Ivacaftor 75 mg granulés en sachet

Classe pharmacothérapeutique : autres produits pour le système respiratoire, Code ATC : R07AX02
Mécanisme d'action
L'ivacaftor potentialise l'activité de la protéine CFTR. In vitro, il augmente l'ouverture du canal CFTR pour améliorer le transport des ions chlorures dans les mutations de défaut de régulation spécifiques (dont la liste figure à la rubrique 4.1) impliquées dans la diminution de la probabilité d'ouverture du canal par rapport au canal CFTR normal. L'ivacaftor a également potentialisé la probabilité d'ouverture du canal R117H-CFTR, qui présente à la fois une faible probabilité d'ouverture (régulation) et une amplitude du courant ionique (conductance) réduite. La mutation G970R provoque une anomalie d'épissage ayant pour conséquence une quantité faible ou l'absence de protéines CFTR à la surface cellulaire, ce qui peut expliquer les résultats observés dans l'étude 5 chez les patients porteurs de cette mutation (voir Effets pharmacodynamiques et Efficacité et sécurité cliniques).
Les réponses observées in vitro dans les expériences de patch-clamp en canal unitaire sur des fragments de membranes cellulaires de rongeurs exprimant des formes mutées du canal CFTR ne correspondent pas systématiquement à la réponse pharmacodynamique in vivo (par exemple taux de chlorures dans la sueur) ou au bénéfice clinique. Le mécanisme exact par lequel l'ivacaftor potentialise l'activité de régulation du canal CFTR normal ou de certaines formes mutées de ce système n'est pas totalement élucidé.
Effets pharmacodynamiques
Ivacaftor en monothérapie
Dans les études 1 et 2 conduites chez des patients porteurs de la mutation G551D sur un allèle du gène CFTR, l'ivacaftor a entraîné des diminutions du taux de chlorures dans la sueur qui étaient rapides (15 jours), importantes (la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur entre la valeur à
24 semaines et la valeur initiale était respectivement de -48 mmol/L [IC à 95 % : -51 ; -45] et
de -54 mmol/L [IC à 95 % : -62 ; -47]) et prolongées (jusqu'à 48 semaines).
Dans l'étude 5, partie 1 menée chez des patients porteurs d'une mutation de défaut de régulation du gène CFTR autre que G551D, le traitement par l'ivacaftor a entraîné une variation moyenne rapide (15 jours) et importante du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale (IC à
95 % : -57, -41) jusqu'à la semaine 8 de traitement. Cependant, chez les patients porteurs de la mutation CFTR-G970R, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 8 était de -6,25 mmol/L (écart-type : ± 6,55). Des résultats comparables à ceux de la partie 1 ont été observés dans la partie 2 de l'étude. Lors de la visite de suivi de la semaine 4 (4 semaines après
la fin du traitement par l'ivacaftor), les valeurs moyennes du taux de chlorures dans la sueur de chaque groupe tendaient à revenir aux valeurs initiales avant traitement.
Dans l'étude 6 menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus porteurs de la mutation R117H du gène CFTR, la différence entre les variations moyennes du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 24 de traitement par rapport à la valeur initiale dans chacun des groupes de traitement était de -24 mmol/L (IC à 95 % : -28 ; -20). Dans les analyses en sous-groupes en fonction de l'âge, la différence entre les traitements était de -21,87 mmol/L (IC à 95 % : -26,46 ; -17,28) chez les patients âgés de 18 ans et plus et de -27,63 mmol/L (IC à 95 % : -37,16 ; -18,10) chez les patients âgés de 6 à 11 ans. Deux patients âgés de 12 à 17 ans ont été inclus dans cette étude.
Dans l'étude 7 menée chez des patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans porteurs d'une mutation de défaut de régulation sur au moins un allèle du gène CFTR recevant 50 mg ou 75 mg d'ivacaftor deux fois par jour, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -47 mmol/L (IC à 95 % : -58 ; -36).
Dans l'étude 8 menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de moins de 24 mois, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -65,1 mmol/L (IC à 95 % : -74,1 ; -56,0). Les résultats étaient concordants dans les cohortes de patients âgés de 12 mois à moins de 24 mois, de 6 mois à moins de 12 mois et de 4 mois à moins de 6 mois.
Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
Chez les patients porteurs d'une mutation F508del sur un allèle et d'une mutation sur le second allèle prédictive de l'absence de synthèse de la protéine CFTR ou de la synthèse d'une protéine CFTR non fonctionnelle pour le transport des ions chlorures (mutation à fonction minimale) et ne répondant pas à l'ivacaftor et au tezacaftor/ivacaftor in vitro, la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 entre ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et placebo était de -41,8 mmol/L (IC à 95 % : -44,4 ; -39,3).
Chez les patients homozygotes pour la mutation F508del, la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale entre ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et tezacaftor/ivacaftor était de -45,1 mmol/L (IC à
95 % : -50,1 ; -40,1).
Chez les patients hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs sur le second allèle d'une mutation de défaut de régulation ou d'une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR, la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures de l'inclusion à la semaine 8 entre le groupe ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et le groupe contrôle (groupe ivacaftor en monothérapie plus groupe tezacaftor/ivacaftor) était de -23,1 mmol/L (IC à 95 % : -26,1 ; -20,1).
Chez les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale, la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 24 (n = 60) par rapport à la valeur initiale (n = 62) était de -60,9 mmol/L (IC à 95 % : -63,7 ; -58,2)*. La variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 12 (n = 59) par rapport à la valeur initiale était de -58,6 mmol/l (IC à
95 % : -61,1 ; -56,1).
* Les données de toutes les visites de suivi n'étaient pas disponibles pour certains patients inclus dans les analyses, en particulier à partir de la semaine 16. La capacité à collecter les données à la
semaine 24 a été restreinte par la pandémie de COVID-19. La pandémie a eu moins d'impact sur les données de la semaine 12.
Chez les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale, par rapport au placebo, le traitement par l'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en association avec l'ivacaftor a entraîné une réduction du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 24. La différence de la variation absolue moyenne du taux
de chlorures de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 entre ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et placebo était de -51,2 mmol/L (IC à 95 % : -55,3 ; -47,1 ; valeur p nominale < 0,0001).
Chez les patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale, la variation absolue moyenne du taux de chlorures de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 était de -57,9 mmol/L (IC à 95 % : -61,3 ; -54,6).
Efficacité et sécurité cliniques
Ivacaftor en monothérapie
Études 1 et 2 : études chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs de la mutation de défaut de régulation G551D
L'efficacité de l'ivacaftor a été évaluée dans deux études de phase III, multicentriques, randomisées, en double insu, contrôlées contre placebo chez des patients atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation G551D sur au moins un allèle du gène CFTR, ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique et stables cliniquement.
Les patients des deux études ont été randomisés dans les proportions 1/1 afin de recevoir 150 mg d'ivacaftor ou le placebo toutes les 12 heures avec des repas riches en graisses pendant 48 semaines, en plus de leur traitement prescrit pour la mucoviscidose (par exemple, tobramycine, dornase alfa). L'utilisation d'une solution de chlorure de sodium hypertonique inhalée n'était pas autorisée.
L'étude 1 a évalué 161 patients âgés de 12 ans et plus ; 122 (75,8 %) patients étaient porteurs de la mutation F508del sur le deuxième allèle. La consommation de médicaments en début d'étude était plus fréquente dans le groupe placebo que dans le groupe traité par l'ivacaftor. Ces médicaments comprenaient la dornase alfa (73,1 % contre 65,1 %), le salbutamol (53,8 % contre 42,2 %), la tobramycine (44,9 % contre 33,7 %) et l'association salmétérol/fluticasone (41,0 % contre 27,7 %). Le VEMS moyen initial était égal à 63,6 % (de 31,6 % à 98,2 %) de la valeur théorique et l'âge moyen était de 26 ans (de 12 à 53 ans).
