (étude 661-106)
Analyse	Statistique	Placebo N = 256	Symkevi en association avec l'ivacaftor N = 248
Score du domaine respiratoire CFQ-R Valeur initiale Variation absolue de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 (points)**	n/N Moyenne des MC de la variation intragroupe (IC à 95 %)	256/256 -0,1 (-1,6 ; 1,4)	246/248 5,0 (3,5 ; 6,5)
	Moyenne des MC de la différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P	5,1 (3,2 ; 7,0) Valeur de P nominale < 0,0001±
VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; ET : écart-type ; moyenne des MC : moyenne des moindres carrés ; IC : intervalle de confiance ; IMC : indice de masse corporelle ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised. ** Modèle à effets mixtes pour mesures répétées avec le traitement, la visite, l'interaction traitement x visite, le sexe, la tranche d'âge (< 18, ≥ 18 ans) lors de la sélection, la valeur initiale et l'interaction valeur x visite initiale comme effets fixes. * Indique la significativité statistique confirmée dans la procédure de tests hiérarchisés. † Taux annuel d'événements estimé calculé sur la base de 48 semaines par an. # Valeur de P non statistiquement significative. ± Valeur de P nominale basée sur la procédure de tests hiérarchisés.

Symkevi en association avec l'ivacaftor a été associé à un taux annuel plus faible d'événements d'exacerbations pulmonaires sévères nécessitant une hospitalisation ou une antibiothérapie par voie intraveineuse (0,29) par rapport au placebo (0,54). Le rapport des taux versus placebo était de 0,53 (IC à 95 % : 0,34 ; 0,82 ; valeur P nominale = 0,0042). Le taux d'exacerbations pulmonaires nécessitant une antibiothérapie par voie intraveineuse était plus faible dans le groupe recevant le traitement actif que dans le groupe recevant le placebo (rapport des taux [RR] : 0,53 [IC à 95 % : 0,34 ; 0,82] ; valeur P nominale = 0,0042). Les taux d'exacerbations pulmonaires nécessitant une hospitalisation étaient similaires dans les deux groupes de traitement (RR : 0,78 [IC à 95 % : 0,44 ; 1,36] ;
P = 0,3801).
Une augmentation de l'IMC a été observée dans les deux groupes de traitement (Symkevi en association avec l'ivacaftor : 0,18 kg/m², placebo : 0,12 kg/m²). La différence entre les traitements de la variation moyenne de l'IMC de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 (0,06 kg/m², IC à 95 % : -0,08 ; 0,19) n'était pas statistiquement significative (P = 0,4127).
Pour le score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (une mesure des symptômes respiratoires pertinente pour les patients atteints de mucoviscidose, comprenant toux, expectorations et difficultés respiratoires), le pourcentage de patients présentant une augmentation d'au moins 4 points par rapport au score initial (différence minimale cliniquement significative) était de 51,1 % dans le groupe Symkevi et de 35,7 % dans le groupe placebo à la semaine 24.
Étude 661-108
Chez les 244 patients inclus dans l'étude 661-108, les mutations suivantes associées à une activité résiduelle de la protéine CFTR et pour lesquelles Symkevi est indiqué étaient représentées : P67L,
R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G et 3849+10kbC→T.
Dans l'étude 661-108, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par Symkevi en association avec l'ivacaftor (voir le tableau 6). La différence entre Symkevi en association avec l'ivacaftor et le
placebo pour le critère d'évaluation principal, la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre la valeur à l'inclusion dans l'étude et la valeur moyenne des semaines 4 et 8 était de 6,8 % (IC à 95 % : 5,7 ; 7,8 ; P < 0,0001). La différence était de 4,7 % (IC à 95 % : 3,7 ; 5,8 ; P < 0,0001) entre l'ivacaftor administré seul et le placebo et de 2,1 % (IC à 95 % : 1,2 ; 2,9) entre Symkevi en association avec l'ivacaftor et l'ivacaftor administré seul. L'amélioration moyenne du VEMS a été observée lors de la première évaluation le jour 15 et a persisté pendant toute la période de traitement de 8 semaines. Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soit l'âge, la sévérité de la maladie, le sexe, la classe de la mutation, le statut de colonisation par Pseudomonas, l'utilisation concomitante des traitements conventionnels de la mucoviscidose et la région géographique. Voir le tableau 6 pour une synthèse des résultats sur le critère d'évaluation principal et les principaux critères secondaires.

