Jakavi 5 mg/ml, solution buvable
Posologie
Le traitement par Jakavi ne doit être instauré que par un médecin ayant l'expérience de l'administration de médicaments anticancéreux.
Un hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, doit être pratiqué avant l'instauration du traitement par Jakavi.
L'hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, doit être contrôlé toutes les 2 à
4 semaines jusqu'à la stabilisation de la dose de Jakavi, puis lorsque cela est cliniquement indiqué (voir rubrique 4.4).
<u>Posologie </u>
<i><u>Dose initiale </u></i>
La dose initiale recommandée de Jakavi dans la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) aiguë et chronique est basée sur l'âge (voir Tableaux 1 et 2) :
<b>Tableau 1 Doses initiales dans la maladie du greffon contre l'hôte aiguë </b>
<u><b>Groupe d'âge Dose initiale </b></u>
12 ans et plus 10 mg / 2 mL deux fois par jour
De 6 ans à moins de 12 ans 5 mg / 1 mL deux fois par jour
<u>De 28 jours à moins de 6 ans 8 mg/m</u><sup>2 </sup><u>deux fois par jour (voir Tableau 3) </u>
<b>Tableau 2 Doses initiales dans la maladie du greffon contre l'hôte chronique </b>
<u><b>Groupe d'âge Dose initiale </b></u>
12 ans et plus 10 mg / 2 mL deux fois par jour
De 6 ans à moins de 12 ans 5 mg / 1 mL deux fois par jour
<u>De 6 mois à moins de 6 ans 8 mg/m</u><sup>2 </sup><u>deux fois par jour (voir Tableau 3) </u>
Ces doses initiales dans la GvHD peuvent être administrées en utilisant soit la forme comprimé pour les patients pouvant avaler des comprimés entiers, soit la forme solution buvable.
Le volume de Jakavi à administrer deux fois par jour en cas d'utilisation d'une posologie initiale de 8 mg/m<sup>2 </sup>chez les patients âgés de moins de 6 ans est présenté dans le Tableau 3.
<b>Table 3 Volume de solution buvable de Jakavi (5 mg/mL) à administrer deux fois par jour </b><b>en cas d'utilisation d'une posologie initiale de 8 mg/m<sup>2 </sup>chez les patients âgés de </b><b>moins de 6 ans </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Surface corporelle (SC) (m<sup>2</sup>)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Volume (mL)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Min</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Max</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,16</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,21</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,22</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,28</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,4</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,29</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,34</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,35</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,40</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,6</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,41</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,46</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,7</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,47</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,53</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,8</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,54</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,59</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,9</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,60</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,65</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,0</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,66</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,71</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,1</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,72</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,78</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,2</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,79</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,84</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,85</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,90</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,4</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,91</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,96</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,97</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,03</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,6</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,04</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,09</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,7</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,10</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,15</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,8</td> </tr> </table>Jakavi peut être ajouté aux corticostéroïdes et/ou aux inhibiteurs de la calcineurine (ICNs).
<i><u>Modifications de la dose </u></i>
La dose peut être modifiée en fonction de l'efficacité et de la tolérance.
Des diminutions de la dose et des interruptions temporaires du traitement peuvent être nécessaires chez les patients présentant une GvHD avec thrombopénie, neutropénie ou élévation de la bilirubine totale après traitement de soutien standard incluant facteurs de croissance, traitements anti-infectieux et transfusions. La dose initiale recommandée pour les patients atteints de GvHD doit être réduite d'environ 50 % ; à administrer deux fois par jour. Chez les patients qui ne tolèrent pas Jakavi à un niveau de dose réduit, le traitement doit être interrompu. Les recommandations posologiques détaillées sont présentées dans le Tableau 4.
<b>Tableau 4 Recommandations posologiques pendant le traitement par ruxolitinib pour les </b><b>patients atteints de GvHD présentant une thrombopénie, une neutropénie ou une </b><b>élévation de la bilirubine totale </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Paramètre biologique</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Recommandation posologique</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Nombre de plaquettes <br/>< 20 000/mm<sup>3</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduire Jakavi d'un niveau de dose. Si le nombre de <br/>plaquettes est ≥ 20 000/mm<sup>3 </sup>dans les sept jours, la dose peut <br/>être augmentée au niveau de dose initiale ; sinon maintenir la <br/>dose réduite.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Nombre de plaquettes <br/>< 15 000/mm<sup>3</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre Jakavi jusqu'à ce que le nombre de plaquettes soit <br/>≥ 20 000/mm<sup>3</sup>, puis reprendre à un niveau de dose inférieur.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Nombre absolu des neutrophiles <br/>(NAN) ≥ 500/mm<sup>3 </sup>à < 750/mm<sup>3</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduire Jakavi d'un niveau de dose. Reprendre au niveau de <br/>dose initial si le NAN est > 1 000/mm<sup>3</sup>.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Nombre absolu des neutrophiles <br/>< 500/mm<sup>3</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre Jakavi jusqu'à ce que le NAN soit > 500/mm<sup>3</sup>, puis <br/>reprendre à un niveau de dose inférieur. Si le NAN est <br/>> 1 000/mm<sup>3</sup>, la posologie peut reprendre au niveau de dose <br/>initial.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Elévation de la bilirubine totale, <br/>non provoquée par une GvHD (pas <br/>de GvHD hépatique)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">> 3,0 à 5,0 x limite supérieure de la normale (LSN) : <br/>Continuer Jakavi à un niveau de dose inférieur jusqu'à <br/>≤ 3,0 x LSN.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">> 5,0 à 10,0 x LSN : Suspendre Jakavi pendant 14 jours <br/>jusqu'à ce que la bilirubine totale soit ≤ 3,0 x LSN. Si la <br/>bilirubine totale est ≤ 3,0 x LSN le traitement peut reprendre <br/>à la dose actuelle. Si elle n'est pas ≤ 3 x LSN après 14 jours, <br/>reprendre le traitement à un niveau de dose inférieur.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">> 10,0 x LSN : Suspendre Jakavi jusqu'à ce que la bilirubine <br/>totale soit ≤ 3,0 x LSN, puis reprendre à un niveau de dose <br/>inférieur.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Elévation de la bilirubine totale, <br/>provoquée par une GvHD (GvHD <br/>hépatique)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">> 3,0 x LSN : Continuer Jakavi à un niveau de dose inférieur <br/>jusqu'à ce que la bilirubine totale soit ≤ 3,0 x LSN.</td> </tr> </table><i><u>Adaptation de la dose en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de </u></i><i><u>doubles inhibiteurs des CYP2C9/3A4 </u></i>
En cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des doubles inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4 (par exemple le fluconazole), la dose unitaire de ruxolitinib doit être diminuée d'environ 50 %, à administrer deux fois par jour (voir rubriques 4.4 et 4.5). L'utilisation concomitante de ruxolitinib avec des doses de fluconazole supérieures à 200 mg par jour doit être évitée.