L'étude 2 a évalué 52 patients âgés de 6 à 11 ans lors de la phase de sélection ; le poids corporel moyen (ET) était de 30,9 (8,63) kg ; 42 (80,8 %) patients étaient porteurs de la mutation F508del sur le deuxième allèle. Le VEMS moyen initial était de 84,2 % (de 44,0 % à 133,8 %) de la valeur théorique et l'âge moyen était de 9 ans (de 6 à 12 ans) ; 8 (30,8 %) patients du groupe placebo et
4 (15,4 %) patients du groupe ivacaftor présentaient un VEMS initial inférieur à 70 % de la valeur théorique.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans les deux études était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique après 24 semaines de traitement par rapport à sa valeur initiale.
La différence entre ivacaftor et placebo de variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre la semaine 24 et la valeur initiale était de 10,6 % (8,6 ; 12,6) dans l'étude 1 et de 12,5 % (6,6 ; 18,3) dans l'étude 2. La différence entre ivacaftor et placebo de variation relative moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre la semaine 24 et la valeur initiale était de 17,1 % (13,9 ; 20,2) dans l'étude 1 et de 15,8 % (8,4 ; 23,2) dans l'étude 2. La variation moyenne du VEMS (L) entre la semaine 24 et la valeur initiale était de 0,37 litre pour le groupe ivacaftor et de 0,01 litre pour le groupe placebo dans l'étude 1 ; elle était de 0,30 litre pour le groupe ivacaftor et de 0,07 litre pour le groupe placebo dans l'étude 2. Dans les deux études, l'amélioration du VEMS était obtenue rapidement (jour 15) et persistait tout au long des
48 semaines.
La différence entre ivacaftor et placebo de la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique entre la semaine 24 et la valeur initiale chez les patients âgés de 12
à 17 ans dans l'étude 1 était de 11,9 % (5,9 ; 17,9). La différence entre ivacaftor et placebo de la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique entre la semaine 24 et la valeur initiale chez les patients dont le VEMS initial était supérieur à 90 % de la valeur théorique dans l'étude 2 était de 6,9 % (-3,8 ; 17,6).
Le tableau 6 présente les résultats concernant les critères d'évaluation secondaires pertinents d'un point de vue clinique.
Tableau 6 : Effet de l'ivacaftor sur les autres critères d'évaluation de l'efficacité dans les études 1 et 2

	Étude 1		Étude 2
Critère d'évaluation	Différence entre les traitementsa (IC à 95 %)	valeur de p	Différence entre les traitementsa (IC à 95 %)	valeur de p
Variation absolue moyenne du score du domaine respiratoire CFQ-Rb (points) par rapport à sa valeur initialec
Jusqu'à la semaine 24	8,1 (4,7 ; 11,4)	< 0,0001	6,1 (-1,4 ; 13,5)	0,1092
Jusqu'à la semaine 48	8,6 (5,3 ; 11,9)	< 0,0001	5,1 (-1,6 ; 11,8)	0,1354
Risque relatif d'exacerbation pulmonaire
Jusqu'à la semaine 24	0,40d	0,0016	NA	NA
Jusqu'à la semaine 48	0,46d	0,0012	NA	NA
Variation absolue moyenne du poids corporel (kg) par rapport à sa valeur initiale
À la semaine 24	2,8 (1,8 ; 3,7)	< 0,0001	1,9 (0,9 ; 2,9)	0,0004
À la semaine 48	2,7 (1,3 ; 4,1)	0,0001	2,8 (1,3 ; 4,2)	0,0002
Variation absolue moyenne de l'IMC (kg/m2) par rapport à sa valeur initiale
À la semaine 24	0,94 (0,62 ; 1,26)	< 0,0001	0,81 (0,34 ; 1,28)	0,0008
À la semaine 48	0,93 (0,48 ; 1,38)	< 0,0001	1,09 (0,51 ; 1,67)	0,0003
Variation moyenne des scores z par rapport à leur valeur initiale
Score z du poids pour l'âge à la semaine 48	0,33 (0,04 ; 0,62)	0,0260	0,39 (0,24 ; 0,53)	< 0,0001
Score z de l'IMC pour l'âge à la semaine 48e	0,33 (0,002 ; 0,65)	0,0490	0,45 (0,26 ; 0,65)	< 0,0001

IC : intervalle de confiance ; NA : non analysé en raison de la faible incidence des événements.
^a Différence entre les traitements = effet de l'ivacaftor - effet du placebo.