Tableau 6 : Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d'analyse (étude 661-108)
Analyse	Statistique	Placebo N=161	Ivacaftor N=156	Symkevi en association avec l'ivacaftor N = 161
VEMS Valeur initiale Variation absolue entre la valeur à l'inclusion dans l'étude et la valeur moyenne des semaines 4 et 8 (%)**	n/N Moyenne (ET)	161/161 62,2 (14,3)	156/156 62,1 (14,6)	161/161 62,1 (14,7)
	n/N Moyenne des MC de la variation intragroupe (IC à 95 %)	160/161 -0,3 (-1,2 ; 0,6)	156/156 4,4 (3,5 ; 5,3)	159/161 6,5 (5,6 ; 7,3)
	Moyenne des MC de la différence entre les traitements versus placebo (IC à 95 %) Valeur de P	S/O S/O	4,7 (3,7 ; 5,8) P < 0,0001*	6,8 (5,7 ; 7,8) P < 0,0001*
	Moyenne des MC de la différence entre les traitements versus IVA (IC à 95 %)	S/O	S/O	2,1 (1,2, 2 ; 9)
Score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R Valeur initiale Variation absolue entre la valeur à l'inclusion dans l'étude et la valeur moyenne des	n/N Moyenne (ET)	161/161 68,7 (18,3)	156/156 67,9 (16,9)	161/161 68,2 (17,5)
	n/N Moyenne des MC de la variation intragroupe (IC à 95 %)	160/161 -1,0 (-2,9 ; 1,0)	156/156 8,7 (6,8 ; 10,7)	161/161 10,1 (8,2 ; 12,1)
	Moyenne des MC de la différence entre les traitements versus placebo (IC à 95 %) Valeur de P	S/O S/O	9,7 (7,2 ; 12,2) P < 0,0001*	11,1 (8,7 ; 13,6) P < 0,0001*
Tableau 6 : Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d'analyse (étude 661-108)
Analyse	Statistique	Placebo N=161	Ivacaftor N=156	Symkevi en association avec l'ivacaftor N = 161
semaines 4 et 8 (points)**	Moyenne des MC de la différence entre les traitements versus IVA (IC à 95 %))	S/O	S/O	1,4 (-1,0 ; 3,9)
VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; ET : écart-type ; moyenne des MC : moyenne des moindres carrés ; IC : intervalle de confiance ; S/O : sans objet ; IVA : ivacaftor ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised. ** Modèle linéaire à effets mixtes avec le traitement, la période et le VEMS à l'inclusion dans l'étude comme effets fixes et le patient comme effet aléatoire. * Indique la significativité statistique confirmée dans la procédure de tests hiérarchisés.

Analyse en sous-groupe de patients présentant un dysfonctionnement pulmonaire sévère
(VEMS < 40 % de la valeur théorique)
Dans les études 661-106 et 661-108, 39 patients au total ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique ont été traités par Symkevi en association avec l'ivacaftor. Vingt-trois patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique à l'inclusion ont reçu Symkevi et 24 patients ont reçu le placebo dans
l'étude 661-106. Dans ce sous-groupe, la différence moyenne entre Symkevi et le placebo de la variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu'à la semaine 24 était de 3,5 % (IC à 95 % : 1,0 ; 6,1). Seize patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique à l'inclusion ont reçu Symkevi, 13 patients ont reçu l'ivacaftor et 15 patients ont reçu le placebo dans l'étude 661-108. La différence moyenne entre Symkevi et le placebo de la variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre la valeur initiale et la valeur moyenne des semaines 4 et 8 était de 4,4 % (IC à 95 % : 1,1 ; 7,8). La différence moyenne entre l'ivacaftor et le placebo était de 4,4 % (IC à 95 % : 0,9 ; 7,9).
Étude 661-110
L'étude 661-110 était une étude d'extension de phase III multicentrique en ouvert de 96 semaines visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement à long terme par Symkevi en association avec l'ivacaftor chez les patients des études 661-106 (n = 462) et 661-108 (n = 227). L'efficacité était un critère d'évaluation secondaire dans l'étude 661-110 et il n'a pas été effectué d'ajustement pour multiplicité des critères d'efficacité.
Les patients qui avaient reçu le placebo dans l'étude 661-106 ou dans l'étude 661-108 et qui étaient traités par Symkevi en association avec l'ivacaftor dans l'étude 661-110 ont présenté des améliorations du VEMS [patients de l'étude 661-106 : variation intragroupe = 2,1 % (IC à 95 % :
0,8 % ; 3,3 %) ; patients de l'étude 661-108 : variation intragroupe = 4,1 % (IC à 95 % : 2,2 % ;
6,0 %)]. Chez les patients qui avaient reçu Symkevi en association avec l'ivacaftor dans les études précédentes et qui poursuivaient le traitement, il a été observé une légère atténuation de l'effet sur le VEMS dans l'étude d'extension ; cependant, l'effet du traitement global était toujours positif jusqu'à la semaine 120 et jusqu'à la semaine 104 dans l'étude 661-106 et l'étude 661-108 respectivement.