<i><u>Populations particulières </u></i>
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucune adaptation spécifique de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.
La dose initiale recommandée chez les patients atteints de GvHD présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) doit être réduite d'environ 50 %, à administrer deux fois par jour. Les patients doivent être surveillés étroitement au regard de la sécurité et de l'efficacité pendant le traitement par ruxolitinib (voir rubrique 4.4).
Il n'y a pas de données chez les patients atteints de GvHD présentant une insuffisance rénale terminale (IRT).
<i>Insuffisance hépatique </i>
La dose de ruxolitinib peut être adaptée afin de réduire le risque de cytopénie.
Chez les patients présentant un insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère non liée à la GvHD, la dose initiale de ruxolitinib doit être diminuée de 50 % (voir rubrique 5.2).
Chez les patients présentant une GvHD hépatique et une élévation de la bilirubine totale > 3 x LSN, les numérations sanguines doivent être surveillées plus fréquemment afin de détecter une toxicité, et une diminution de la dose d'un niveau de dose est recommandée (voir rubrique 4.4).
<i>Patients âgés (≥ 65 ans) </i>
Aucune adaptation posologique supplémentaire n'est recommandée chez les patients âgés.
<i><u>Arrêt du traitement </u></i>
Une diminution de la dose de Jakavi peut être envisagée chez les patients présentant une réponse et après avoir arrêté les corticostéroïdes. Une diminution de 50 % de la dose de Jakavi tous les deux mois est recommandée. Si les signes ou les symptômes de GvHD réapparaissent pendant ou après la diminution de la dose de Jakavi, une ré-augmentation de la dose doit être envisagée.
<u>Mode d'administration </u>
Jakavi doit être pris par voie orale, au cours ou en dehors des repas.
Avant administration de la première dose, il est recommandé qu'un professionnel de santé explique comment administrer la dose journalière prescrite de solution buvable à l'aidant.
Il est recommandé que la dose de Jakavi soit prise à la même heure chaque jour, en utilisant la seringue pour administration orale réutilisable fournie.
En cas d'omission d'une dose, le patient ne doit pas prendre une nouvelle dose, mais doit attendre la prochaine dose selon la prescription habituelle.
Le patient peut boire de l'eau après la prise de la solution buvable pour s'assurer que le médicament a bien été complètement avalé. Si le patient est dans l'incapacité d'avaler et a une sonde nasogastrique ou gastrique <i>in situ</i>, la solution buvable de Jakavi peut être administrée par l'intermédiaire d'une sonde nasogastrique ou gastrique de taille French 4 (ou supérieure) et ne dépassant pas 125 cm de longueur. La sonde doit être rincée à l'eau immédiatement après administration de la solution buvable.
Les instructions de préparation sont fournies dans les instructions d'utilisation à la fin de la notice.
Source : EMA
Interactions
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> millepertuisContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiquesAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> apalutamideAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution très importante des concentrations des inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés, et perte d‘efficacité, par augmentation de leur métabolisme hépatique par l’apalutamide.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> rifampicineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf axitinib, bosutinib, cabozantinib, céritinib, cobimétinib, dabrafénib, dasatinib, entrectinib, ibrutinib, nilotinib, osimertinib, ribociclib, sunitinib, vandétanib) <> inhibiteurs puissants du CYP3A4Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
Surveillance clinique.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf entrectinib, imatinib, vandétanib) <> antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protonsA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de la biodisponibilité de l’inhibiteur de tyrosine kinases, en raison de son absorption pH-dépendante.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf entrectinib, vandétanib) <> antisécrétoires antihistaminiques H2A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de la biodisponibilité de l’inhibiteur de tyrosine kinases, en raison de son absorption pH-dépendante.
Conduite à tenir
-
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Jakavi chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont montré que le ruxolitinib est embryotoxique et fœtotoxique. Aucun effet tératogène n'a été mis en évidence chez le rat ou le lapin. Toutefois, les marges d'exposition comparées à la dose clinique la plus forte ont été faibles et les résultats ont donc une pertinence limitée chez l'homme (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Par mesure de précaution, l'utilisation de Jakavi pendant la grossesse est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Femmes en âge de procréer/Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Jakavi. Si une patiente débute une grossesse pendant le traitement par Jakavi, le rapport bénéfice/risque doit être évalué de façon individuelle en conseillant soigneusement la patiente sur les risques potentiels pour le fœtus (voir rubrique 5.3).
Allaitement
Jakavi ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3) et l'allaitement doit donc être arrêté lors de l'instauration du traitement. On ne sait pas si le ruxolitinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du ruxolitinib et de ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3).
Fertilité
Il n'existe pas de données sur les effets du ruxolitinib sur la fertilité humaine. Dans les études animales, aucun effet sur la fertilité n'a été observé.
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Jakavi chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont montré que le ruxolitinib est embryotoxique et fœtotoxique. Aucun effet tératogène n'a été mis en évidence chez le rat ou le lapin. Toutefois, les marges d'exposition comparées à la dose clinique la plus forte ont été faibles et les résultats ont donc une pertinence limitée chez l'homme (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Par mesure de précaution, l'utilisation de Jakavi pendant la grossesse est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Femmes en âge de procréer/Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Jakavi. Si une patiente débute une grossesse pendant le traitement par Jakavi, le rapport bénéfice/risque doit être évalué de façon individuelle en conseillant soigneusement la patiente sur les risques potentiels pour le fœtus (voir rubrique 5.3).
Allaitement
Jakavi ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3) et l'allaitement doit donc être arrêté lors de l'instauration du traitement. On ne sait pas si le ruxolitinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du ruxolitinib et de ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3).
Fertilité
Il n'existe pas de données sur les effets du ruxolitinib sur la fertilité humaine. Dans les études animales, aucun effet sur la fertilité n'a été observé.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, inhibiteurs de protéines kinases, Code ATC : L01EJ01
Mécanisme d'action
Le ruxolitinib est un inhibiteur sélectif des Janus kinases (JAK) JAK1 et JAK2 (valeurs CI50 de respectivement 3,3 nm et 2,8 nm pour les enzymes JAK1 et JAK2). Ces enzymes sont impliquées dans la signalisation de différents facteurs de croissance et cytokines qui sont importants pour l'hématopoïèse et la fonction immunitaire.
Le ruxolitinib inhibe la signalisation JAK/STAT et la prolifération cellulaire de modèles de cellules d'hémopathies malignes dépendantes des cytokines, ainsi que des cellules Ba/F3 rendues indépendantes des cytokines en exprimant la protéine mutée JAK2V617F, avec des CI50 de 80 à
320 nm.
Les voies de signalisation JAK-STAT jouent un rôle dans la régulation du développement, de la prolifération, et de l'activation de plusieurs types de cellules immunitaires importantes pour la pathogenèse de la GvHD.