^b CFQ-R : questionnaire révisé spécifique de la mucoviscidose, mesure de la qualité de vie relative à la santé pour la mucoviscidose.
^c Les données des versions du CFQ-R pour adultes/adolescents et du CFQ-R pour enfants de 12-13 ans dans l'étude 1 ont été regroupées ; les données de l'étude 2 ont été obtenues à partir du CFQ-R pour enfants de 6 à 11 ans.
^d Rapport des risques instantanés (hazard ratio) pour le délai d'apparition de la première exacerbation pulmonaire.
^e Chez les patients de moins de 20 ans (courbes de croissance des CDC américains).
Étude 5 : étude chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs de mutations de défaut de régulation autres que G551D
L'étude 5 était une étude de phase III croisée en deux parties, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (partie 1), suivie d'une phase d'extension en ouvert de 16 semaines (partie 2), visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ivacaftor chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de
6 ans et plus porteurs d'une mutation G970R ou d'une mutation de défaut de régulation du gène CFTR autre que G551D (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P ou G1349D).
Dans la partie 1, les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir toutes les 12 heures pendant
8 semaines 150 mg d'ivacaftor ou le placebo avec un repas riche en graisses, en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose puis ont permuté après une période d'arrêt de traitement de 4 à 8 semaines pour recevoir l'autre traitement pendant une deuxième période de 8 semaines. Les nébulisations de solution saline hypertonique n'étaient pas autorisées. Dans la partie 2, l'ivacaftor était administré aux patients selon les mêmes modalités que dans la partie 1 pendant 16 semaines supplémentaires. La durée du traitement continu par l'ivacaftor était de 24 semaines chez les patients randomisés à la séquence de traitement placebo/ivacaftor dans la partie 1 et de 16 semaines chez les patients randomisés à la séquence de traitement ivacaftor/placebo dans la partie 1.
Trente-neuf patients (âge moyen 23 ans) ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique lors de l'inclusion (VEMS moyen : 78 % de la valeur théorique [allant de 43 % à 119 %]) ont été inclus dans l'étude ; 62 % des patients (24/39) étaient porteurs de la mutation CFTR-F508del sur le second allèle. Au total, 36 patients ont poursuivi l'étude dans la partie 2 (18 par séquence de traitement).
Dans la partie 1 de l'étude 5, la valeur moyenne initiale du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était de 79,3 % dans le groupe de patients recevant le placebo, tandis qu'elle était de 76,4 % dans le groupe de patients traités par l'ivacaftor. La valeur globale moyenne après le début du traitement était respectivement de 76,0 % et 83,7 %. La variation absolue moyenne du VEMS à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale (critère d'évaluation principal) était de 7,5 % pendant la période de traitement par l'ivacaftor et de -3,2 % pendant la période de traitement par le placebo. La différence entre traitements observée entre l'ivacaftor et le placebo était de 10,7 % (IC 95 % : 7,3 ; 14,1) (p < 0,0001).
L'effet de l'ivacaftor dans la population totale de l'étude 5 (incluant les critères secondaires de variation absolue de l'IMC à la semaine 8 de traitement et la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu'à la semaine 8 de traitement) et en fonction de chaque mutation (variation absolue du taux de chlorures dans la sueur et du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 8) est présenté dans le tableau 7. Au vu des réponses cliniques (VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique) et pharmacodynamiques (taux de chlorures dans la sueur), l'efficacité à l'ivacaftor n'a pas pu être établie chez les patients porteurs de la mutation G970R.