Des tendances similaires ont été observées pour le score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R, le taux d'exacerbations pulmonaires et l'IMC.
Population pédiatrique
Adolescents âgés de 12 ans et plus
Les adolescents étaient inclus avec les adultes dans les études.
Adolescents atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR
(étude 661-106)
La variation absolue moyenne (ET) du VEMS par rapport à la valeur initiale était de 3,5 (0,6) % dans le groupe traité par Symkevi en association avec l'ivacaftor et de -0,4 (0,6) % dans le groupe qui avait reçu le placebo dans l'étude 661-106. Les patients qui avaient reçu Symkevi en association avec l'ivacaftor dans l'étude 661-106 et qui poursuivaient le traitement ont présenté des améliorations maintenues du VEMS jusqu'à la semaine 96 dans l'étude 661-110 [variation
intragroupe = -1,5 (1,6) %]. Les patients qui avaient reçu antérieurement le placebo et qui étaient traités par Symkevi en association avec l'ivacaftor dans l'étude 661-110 ont présenté une augmentation de 0,9 (1,7) %.
La variation absolue moyenne (ET) du Z-score d'IMC par rapport à la valeur initiale était
de -0,01 (0,05) kg/m² dans le groupe traité par Symkevi en association avec l'ivacaftor et de
0,00 (0,05) kg/m² dans le groupe qui avait reçu le placebo dans l'étude 661-106. Dans
l'étude 661-110, la variation du Z-score d'IMC a été maintenue dans le groupe traité par Symkevi en association avec l'ivacaftor et les patients qui avaient reçu antérieurement le placebo ont présenté une augmentation de 0,12 (0,07) kg/m².
Adolescents atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une
seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (étude 661-108)
La variation absolue moyenne (ET) du VEMS par rapport à la valeur initiale était de 11,7 (1,2) % dans le groupe traité par Symkevi en association avec l'ivacaftor, de 7,6 (1,2) % dans le groupe dans le groupe traité par l'ivacaftor et de -0,4 (1,2) % dans le groupe qui avait reçu le placebo dans
l'étude 661-108.
Les patients qui avaient reçu Symkevi en association avec l'ivacaftor dans l'étude 661-108 et qui poursuivaient le traitement ont présenté des améliorations maintenues du VEMS jusqu'à la semaine 96 dans l'étude 661-110 [variation intragroupe = 16,9 (4,0) %]. Les patients qui avaient reçu antérieurement l'ivacaftor ou le placebo et qui étaient traités par Symkevi en association avec l'ivacaftor dans l'étude 661-110 ont présenté une augmentation de 4,1 (4,5) % et 6,0 (3,5) % respectivement.
La variation absolue moyenne (ET) du Z-score d'IMC par rapport à la valeur initiale était de
0,24 (0,07) kg/m² dans le groupe traité par Symkevi en association avec l'ivacaftor, de
0,20 (0,07) kg/m² dans le groupe traité par l'ivacaftor et de 0,04 (0,07) kg/m² dans le groupe qui avait reçu le placebo dans l'étude 661-108. Dans l'étude 661-110, les variations du Z-score d'IMC ont été maintenues dans le groupe traité par Symkevi en association avec l'ivacaftor [0,29 (0,22) kg/m²], dans le groupe traité par l'ivacaftor [0,23 (0,27) kg/m²] et dans le groupe recevant le placebo
[0,23 (0,19) kg/m²].
Enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans
Étude 661-115
L'étude 661-115 était une étude de phase III en double aveugle d'une durée de 8 semaines conduite chez 67 patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans (âge moyen, 8,6 ans) ayant été randomisés selon un rapport 4:1 dans le groupe recevant Symkevi ou dans un groupe recevant un traitement comparateur en aveugle. Le groupe Symkevi incluait des patients homozygotes pour la mutation F508del (F/F)
(n = 42) ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (F/RF) (n = 12). Les traitements comparateurs en aveugle
étaient le placebo chez les patients homozygotes F/F (n = 10) ou l'ivacaftor chez les patients hétérozygotes F/RF (n = 3). Cinquante-quatre patients ont reçu le tezacaftor/ivacaftor 50 mg/75 mg et l'ivacaftor 75 mg (patients pesant moins de 40 kg à l'inclusion) ou le tezacaftor/ivacaftor
100 mg/150 mg et l'ivacaftor 150 mg (patients pesant 40 kg et plus à l'inclusion), administrés à
12 heures d'intervalle. Les patients recevant le tezacaftor/ivacaftor avaient un VEMS ≥ 70 % lors de la sélection [VEMS moyen initial de 86,5 % (valeurs extrêmes : 57,9 % à 124,1 %)], un index de clairance pulmonaire (ICP_2,5) de 9,56 à l'inclusion (valeurs extrêmes : 6,95 à 15,52) et pesaient
≥ 15 kg. Les patients présentant une fonction hépatique ou rénale anormale étaient exclus de l'étude. La fonction hépatique anormale était définie par la présence d'au moins deux des critères suivants : ASAT, ALAT, GGT, PA ≥ 3 × LSN, ou bilirubine totale ≥ 2 × LSN ou ALAT ou ASAT ≥ 5 × LSN. La fonction rénale anormale était définie par un DFG ≤ 45 ml/min/1,73 m², calculé selon l'équation de Counahan-Barratt.