Effets pharmacodynamiques
Une étude approfondie de l'intervalle QT chez des volontaires sains, n'a pas montré de signes d'un effet sur l'allongement du QT/QTc par le ruxolitinib après administration de doses uniques allant jusqu'à la dose suprathérapeutique de 200 mg, ce qui indique que le ruxolitinib n'a pas d'effet sur la repolarisation cardiaque.
Efficacité et sécurité cliniques
Deux études randomisées de phase 3, ouvertes, multicentriques ont été menées pour étudier Jakavi chez des patients de 12 ans et plus présentant une GvHD aiguë (REACH2) et une GvHD chronique (REACH3) après une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (allo-CSH) et une réponse insuffisante aux corticostéroïdes et/ou à d'autres traitements systémiques. La dose initiale de Jakavi était de 10 mg deux fois par jour.
Maladie du greffon contre l'hôte aiguë
Dans l'étude REACH2, 309 patients de grade II à IV réfractaire aux corticostéroïdes, présentant une GvHD aiguë ont été randomisés selon un ratio de 1:1 pour recevoir Jakavi ou le meilleur traitement disponible. Les patients ont été stratifiés selon la sévérité de la GvHD aiguë au moment de la randomisation. Un état réfractaire aux corticostéroïdes a été défini comme une progression de la maladie après au moins 3 jours de traitement, l'absence de réponse après 7 jours de traitement ou l'impossibilité de réduire la dose de corticostéroïdes.
Le meilleur traitement disponible a été choisi par l'investigateur au cas par cas et incluait globuline anti-thymocyte (GAT), photophérèse extracorporelle (PEC), cellules stromales mésenchymateuses (CSM), méthotrexate (MTX) à faible dose, mycophénolate mofétil (MMF), inhibiteurs de mTOR (évérolimus ou sirolimus), étanercept, ou infliximab.
En plus de Jakavi ou du meilleur traitement disponible, les patients pouvaient avoir reçu un traitement de soutien standard pour greffe de cellules souches allogéniques incluant des médicaments anti-infectieux et une transfusion de soutien. Le ruxolitinib a été ajouté à l'utilisation continue de corticostéroïdes et/ou des inhibiteurs de la calcineurine (ICNs) comme la cyclosporine ou le tacrolimus et/ou des traitements par corticostéroïdes topiques ou par inhalation, conformément aux directives de l'établissement.
Les patients ayant reçu un traitement systémique antérieur autre que les corticostéroïdes et les ICN pour la GvHD aiguë pouvaient être éligibles à l'inclusion dans l'étude. En plus des corticostéroïdes et des ICN, les médicaments systémiques antérieurs pour la GvHD aiguë ne pouvaient être poursuivis que s'ils étaient utilisés pour la prophylaxie de la GvHD aiguë (c'est-à-dire commencé avant le diagnostic de GvHD aiguë) conformément à la pratique médicale courante.
Les patients sous le meilleur traitement disponible pouvaient passer au ruxolitinib après le jour 28 s'ils répondaient aux critères suivants :
• N'ont pas répondu à la définition du critère principal de réponse (réponse complète [RC] ou réponse partielle [RP]) au jour 28 ; OU
• Ont perdu la réponse par la suite et ont répondu aux critères de progression, de réponse mixte ou d'absence de réponse, nécessitant un nouveau traitement immunosuppresseur systémique supplémentaire pour la GvHD aiguë, ET
• N'a pas présenté de signes/symptômes de GvHD chronique.
Une diminution de la dose de Jakavi a été autorisée après la visite du jour 56 pour les patients répondant au traitement.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'état initial étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian était de 54 ans (compris entre 12 et 73 ans). L'étude a inclus 2,9 % d'adolescents, 59,2 % de patients de sexe masculin et 68,9 % de patients caucasiens. La majorité des patients inclus présentaient une pathologie maligne sous-jacente.
La sévérité de la GvHD aiguë était de grade II chez 34 % et 34 %, de grade III chez 46 % et 47 %, et de grade IV chez 20 % et 19 % des bras Jakavi et meilleur traitement disponible, respectivement.
Les causes de la réponse insuffisante des patients aux corticostéroïdes dans les bras Jakavi et meilleur traitement disponible ont été i) échec à obtenir une réponse après 7 jours de traitement par corticostéroïdes (46,8 % et 40,6 %, respectivement), ii) échec de la diminution des corticostéroïdes (30,5 % et 31,6 %, respectivement) ou iii) progression de la pathologie après 3 jours de traitement (22,7 % et 27,7 %, respectivement).
Parmi tous les patients, les organes les plus fréquemment atteints par la GvHD aiguë étaient la peau (54,0 %) et la partie inférieure du tractus gastro-intestinal (68,3 %). Dans le bras Jakavi, plus de patients ont présentés des atteintes de la peau (60,4 %) et du foie (23,4 %) dues à la GvHD aiguë que dans le bras meilleur traitement disponible (peau : 47,7 % et foie : 16,1 %).
Les traitements systémiques antérieurs de la GvHD aiguë les plus fréquemment utilisés étaient des corticostéroïdes + ICNs (49,4 % dans le bras Jakavi et 49,0 % dans le bras meilleur traitement disponible).
Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse global (TRG) au jour 28, défini comme étant la proportion de patients de chaque bras ayant une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) sans que des traitements systémiques supplémentaires soient nécessaires en raison d'une progression plus précoce, d'une réponse mixte ou d'une absence de réponse basée sur l'évaluation de l'investigateur, suivant les critères de Harris et al. (2016).
Le principal critère d'évaluation secondaire était la proportion de patients ayant atteint une RC ou une RP au jour 28 et ayant maintenu une RC ou une RP au jour 56.
REACH2 a atteint son objectif principal. Le TRG au jour 28 du traitement a été plus élevé dans le bras Jakavi (62,3 %) comparé au bras meilleur traitement disponible (39,4 %). Il y a eu une différence statistiquement significative entre les bras de traitement (test de Cochrane-Mantel-Haenszel stratifié p<0,0001, bilatéral, OR : 2,64 ; IC 95 % : 1,65 - 4,22).
Il y a aussi eu une proportion plus élevée de répondeurs complets dans le bras Jakavi (34,4 %) comparé au bras meilleur traitement disponible (19,4 %).
Le TRG au jour 28 était de 76 % pour la GvHD de grade II, 56 % pour la GvHD de grade III, et 53 % pour la GvHD de grade IV dans le bras Jakavi, et de 51 % pour la GvHD de grade II, 38 % pour la GvHD de grade III, et 23 % pour la GvHD de grade IV dans le bras meilleur traitement disponible.
Parmi les patients non répondeurs au jour 28 dans les bras Jakavi et meilleur traitement disponible, 2,6 % et 8,4 % présentaient une progression de la maladie, respectivement.