Tableau 7 : Effet de l'ivacaftor sur les variables d'efficacité dans la population totale et dans les sous-groupes de mutations spécifiques du gène CFTR

Variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique		IMC (kg/m2)		Score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)
Jusqu'à la semaine 8		À la semaine 8		Jusqu'à la semaine 8
Tous les patients (N = 39) Résultats présentés sous forme de variation moyenne (IC à 95 %) par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par l'ivacaftor versus placebo :
10,7 (7,3 ; 14,1)		0,66 (0,34 ; 0,99)		9,6 (4,5 ; 14,7)
Groupes de patients en fonction du type de mutation (n) Résultats présentés sous forme de moyenne (minimum, maximum) pour la variation à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par l'ivacaftor* :
Mutation (n)	Variation absolue du taux de chlorures dans la sueur (mmol/L)		Variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique (%)
	À la semaine 8		À la semaine 8

G1244E (5) G1349D (2) G178R (5) G551S (2) G970R# (4) S1251N (8) S1255P (2) S549N (6) S549R (4)

-55 (-75 ; -34) -80 (-82 ; -79) -53 (-65 ; -35) -68† -6 (-16 ; -2) -54 (-84 ; -7) -78 (-82 ; -74) -74 (-93 ; -53) -61†† (-71 ; -54)

8 (-1 ; 18) 20 (3 ; 36) 8 (-1 ; 18) 3† 3 (-1 ; 5) 9 (-20 ; 21) 3 (-1 ; 8) 11 (-2 ; 20) 5 (-3 ; 13)

* Il n'a pas été effectué de tests statistiques en raison du faible effectif pour chaque mutation.
† Résultats chez le patient porteur de la mutation G551S ayant des données au temps d'évaluation de la semaine 8.
†^† n = 3 pour l'analyse de la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur.
# Provoque une anomalie d'épissage ayant pour conséquence une quantité faible ou l'absence de protéines CFTR à la surface cellulaire.
Dans la partie 2 de l'étude 5, la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique après 16 semaines de traitement continu par l'ivacaftor (patients randomisés à la séquence de traitement ivacaftor/placebo dans la partie 1) était de 10,4 % (écart-type : ± 13,2 %). Lors de la visite de suivi de la partie 2, 4 semaines après la fin du traitement par l'ivacaftor, la variation absolue moyenne par rapport à la semaine 16 du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était de -5,9 % (écart-type : ± 9,4 %). Chez les patients randomisés à la séquence de traitement placebo/ivacaftor dans la partie 1, une variation moyenne du VEMS (exprimé en pourcentage de la valeur théorique) de 3,3 % (écart-type : ± 9,3 %) était observée après les 16 semaines supplémentaires de traitement par l'ivacaftor. Lors de la visite de suivi de la partie 2, 4 semaines après la fin du traitement par l'ivacaftor, la variation moyenne par rapport à la semaine 16 du VEMS (exprimé en pourcentage de la valeur théorique) était de -7,4 % (écart-type : ± 5,5 %)
Étude 3 : étude chez des patients atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation CFTR-F508del
L'étude 3 (partie A) était une étude de phase II de 16 semaines, randomisée dans les proportions de 4:1, conduite en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, de l'ivacaftor
(150 mg toutes les 12 heures) chez 140 patients atteints de mucoviscidose, âgés de 12 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique.
La variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre la semaine 16 et la valeur initiale (critère d'évaluation principal de l'efficacité) était de 1,5 % dans le groupe ivacaftor et de -0,2 % dans le groupe placebo. La différence estimée entre le traitement par l'ivacaftor et le placebo était de 1,7 % (IC à 95 % : -0,6 ; 4,1) ; cette différence n'était pas statistiquement significative (p = 0,15).
Étude 4 : étude d'extension en ouvert
Dans l'étude 4, les patients qui avaient terminé le traitement par le placebo dans les études 1 et 2 ont permuté pour recevoir l'ivacaftor, tandis que les patients qui avaient été traités par l'ivacaftor ont continué à recevoir l'ivacaftor pendant au moins 96 semaines ; la durée de traitement par l'ivacaftor était donc d'au moins 96 semaines chez les patients du groupe placebo/ivacaftor et d'au moins
144 semaines chez les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor.
Cent quarante-quatre (144) patients de l'étude 1 ont été inclus dans l'étude 4 : 67 patients dans le groupe placebo/ivacaftor et 77 dans le groupe ivacaftor/ivacaftor. Quarante-huit (48) patients de l'étude 2 sont entrés dans l'étude 4 : 22 patients dans le groupe placebo/ivacaftor et 26 dans le groupe ivacaftor/ivacaftor.
Le tableau 8 présente les résultats en termes de variation absolue moyenne (ET) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique dans les deux groupes de patients. Pour les patients du groupe placebo/ivacaftor, la valeur initiale du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique est celle
de l'étude 4, tandis que pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor, la valeur initiale est celle des études 1 et 2.