Dans l'étude 661-115, le traitement par Symkevi en association avec l'ivacaftor a entraîné une réduction intragroupe statistiquement significative de l'ICP_2,5 de l'inclusion jusqu'à la semaine 8. La réduction de l'ICP_2,5 a été observée à la semaine 2 et s'est maintenue jusqu'à la semaine 8. Voir le tableau 7 pour une synthèse des résultats sur le critère d'évaluation principal et les principaux critères secondaires. Les paramètres de croissance, qui étaient des critères d'évaluation exploratoires, sont restés stables pendant les 8 semaines de traitement par Symkevi.

Tableau 7 : Effet de Symkevi sur les paramètres d'efficacité (étude 661-115)
Paramètre	Moyenne à l'inclusion (ET) N = 54	Variation absolue jusqu'à la semaine 8* Moyenne (IC à 95 %) N = 54
Critère principal
ICP2,5	9,56 (2,06)	-0,51 (-0,74 ; -0,29) P < 0,0001
Principaux critères secondaires et autres critères d'intérêt
Score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)	84,6 (11,4)	2,3 (-0,1 ; 4,6)
VEMS	86,5 (12,9)	2,8 (1,0 ; 4,6)
ET : écart-type ; IC : intervalle de confiance ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ; VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique. * Variation intragroupe.

Dans les analyses en sous-groupes, la variation absolue moyenne intragroupe de l'ICP_2,5 chez les patients F/F et F/RF était respectivement de -0,39 (IC à 95 % : -0,67 ; -10,10) et -0,92 (IC à
95 % : -1,65 ; -0,20). La variation moyenne intragroupe du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R chez les patients F/F et F/RF était respectivement de 1,4 point (IC à 95 % : -1,9 ; 4,7) et 5,6 points (IC à 95 % : -2,8 ; 13,9).
Les doses de 100 mg de tezacaftor/150 mg d'ivacaftor et de 150 mg d'ivacaftor n'ont pas été évaluées dans les études cliniques conduites chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans et pesant de 30 kg à moins de 40 kg.
Étude 661-116 partie A
L'étude 661-116 partie A était une étude d'extension de phase III multicentrique en ouvert de
96 semaines visant à évaluer la sécurité et l'efficacité d'un traitement au long cours par Symkevi en association avec l'ivacaftor chez des patients âgés de 6 ans et plus. Les patients inclus dans l'étude 661-116 partie A avaient participé à l'étude 661-113 partie B (n = 64) ou à l'étude 661-115 (n = 66). L'étude 661-113 était une étude de phase III en ouvert visant à évaluer la sécurité et l'efficacité de Symkevi en association avec l'ivacaftor chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans. Les estimations de la moyenne des MC pour les patients entrés dans l'étude 661-115 ont été calculées sur
la population de patients qui avaient été randomisés dans le groupe tezacaftor/ivacaftor de l'étude précédente (n = 53). L'efficacité était un critère d'évaluation secondaire pour la partie A de l'étude.
Les variations observées pendant les études précédentes se sont maintenues pendant 96 semaines de traitement par Symkevi en association avec l'ivacaftor :
À la semaine 96, la variation absolue de la moyenne des MC de l'ICP_2,5 par rapport à la valeur à l'inclusion dans l'étude précédente était de -0,95 (IC à 95 % : -1,38 ; -0,52) chez les patients de l'étude 661-115.
La variation absolue de la moyenne des MC du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R par rapport à la valeur à l'inclusion dans l'étude précédente était de 6,0 points (IC à 95 % : 1,1 ; 10,8) chez les patients de l'étude 661-113 partie B et de 6,4 points (IC à 95 % : 3,5 ; 9,3) chez les patients de l'étude 661-115.
La variation absolue de la moyenne des MC du Z-score d'IMC par rapport à la valeur à l'inclusion dans l'étude précédente était de -0,07 (ET : 0,61) chez les patients de l'étude 661-113 partie B et de 0,05 (ET : 0,52) chez les patients de l'étude 661-115.
Enfants âgés de moins de 6 ans
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Symkevi en association avec l'ivacaftor dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de mucoviscidose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).