Les résultats globaux sont présentés dans le Tableau 6.
Tableau 6 Taux de réponse global au jour 28 dans REACH2
L'étude a atteint son principal critère d'évaluation secondaire basé sur l'analyse des données primaires. Le TRG durable au jour 56 était de 39,6 % (IC 95 % : 31,8 - 47,8) dans le bras Jakavi et de 21,9 % (IC 95 % : 15,7 - 29,3) dans le bras meilleur traitement disponible. Il y avait une différence statistiquement significative entre les deux bras de traitement (OR : 2,38 ; IC 95 % : 1,43 - 3,94 ; p=0,0007). La proportion de patients avec RC était de 26,6 % dans le bras Jakavi, contre 16,1 % dans le bras meilleur traitement disponible. Au total, 49 patients (31,6 %) à l'origine randomisés dans le bras meilleur traitement disponible sont passés dans le bras Jakavi.
Maladie du greffon contre l'hôte chronique
Dans REACH3, 329 patients présentant une GvHD chronique modérée ou sévère réfractaire aux corticostéroïdes ont été randomisés selon un ratio de 1:1 entre Jakavi ou le meilleur traitement disponible. Les patients ont été stratifiés selon la sévérité de la GvHD chronique au moment de la randomisation. Un état réfractaire aux corticostéroïdes a été déterminé lorsque les patients ne présentaient pas de réponse ou une progression de la maladie après 7 jours, ou une persistance de la maladie pendant 4 semaines ou un échec de réduction de la dose de corticostéroïde à deux reprises.
Le meilleur traitement disponible a été choisi par l'investigateur au cas par cas et incluait photophérèse extracorporelle (PEC), méthotrexate (MTX) à faible dose, mycophénolate mofétil (MMF), inhibiteurs de mTOR (évérolimus ou sirolimus), infliximab, rituximab, pentostatine, imatinib ou ibrutinib.
En plus de Jakavi ou du meilleur traitement disponible, les patients pouvaient avoir reçu un traitement de soutien standard pour la greffe de cellules souches allogéniques incluant des médicaments anti-infectieux et une transfusion de soutien. La poursuite de l'utilisation des corticostéroïdes et des ICNs comme la cyclosporine ou le tacrolimus et les traitements par corticostéroïdes topiques ou par inhalation était autorisée conformément aux directives de l'établissement.
Les patients ayant reçu un traitement systémique antérieur autre que les corticostéroïdes et/ou les ICN pour la GvHD chronique pouvaient être éligibles à l'inclusion dans l'étude. En plus des corticostéroïdes et des ICN, les médicaments systémiques antérieurs pour la GvHD chronique ne pouvaient être poursuivis que s'ils étaient utilisés pour la prophylaxie de la GvHD chronique (c'est-à-dire commencé avant le diagnostic de GvHD chronique) conformément à la pratique médicale courante.
Les patients sous le meilleur traitement disponible peuvent passer au ruxolitinib au jour 169 et par la suite en cas de progression de la maladie, de réponse mixte, ou de réponse inchangée, en raison de la toxicité du meilleur traitement disponible, ou en raison d'une poussée de GvHD chronique.
L'efficacité chez les patients qui passent d'une GvHD aiguë active à une GvHD chronique sans diminuer les corticostéroïdes et tout autre traitement systémique est inconnue. L'efficacité dans la GvHD aiguë ou chronique après une perfusion de lymphocytes du donneur (DLI) et chez les patients qui n'ont pas toléré le traitement par stéroïdes est inconnue.
Une diminution de la dose de Jakavi était autorisée après la visite du jour 169.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'état initial étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian était de 49 ans (compris entre 12 et 76 ans) L'étude a inclus 3,6 % d'adolescents, 61,1 % de patients de sexe masculin et 75,4 % de patients caucasiens. La majorité des patients inclus présentaient une pathologie maligne sous-jacente.
La sévérité de la GvHD chronique réfractaire aux corticostéroïdes lors du diagnostic était équilibrée entre les deux bras de traitement, avec 41 % et 45 % modérés, et 59 % et 55 % sévères dans les bras Jakavi et meilleur traitement disponible, respectivement.
La réponse insuffisante des patients aux corticostéroïdes dans le bras Jakavi et meilleur traitement disponible a été caractérisée par i) une absence de réponse ou une progression de la maladie après traitement par corticostéroïdes pendant au moins 7 jours à 1 mg/kg/jour d'équivalents de prednisone (37,6 % et 44,5 %, respectivement), ii) persistance de la maladie après 4 semaines à 0,5 mg/kg/jour (35,2 % et 25,6 %), ou iii) dépendance aux corticostéroïdes (27,3 % et 29,9 %, respectivement).
Sur l'ensemble des patients, 73 % et 45 % présentaient une atteinte cutanée et pulmonaire dans le bras Jakavi, comparé à 69 % et 41 % dans le bras meilleur traitement disponible.
Les traitements antérieurs systémiques de la GvHD chronique les plus fréquemment utilisés étaient des corticostéroïdes seuls (43 % dans le bras Jakavi et 49 % dans le bras meilleur traitement disponible) et des corticostéroïdes + ICN (41 % dans le bras Jakavi et 42 % dans le bras meilleur traitement disponible).
Le critère d'évaluation principal était le TRG au jour 169, défini comme étant la proportion de patients de chaque bras ayant une RC ou une RP sans que des traitements systémiques supplémentaires soient nécessaires en raison d'une progression plus précoce, d'une réponse mixte ou d'une absence de réponse basée sur l'évaluation de l'investigateur suivant les critères des National Institute of Health (NIH).
Un critère principal d'évaluation secondaire était la survie sans échec (SSEC), critère d'évaluation composite de temps jusqu'à l'événement défini comme le temps écoulé entre randomisation et : i) rechute ou récurrence de la pathologie sous-jacente ou décès dû à la pathologie sous-jacente, ii) mortalité sans rechute, ou iii) ajout ou instauration d'un autre traitement systémique de la GvHD chronique.
REACH3 a atteint son objectif principal. Au moment de l'analyse primaire (date de clôture des données : 08-Mai-2020), le TRG à la semaine 24 a été plus élevée dans le bras Jakavi (49,7 %) comparé au bras meilleur traitement disponible (25,6 %). Il y a eu une différence statistiquement significative entre les bras de traitement (test de Cochrane-Mantel-Haenszel stratifié p<0,0001, bilatéral, OR : 2,99 ; IC 95 % : 1,86 - 4,80). Les résultats sont présentés dans le Tableau 7.
Parmi les patients non répondeurs au jour 169 dans les bras Jakavi et meilleur traitement disponible, 2,4 % et 12,8 % présentaient une progression de la maladie, respectivement.