Tableau 8 : Effet de l'ivacaftor sur le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique dans l'étude 4

Étude initiale et groupe de traitement	Durée du traitement par l'ivacaftor (semaines)	Variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%)
		N	Moyenne (ET)
Étude 1
Ivacaftor	48*	77	9,4 (8,3)
	144	72	9,4 (10,8)
Placebo	0*	67	-1,2 (7,8)†
	96	55	9,5 (11,2)
Étude 2
Ivacaftor	48*	26	10,2 (15,7)
	144	25	10,3 (12,4)
Placebo	0*	22	-0,6 (10,1)†
	96	21	10,5 (11,5)

* Traitement pendant l'étude de phase III de 48 semaines randomisée en insu.
† Variation par rapport à la valeur initiale de l'étude antérieure après 48 semaines de traitement par le placebo.
Lorsque la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique est comparée à la valeur initiale de l'étude 4 pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor (n = 72) qui avaient participé à l'étude 1, cette variation était de 0,0 % (écart-type : 9,05), tandis que pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor (n = 25) qui avaient participé à l'étude 2, elle était de 0,6 % (écart-type : 9,1). Ces résultats montrent que chez les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor, l'amélioration du VEMS en pourcentage de la valeur théorique observée à la semaine 48 de l'étude initiale (jour 0 à jour 48) a été maintenue jusqu'à la semaine 144. Il n'a pas été constaté d'améliorations supplémentaires dans l'étude 4 (semaine 48 à semaine 144).
Chez les patients du groupe placebo/ivacaftor de l'étude 1, le taux annualisé d'exacerbations pulmonaires a été plus élevé dans l'étude initiale lorsque les patients recevaient le placebo
(1,34 événement/an) que pendant l'étude qui l'a suivie quand les patients ont permuté pour recevoir l'ivacaftor (0,48 événement/an du jour 1 à la semaine 48 et 0,67 événement/an de la semaine 48 à la semaine 96). Chez les patients du groupe ivacaftor /ivacaftor de l'étude 1, le taux annualisé d'exacerbations pulmonaires était de 0,57 événement/an du jour 1 à la semaine 48 lorsqu'ils recevaient l'ivacaftor. Après la transition dans l'étude 4, le taux annualisé d'exacerbations pulmonaires a été de 0,91 événement/an du jour 1 à la semaine 48 et de 0,77 événement/an de la semaine 48 à la
semaine 96.
Chez les patients qui avaient participé à l'étude 2, le nombre d'événements a été globalement faible.
Étude 6 : étude conduite chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs d'une mutation R117H du gène CFTR
L'étude 6 a évalué 69 patients âgés de 6 ans et plus parmi lesquels 53 (76,8 %) étaient porteurs de la mutation F508del sur le second allèle. Le variant poly-T de R117H confirmé était 5T chez 38 patients et 7T chez 16 patients. À l'inclusion, le VEMS moyen était de 73 % de la valeur théorique (de 32,5 % à 105,5 %) et l'âge moyen était de 31 ans (de 6 ans à 68 ans). La variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique mesuré sur la période allant jusqu'à la semaine 24 comparativement à la valeur initiale (critère d'évaluation principal de l'efficacité) était de 2,57 % dans le groupe ivacaftor et de 0,46 % dans le groupe placebo. La différence estimée entre le groupe traité par l'ivacaftor et le groupe placebo était de 2,1 % [IC à 95 % : -1,1 ; 5,4].
Une analyse en sous-groupe prédéfinie a été réalisée chez les patients âgés de 18 ans et plus
(26 patients recevant le placebo et 24 patients traités par l'ivacaftor). La variation absolue moyenne du
VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu'à la semaine 24 était de 4,5 % dans le groupe ivacaftor contre -0,46 % dans le groupe placebo. La différence estimée entre le groupe traité par l'ivacaftor et le groupe placebo était de 5,0 % [IC à 95 % : 1,1 ; 8,8].