Tableau 7 Taux de réponse globale au jour 169 dans REACH3
Le critère d'évaluation secondaire clé, la SSEC, a démontré une réduction statistiquement significative de 63 % du risque de Jakavi versus le meilleur traitement disponible (HR : 0,370 ; IC 95 % :
0,268 - 0,510 ; p<0,0001). À 6 mois, la majorité des évènements de SSEC ont été « ajout ou instauration d'un autre traitement systémique de la cGvHD » (la probabilité de cet évènement était de 13,4 % versus 48,5 % pour les bras Jakavi et meilleur traitement disponible, respectivement). Les résultats pour « la rechute de la pathologie sous-jacente » et la mortalité sans rechute (MSR) étaient de 2,46 % versus 2,57 % et 9,19 % versus 4,46 % dans les bras Jakavi et meilleur traitement disponible, respectivement. Aucune différence d'incidences cumulées entre les bras de traitement n'a été observée en se concentrant seulement sur la MSR.
Population pédiatrique
Chez les patients pédiatriques âgés de plus de 2 ans présentant une GvHD, la sécurité et l'efficacité de Jakavi sont soutenues par les preuves issues des études randomisées de phase 3 REACH2 et REACH3 ainsi que des études de phase 2 à un seul bras, en ouvert REACH4 et REACH5 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique). Le design à un seul bras n'isole pas la contribution du ruxolitinib à l'efficacité globale.
Maladie du greffon contre l'hôte aiguë
Dans REACH4, 45 patients pédiatriques atteints d'une GvHD aiguë de grade II à IV ont été traités par Jakavi en association à des corticostéroïdes +/- des ICNs afin d'évaluer la sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de Jakavi. Les patients ont été inclus dans 4 groupes basés sur l'âge (Groupe 1
[≥ 12 ans à < 18 ans ; N=18], Groupe 2 [≥ 6 ans à < 12 ans ; N=12], Groupe 3 [≥ 2 ans à < 6 ans ; N=15] et Groupe 4 [≥ 28 jours à < 2 ans ; N=0]). Les posologies testées étaient 10 mg deux fois par jour pour le Groupe 1, 5 mg deux fois par jour pour le Groupe 2 et 4 mg/m2 deux fois par jour pour le Groupe 3 et les patients ont été traités pendant 24 semaines ou jusqu'à l'arrêt du traitement. Chez les patients âgés de moins de 12 ans, Jakavi était administré soit sous forme de comprimés à 5 mg, soit sous forme de gélule/solution buvable.
Les patients ont été recrutés avec un statut de maladie réfractaire aux corticostéroïdes ou naïf de traitement. Les patients étaient considérés réfractaires aux corticostéroïdes selon les critères institutionnels ou selon la décision du médecin dans le cas où les critères institutionnels n'étaient pas disponibles et ils ne pouvaient pas avoir reçu plus d'un traitement systémique antérieur additionnel pour la GvHD aiguë, en plus des corticostéroïdes. Les patients étaient considérés comme naïfs de traitement lorsqu'ils n'avaient reçu aucun traitement systémique antérieur pour la GvHD aiguë (à l'exception d'un traitement corticostéroïde systémique antérieur d'une durée maximale de 72 heures à base de méthylprednisolone ou d'un équivalent après l'apparition de la GvHD aiguë). En plus de Jakavi, les patients étaient traités avec des corticostéroïdes systémiques et/ou un ICN (cyclosporine ou tacrolimus) et des corticostéroïdes par voie topique étaient également autorisés conformément aux directives de l'établissement. Dans REACH4, 40 patients (88,9 %) ont reçu une administration concomitante d'ICNs. Les patients pouvaient aussi avoir reçu des soins de support standards suite à la greffe de cellules souches allogéniques, y compris des médicaments anti-infectieux et une transfusion. Jakavi devait être arrêté en cas de manque de réponse du traitement de la GvHD au jour 28.
Une diminution de la dose de Jakavi était autorisée après la visite du jour 56.
Les patients de sexe masculin et de sexe féminin représentaient respectivement 62,2 %, (n=28) et 37,8 % (n=17) des patients. Dans l'ensemble, 27 patients (60,0 %) avaient une pathologie maligne sous-jacente, le plus souvent une leucémie (26 patients, 57,8 %). Parmi les 45 patients pédiatriques inclus dans REACH4, 13 (28,9 %) étaient naïfs de traitement pour la GvHD aiguë et 32 (71,1 %) avaient une GvHD aiguë cortico réfractaire. A l'état initial, la GvHD aiguë était de grade II chez 64,4 % des patients, de grade III chez 26,7 % des patients et de grade IV chez 8,9 % des patients.
Le taux de réponse globale (TRG) au jour 28 (critère d'efficacité primaire) dans REACH4 était de 84,4 % (IC 90 % : 72,8 - 92,5) chez tous les patients, avec une RC chez 48,9 % des patients et une RP chez 35,6 % des patients. Concernant le statut des patients avant traitement, le TRG au jour 28 était de 90,6 % chez les patients cortico-réfractaires (CR).
Le taux de TRG durable au jour 56 (critère clé secondaire) mesuré par la proportion de patients ayant atteints une RC ou RP au jour 28 et ayant maintenu une RC ou RP au jour 56 était de 66,7 % chez tous les patients de REACH4 et de 68,8 % chez les patients CR.
Maladie du greffon contre l'hôte chronique
Dans REACH5, 45 patients pédiatriques atteints d'une GvHD chronique modérée à sévère ont été traités par Jakavi en association avec des corticostéroïdes +/- des ICNs afin d'évaluer la sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique du traitement par Jakavi. Les patients ont été inclus dans 4 groupes basés sur l'âge (Groupe 1 [≥ 12 ans à < 18 ans ; N=22], Groupe 2 [≥ 6 ans à < 12 ans ; N=16], Groupe 3 [≥ 2 ans à < 6 ans ; N=7] et Groupe 4 [≥ 28 jours à < 2 ans ; N=0]). Les posologies testées étaient 10 mg deux fois par jour pour le Groupe 1, 5 mg deux fois par jour pour le Groupe 2 et
4 mg/m2 deux fois par jour pour le Groupe 3 et les patients ont été traités pendant 39 cycles /
156 semaines ou jusqu'à l'arrêt du traitement. Chez les patients âgés de moins de 12 ans, Jakavi était administré soit sous forme de comprimés à 5 mg, soit sous forme de solution buvable.
Les patients ont été recrutés avec un statut de maladie réfractaire aux corticostéroïdes ou naïf de traitement. Les patients étaient considérés réfractaires aux corticostéroïdes selon les critères institutionnels ou selon la décision du médecin dans le cas où les critères institutionnels n'étaient pas disponibles et ils pouvaient avoir reçu un traitement systémique antérieur pour la GvHD chronique, en plus des corticostéroïdes. Les patients étaient considérés comme naïfs de traitement lorsqu'ils n'avaient reçu aucun traitement systémique antérieur pour la GvHD chronique (à l'exception d'un traitement corticostéroïde systémique antérieur d'une durée maximale de 72 heures à base de méthylprednisolone ou d'un équivalent après l'apparition de la GvHD chronique). En plus de Jakavi, les patients ont continué l'utilisation de corticostéroïdes systémiques et/ou d'ICN (cyclosporine ou tacrolimus) et des corticostéroïdes par voie topique étaient également autorisés conformément aux directives de l'établissement. Dans REACH5, 23 patients (51,1 %) ont reçu une administration concomitante d'ICNs. Les patients pouvaient aussi avoir reçu des soins de support standards suite à la greffe de cellules souches allogéniques, y compris des médicaments anti-infectieux et une transfusion. Jakavi devait être arrêté en cas de manque de réponse du traitement de la GvHD au jour 169.
Une diminution de la dose de Jakavi était autorisée après la visite du jour 169.
Les patients de sexe masculin et de sexe féminin représentaient respectivement 64,4 %, (n=29) et 35,6 % (n=16) des patients, avec 30 patients (66,7 %) ayant un antécédent de pathologie maligne sous-jacente avant la transplantation, le plus souvent une leucémie (27 patients, 60,0 %).
Parmi les 45 patients pédiatriques inclus dans REACH5, 17 (37,8 %) étaient des patients naïfs de traitement pour la GvHD chronique et 28 (62,2 %) étaient des patients présentant une GvHD chronique CR. La maladie était sévère chez 62,2 % des patients et modérée chez 37,8 % des patients. Trente et un (68,9 %) patients avaient une atteinte cutanée, dix-huit (40 %) avaient une atteinte buccale et quatorze (31,1 %) avaient une atteinte pulmonaire.
Le TRG au jour 169 (critère principal d'efficacité) était de 40 % (IC 90 % : 27,7 - 53,3) chez l'ensemble des patients pédiatriques de REACH5 et de 39,3 % chez les patients CR.
Mécanisme d'action
Le ruxolitinib est un inhibiteur sélectif des Janus kinases (JAK) JAK1 et JAK2 (valeurs CI50 de respectivement 3,3 nm et 2,8 nm pour les enzymes JAK1 et JAK2). Ces enzymes sont impliquées dans la signalisation de différents facteurs de croissance et cytokines qui sont importants pour l'hématopoïèse et la fonction immunitaire.
Le ruxolitinib inhibe la signalisation JAK/STAT et la prolifération cellulaire de modèles de cellules d'hémopathies malignes dépendantes des cytokines, ainsi que des cellules Ba/F3 rendues indépendantes des cytokines en exprimant la protéine mutée JAK2V617F, avec des CI50 de 80 à
320 nm.
Les voies de signalisation JAK-STAT jouent un rôle dans la régulation du développement, de la prolifération, et de l'activation de plusieurs types de cellules immunitaires importantes pour la pathogenèse de la GvHD.
Effets pharmacodynamiques
Une étude approfondie de l'intervalle QT chez des volontaires sains, n'a pas montré de signes d'un effet sur l'allongement du QT/QTc par le ruxolitinib après administration de doses uniques allant jusqu'à la dose suprathérapeutique de 200 mg, ce qui indique que le ruxolitinib n'a pas d'effet sur la repolarisation cardiaque.
Efficacité et sécurité cliniques
Deux études randomisées de phase 3, ouvertes, multicentriques ont été menées pour étudier Jakavi chez des patients de 12 ans et plus présentant une GvHD aiguë (REACH2) et une GvHD chronique (REACH3) après une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (allo-CSH) et une réponse insuffisante aux corticostéroïdes et/ou à d'autres traitements systémiques. La dose initiale de Jakavi était de 10 mg deux fois par jour.
Maladie du greffon contre l'hôte aiguë
Dans l'étude REACH2, 309 patients de grade II à IV réfractaire aux corticostéroïdes, présentant une GvHD aiguë ont été randomisés selon un ratio de 1:1 pour recevoir Jakavi ou le meilleur traitement disponible. Les patients ont été stratifiés selon la sévérité de la GvHD aiguë au moment de la randomisation. Un état réfractaire aux corticostéroïdes a été défini comme une progression de la maladie après au moins 3 jours de traitement, l'absence de réponse après 7 jours de traitement ou l'impossibilité de réduire la dose de corticostéroïdes.
Le meilleur traitement disponible a été choisi par l'investigateur au cas par cas et incluait globuline anti-thymocyte (GAT), photophérèse extracorporelle (PEC), cellules stromales mésenchymateuses (CSM), méthotrexate (MTX) à faible dose, mycophénolate mofétil (MMF), inhibiteurs de mTOR (évérolimus ou sirolimus), étanercept, ou infliximab.
En plus de Jakavi ou du meilleur traitement disponible, les patients pouvaient avoir reçu un traitement de soutien standard pour greffe de cellules souches allogéniques incluant des médicaments anti-infectieux et une transfusion de soutien. Le ruxolitinib a été ajouté à l'utilisation continue de corticostéroïdes et/ou des inhibiteurs de la calcineurine (ICNs) comme la cyclosporine ou le tacrolimus et/ou des traitements par corticostéroïdes topiques ou par inhalation, conformément aux directives de l'établissement.
Les patients ayant reçu un traitement systémique antérieur autre que les corticostéroïdes et les ICN pour la GvHD aiguë pouvaient être éligibles à l'inclusion dans l'étude. En plus des corticostéroïdes et des ICN, les médicaments systémiques antérieurs pour la GvHD aiguë ne pouvaient être poursuivis que s'ils étaient utilisés pour la prophylaxie de la GvHD aiguë (c'est-à-dire commencé avant le diagnostic de GvHD aiguë) conformément à la pratique médicale courante.
Les patients sous le meilleur traitement disponible pouvaient passer au ruxolitinib après le jour 28 s'ils répondaient aux critères suivants :
• N'ont pas répondu à la définition du critère principal de réponse (réponse complète [RC] ou réponse partielle [RP]) au jour 28 ; OU
• Ont perdu la réponse par la suite et ont répondu aux critères de progression, de réponse mixte ou d'absence de réponse, nécessitant un nouveau traitement immunosuppresseur systémique supplémentaire pour la GvHD aiguë, ET
• N'a pas présenté de signes/symptômes de GvHD chronique.
Une diminution de la dose de Jakavi a été autorisée après la visite du jour 56 pour les patients répondant au traitement.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'état initial étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian était de 54 ans (compris entre 12 et 73 ans). L'étude a inclus 2,9 % d'adolescents, 59,2 % de patients de sexe masculin et 68,9 % de patients caucasiens. La majorité des patients inclus présentaient une pathologie maligne sous-jacente.
La sévérité de la GvHD aiguë était de grade II chez 34 % et 34 %, de grade III chez 46 % et 47 %, et de grade IV chez 20 % et 19 % des bras Jakavi et meilleur traitement disponible, respectivement.