Dans une analyse en sous-groupe de patients porteurs d'un variant génétique R117H-5T confirmé, la différence de la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale entre le groupe traité par l'ivacaftor et le groupe recevant le placebo était de 5,3 % [IC à 95 % 1,3 ; 9,3]. Chez les patients porteurs d'un variant génétique R117H-7T confirmé, la différence observée entre le groupe ivacaftor et le groupe placebo était de 0,2 % [IC à 95 %: -8,1 ; 8,5].
Pour les critères d'efficacité secondaires, il n'a pas été observé de différences entre le traitement par l'ivacaftor et le placebo pour la variation absolue de l'indice de masse corporel (IMC) à la semaine 24 de traitement par rapport à la valeur initiale ou pour le délai jusqu'à la première exacerbation pulmonaire. Des différences ont été observées pour la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu'à la semaine 24 (la différence entre l'ivacaftor et le placebo était de 8,4 % [IC à 95 % : 2,2 ; 14,6]) et pour la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale (voir Effets pharmacodynamiques).
Étude 7 : étude chez des enfants atteints de mucoviscidose âgés de 2 ans à moins de 6 ans porteurs de la mutation G551D ou d'une autre mutation de défaut de régulation
Le profil pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité de l'ivacaftor ont été évalués dans une étude non contrôlée de l'ivacaftor d'une durée de 24 semaines chez 34 patients âgés de 2 ans à moins de
6 ans atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R du gène CFTR. Les patients pesant moins de 14 kg recevaient
50 mg d'ivacaftor et les patients pesant 14 kg et plus recevaient 75 mg d'ivacaftor. L'ivacaftor était administré par voie orale toutes les 12 heures avec un repas riche en graisses, en plus des traitements prescrits pour la mucoviscidose.
Les patients de l'étude 7 étaient âgés de 2 ans à moins de 6 ans (âge moyen : 3 ans). Sur les 34 patients inclus, 26 (76,5 %) présentaient le génotype G551D-F508del de CFTR, deux patients seulement étant porteurs d'une mutation autre que G551D (S549N). Le taux moyen de chlorures dans la sueur lors de l'inclusion (n = 25) était de 97,88 mmol/L (écart-type : ± 14,00). Le taux moyen d'élastase-1 fécale lors de l'inclusion (n = 27) était de 28 µg/g (écart-type : ± 95).
Le critère principal de cette étude était l'évaluation de la sécurité jusqu'à la semaine 24 (voir rubrique 4.8). Les critères d'efficacité secondaires et exploratoires étaient la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 24 de traitement, la variation absolue du poids par rapport aux valeurs initiales, de l'indice de masse corporelle (IMC) et de la taille (confirmée par les scores z de poids, d'IMC et de taille) à la semaine 24 de traitement et des mesures de la fonction pancréatique telles que le taux d'élastase-1 fécale. Des données concernant le VEMS en pourcentage de la valeur théorique (critère exploratoire) étaient disponibles pour 3 patients du groupe ivacaftor 50 mg et pour 17 patients du groupe ivacaftor 75 mg.
La moyenne globale de la variation absolue (analyse groupée des deux groupes de patients traités par l'ivacaftor) de l'IMC à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de 0,32 kg/m² (écart-type : ± 0,54) et la moyenne globale de la variation du score z de l'IMC pour l'âge de 0,37 (écart-type :
± 0,42). La moyenne globale de la variation du score z de la taille pour l'âge était de -0,01 (écart-type : ± 0,33). La moyenne globale de la variation du taux d'élastase-1 fécale par rapport à la valeur initiale (n = 27) était de 99,8 µg/g (écart-type : ± 138,4). Six patients qui avaient un taux initial inférieur à 200 µg/g ont obtenu un taux ≥ 200 µg/g à la semaine 24. La moyenne globale de la variation du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (critère exploratoire) était de 1,8 (écart-type : 17,81).
Étude 8 : étude chez des enfants atteints de mucoviscidose âgés de moins de 24 mois
Le profil pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité de l'ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 4 mois à moins de 24 mois ont été évalués dans une cohorte de patients issus d'une étude clinique de phase III de 24 semaines en cours, conduite en ouvert chez des patients âgés de moins de 24 mois (étude 8).