Les causes de la réponse insuffisante des patients aux corticostéroïdes dans les bras Jakavi et meilleur traitement disponible ont été i) échec à obtenir une réponse après 7 jours de traitement par corticostéroïdes (46,8 % et 40,6 %, respectivement), ii) échec de la diminution des corticostéroïdes (30,5 % et 31,6 %, respectivement) ou iii) progression de la pathologie après 3 jours de traitement (22,7 % et 27,7 %, respectivement).
Parmi tous les patients, les organes les plus fréquemment atteints par la GvHD aiguë étaient la peau (54,0 %) et la partie inférieure du tractus gastro-intestinal (68,3 %). Dans le bras Jakavi, plus de patients ont présentés des atteintes de la peau (60,4 %) et du foie (23,4 %) dues à la GvHD aiguë que dans le bras meilleur traitement disponible (peau : 47,7 % et foie : 16,1 %).
Les traitements systémiques antérieurs de la GvHD aiguë les plus fréquemment utilisés étaient des corticostéroïdes + ICNs (49,4 % dans le bras Jakavi et 49,0 % dans le bras meilleur traitement disponible).
Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse global (TRG) au jour 28, défini comme étant la proportion de patients de chaque bras ayant une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) sans que des traitements systémiques supplémentaires soient nécessaires en raison d'une progression plus précoce, d'une réponse mixte ou d'une absence de réponse basée sur l'évaluation de l'investigateur, suivant les critères de Harris et al. (2016).
Le principal critère d'évaluation secondaire était la proportion de patients ayant atteint une RC ou une RP au jour 28 et ayant maintenu une RC ou une RP au jour 56.
REACH2 a atteint son objectif principal. Le TRG au jour 28 du traitement a été plus élevé dans le bras Jakavi (62,3 %) comparé au bras meilleur traitement disponible (39,4 %). Il y a eu une différence statistiquement significative entre les bras de traitement (test de Cochrane-Mantel-Haenszel stratifié p<0,0001, bilatéral, OR : 2,64 ; IC 95 % : 1,65 - 4,22).
Il y a aussi eu une proportion plus élevée de répondeurs complets dans le bras Jakavi (34,4 %) comparé au bras meilleur traitement disponible (19,4 %).
Le TRG au jour 28 était de 76 % pour la GvHD de grade II, 56 % pour la GvHD de grade III, et 53 % pour la GvHD de grade IV dans le bras Jakavi, et de 51 % pour la GvHD de grade II, 38 % pour la GvHD de grade III, et 23 % pour la GvHD de grade IV dans le bras meilleur traitement disponible.
Parmi les patients non répondeurs au jour 28 dans les bras Jakavi et meilleur traitement disponible, 2,6 % et 8,4 % présentaient une progression de la maladie, respectivement.
Les résultats globaux sont présentés dans le Tableau 6.
Tableau 6 Taux de réponse global au jour 28 dans REACH2
| Jakavi N=154 |
Meilleur traitement disponible N=155 |
|||
| n (%) | IC 95% | n (%) | IC 95% | |
| Réponse globale | 96 (62,3) | 54,2 - 70,0 | 61 (39,4) | 31,6 - 47,5 |
| OR (IC 95%) | 2,64 (1,65 - 4,22) | |||
| Valeur p (bilatéral) | p < 0.0001 | |||
| Réponse complète | 53 (34,4) | 30 (19,4) | ||
| Réponse partielle | 43 (27,9) | 31 (20,0) | ||
L'étude a atteint son principal critère d'évaluation secondaire basé sur l'analyse des données primaires. Le TRG durable au jour 56 était de 39,6 % (IC 95 % : 31,8 - 47,8) dans le bras Jakavi et de 21,9 % (IC 95 % : 15,7 - 29,3) dans le bras meilleur traitement disponible. Il y avait une différence statistiquement significative entre les deux bras de traitement (OR : 2,38 ; IC 95 % : 1,43 - 3,94 ; p=0,0007). La proportion de patients avec RC était de 26,6 % dans le bras Jakavi, contre 16,1 % dans le bras meilleur traitement disponible. Au total, 49 patients (31,6 %) à l'origine randomisés dans le bras meilleur traitement disponible sont passés dans le bras Jakavi.
Maladie du greffon contre l'hôte chronique
Dans REACH3, 329 patients présentant une GvHD chronique modérée ou sévère réfractaire aux corticostéroïdes ont été randomisés selon un ratio de 1:1 entre Jakavi ou le meilleur traitement disponible. Les patients ont été stratifiés selon la sévérité de la GvHD chronique au moment de la randomisation. Un état réfractaire aux corticostéroïdes a été déterminé lorsque les patients ne présentaient pas de réponse ou une progression de la maladie après 7 jours, ou une persistance de la maladie pendant 4 semaines ou un échec de réduction de la dose de corticostéroïde à deux reprises.
Le meilleur traitement disponible a été choisi par l'investigateur au cas par cas et incluait photophérèse extracorporelle (PEC), méthotrexate (MTX) à faible dose, mycophénolate mofétil (MMF), inhibiteurs de mTOR (évérolimus ou sirolimus), infliximab, rituximab, pentostatine, imatinib ou ibrutinib.
En plus de Jakavi ou du meilleur traitement disponible, les patients pouvaient avoir reçu un traitement de soutien standard pour la greffe de cellules souches allogéniques incluant des médicaments anti-infectieux et une transfusion de soutien. La poursuite de l'utilisation des corticostéroïdes et des ICNs comme la cyclosporine ou le tacrolimus et les traitements par corticostéroïdes topiques ou par inhalation était autorisée conformément aux directives de l'établissement.
Les patients ayant reçu un traitement systémique antérieur autre que les corticostéroïdes et/ou les ICN pour la GvHD chronique pouvaient être éligibles à l'inclusion dans l'étude. En plus des corticostéroïdes et des ICN, les médicaments systémiques antérieurs pour la GvHD chronique ne pouvaient être poursuivis que s'ils étaient utilisés pour la prophylaxie de la GvHD chronique (c'est-à-dire commencé avant le diagnostic de GvHD chronique) conformément à la pratique médicale courante.
Les patients sous le meilleur traitement disponible peuvent passer au ruxolitinib au jour 169 et par la suite en cas de progression de la maladie, de réponse mixte, ou de réponse inchangée, en raison de la toxicité du meilleur traitement disponible, ou en raison d'une poussée de GvHD chronique.
L'efficacité chez les patients qui passent d'une GvHD aiguë active à une GvHD chronique sans diminuer les corticostéroïdes et tout autre traitement systémique est inconnue. L'efficacité dans la GvHD aiguë ou chronique après une perfusion de lymphocytes du donneur (DLI) et chez les patients qui n'ont pas toléré le traitement par stéroïdes est inconnue.