Dans la partie B de l'étude 8 ont été inclus 19 patients âgés de 12 mois à moins de 24 mois (âge moyen de 15,2 mois lors de l'inclusion), dont 18 patients ont terminé la période de traitement de
24 semaines, 11 patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois (âge moyen de 9,0 mois lors de l'inclusion), dont 11 patients ont terminé la période de traitement de 24 semaines et 6 patients âgés de 4 mois à moins de 6 mois (âge moyen de 4,5 mois lors de l'inclusion), qui ont tous terminé la période de traitement de 24 semaines. Les patients recevaient l'ivacaftor 25 mg, 50 mg ou 75 mg en fonction de leur âge et de leur poids corporel lors de chaque visite de l'étude (voir rubrique 4.2). L'ivacaftor était administré par voie orale toutes les 12 heures avec un repas riche en graisses. Les patients continuaient à recevoir leurs traitements conventionnels prescrits pour la mucoviscidose.
Dans la partie B de l'étude 8, le critère principal de sécurité a été évalué jusqu'à la semaine 24 (voir rubrique 4.8). Les critères secondaires étaient l'évaluation de la pharmacocinétique et la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 24 de traitement (voir Effets pharmacodynamiques). Les critères tertiaires incluaient des mesures d'efficacité telles que le taux d'élastase-1 fécale et les paramètres de croissance.
Le tableau 9 présente les scores z moyens (écart-type) du poids pour l'âge, de la taille pour l'âge et du poids pour la taille chez les patients âgés de 4 mois à moins de 24 mois pour lesquels des valeurs à l'inclusion et à la semaine 24 étaient disponibles.
Tableau 9 : Effet de l'ivacaftor sur les paramètres de croissance chez les patients âgés de 4 mois à moins de 24 mois pour lesquels des valeurs à l'inclusion et à la semaine 24 étaient disponibles

Paramètre	Nombre de patients	Inclusion		Variation absolue à la semaine 24
		Moyenne (ET)	Médiane (min, max)	Moyenne (ET)	Médiane (min, max)
Score z du poids pour l'âge	35	0,17 (0,85)	0,20 [-1,92, 1,79]	0,33 (0,53)	0,26 [-0,54, 1,63]
Score z de la taille pour l'âge	34	0,06 (1,03)	0,12 [-1,99, 2,79]	0,32 (0,92)	0,47 [-1,81, 3,38]
Score z du poids pour la taille	34	0,24 (1,01)	0,26 [-1,72, 2,16]	0,24 (0,98)	0,29 [-2,04, 2,22]

Chez les patients âgés de 4 mois à moins de 24 mois pour lesquels des valeurs à l'inclusion et à la semaine 24 étaient disponibles, 18 patients présentaient une insuffisance pancréatique lors de l'inclusion (définie comme un taux d'élastase-1 fécale < 200 µg/g), avec des taux moyens d'élastase-1 fécale à l'inclusion et à la semaine 24 de respectivement 25,5 µg/g (écart-type : 27,6) et 253,6 µg/g (écart-type : 128,3) (variation absolue moyenne de 228,41 µg/g [écart-type : 128,3]). Les résultats étaient concordants dans les cohortes de patients âgés de 12 mois à moins de 24 mois, de 6 mois à moins de 12 mois et de 4 mois à moins de 6 mois.
Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
L'efficacité et la sécurité de l'ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor chez les patients âgés de 12 ans et plus ont été démontrées dans trois études de phase III randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo (patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale sur le second allèle, n = 403) et contre comparateur actif (patients homozygotes pour la mutation F508del, n = 107 ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d'une mutation de défaut de régulation ou d'une mutation associée à une
activité résiduelle de la protéine CFTR, n = 258) d'une durée de 24 semaines, 4 semaines et
8 semaines respectivement.
Les patients de toutes les études étaient éligibles pour entrer dans des études d'extension en ouvert. Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor pour des données complémentaires.
Population pédiatrique
Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
La pharmacocinétique et la sécurité chez les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans (n = 66) et chez les patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans (n = 75) porteurs d'au moins une mutation F508del ont été évaluées dans deux études en ouvert de 24 semaines. Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor pour des données supplémentaires.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Kalydeco dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication du traitement de la mucoviscidose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).