Une diminution de la dose de Jakavi était autorisée après la visite du jour 169.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'état initial étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian était de 49 ans (compris entre 12 et 76 ans) L'étude a inclus 3,6 % d'adolescents, 61,1 % de patients de sexe masculin et 75,4 % de patients caucasiens. La majorité des patients inclus présentaient une pathologie maligne sous-jacente.
La sévérité de la GvHD chronique réfractaire aux corticostéroïdes lors du diagnostic était équilibrée entre les deux bras de traitement, avec 41 % et 45 % modérés, et 59 % et 55 % sévères dans les bras Jakavi et meilleur traitement disponible, respectivement.
La réponse insuffisante des patients aux corticostéroïdes dans le bras Jakavi et meilleur traitement disponible a été caractérisée par i) une absence de réponse ou une progression de la maladie après traitement par corticostéroïdes pendant au moins 7 jours à 1 mg/kg/jour d'équivalents de prednisone (37,6 % et 44,5 %, respectivement), ii) persistance de la maladie après 4 semaines à 0,5 mg/kg/jour (35,2 % et 25,6 %), ou iii) dépendance aux corticostéroïdes (27,3 % et 29,9 %, respectivement).
Sur l'ensemble des patients, 73 % et 45 % présentaient une atteinte cutanée et pulmonaire dans le bras Jakavi, comparé à 69 % et 41 % dans le bras meilleur traitement disponible.
Les traitements antérieurs systémiques de la GvHD chronique les plus fréquemment utilisés étaient des corticostéroïdes seuls (43 % dans le bras Jakavi et 49 % dans le bras meilleur traitement disponible) et des corticostéroïdes + ICN (41 % dans le bras Jakavi et 42 % dans le bras meilleur traitement disponible).
Le critère d'évaluation principal était le TRG au jour 169, défini comme étant la proportion de patients de chaque bras ayant une RC ou une RP sans que des traitements systémiques supplémentaires soient nécessaires en raison d'une progression plus précoce, d'une réponse mixte ou d'une absence de réponse basée sur l'évaluation de l'investigateur suivant les critères des National Institute of Health (NIH).
Un critère principal d'évaluation secondaire était la survie sans échec (SSEC), critère d'évaluation composite de temps jusqu'à l'événement défini comme le temps écoulé entre randomisation et : i) rechute ou récurrence de la pathologie sous-jacente ou décès dû à la pathologie sous-jacente, ii) mortalité sans rechute, ou iii) ajout ou instauration d'un autre traitement systémique de la GvHD chronique.
REACH3 a atteint son objectif principal. Au moment de l'analyse primaire (date de clôture des données : 08-Mai-2020), le TRG à la semaine 24 a été plus élevée dans le bras Jakavi (49,7 %) comparé au bras meilleur traitement disponible (25,6 %). Il y a eu une différence statistiquement significative entre les bras de traitement (test de Cochrane-Mantel-Haenszel stratifié p<0,0001, bilatéral, OR : 2,99 ; IC 95 % : 1,86 - 4,80). Les résultats sont présentés dans le Tableau 7.
Parmi les patients non répondeurs au jour 169 dans les bras Jakavi et meilleur traitement disponible, 2,4 % et 12,8 % présentaient une progression de la maladie, respectivement.
Tableau 7 Taux de réponse globale au jour 169 dans REACH3
| Jakavi N=165 |
Meilleur traitement disponible N=164 |
|||
| n (%) | IC 95% | n (%) | IC 95% | |
| Réponse globale | 82 (49,7) | 41,8 – 57,6 | 42 (25,6) | 19,1 – 33,0 |
| OR (IC95%) | 2,99 (1,86 – 4,80) | |||
| Valeur p (bilatéral) | p < 0.0001 | |||
| Réponse complète | 11 (6,7) | 5 (3,0) | ||
| Réponse partielle | 71 (43,0) | 37 (22,6) | ||
Le critère d'évaluation secondaire clé, la SSEC, a démontré une réduction statistiquement significative de 63 % du risque de Jakavi versus le meilleur traitement disponible (HR : 0,370 ; IC 95 % :
0,268 - 0,510 ; p<0,0001). À 6 mois, la majorité des évènements de SSEC ont été « ajout ou instauration d'un autre traitement systémique de la cGvHD » (la probabilité de cet évènement était de 13,4 % versus 48,5 % pour les bras Jakavi et meilleur traitement disponible, respectivement). Les résultats pour « la rechute de la pathologie sous-jacente » et la mortalité sans rechute (MSR) étaient de 2,46 % versus 2,57 % et 9,19 % versus 4,46 % dans les bras Jakavi et meilleur traitement disponible, respectivement. Aucune différence d'incidences cumulées entre les bras de traitement n'a été observée en se concentrant seulement sur la MSR.
Population pédiatrique
Chez les patients pédiatriques âgés de plus de 2 ans présentant une GvHD, la sécurité et l'efficacité de Jakavi sont soutenues par les preuves issues des études randomisées de phase 3 REACH2 et REACH3 ainsi que des études de phase 2 à un seul bras, en ouvert REACH4 et REACH5 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique). Le design à un seul bras n'isole pas la contribution du ruxolitinib à l'efficacité globale.
Maladie du greffon contre l'hôte aiguë
Dans REACH4, 45 patients pédiatriques atteints d'une GvHD aiguë de grade II à IV ont été traités par Jakavi en association à des corticostéroïdes +/- des ICNs afin d'évaluer la sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de Jakavi. Les patients ont été inclus dans 4 groupes basés sur l'âge (Groupe 1
[≥ 12 ans à < 18 ans ; N=18], Groupe 2 [≥ 6 ans à < 12 ans ; N=12], Groupe 3 [≥ 2 ans à < 6 ans ; N=15] et Groupe 4 [≥ 28 jours à < 2 ans ; N=0]). Les posologies testées étaient 10 mg deux fois par jour pour le Groupe 1, 5 mg deux fois par jour pour le Groupe 2 et 4 mg/m2 deux fois par jour pour le Groupe 3 et les patients ont été traités pendant 24 semaines ou jusqu'à l'arrêt du traitement. Chez les patients âgés de moins de 12 ans, Jakavi était administré soit sous forme de comprimés à 5 mg, soit sous forme de gélule/solution buvable.
Les patients ont été recrutés avec un statut de maladie réfractaire aux corticostéroïdes ou naïf de traitement. Les patients étaient considérés réfractaires aux corticostéroïdes selon les critères institutionnels ou selon la décision du médecin dans le cas où les critères institutionnels n'étaient pas disponibles et ils ne pouvaient pas avoir reçu plus d'un traitement systémique antérieur additionnel pour la GvHD aiguë, en plus des corticostéroïdes. Les patients étaient considérés comme naïfs de traitement lorsqu'ils n'avaient reçu aucun traitement systémique antérieur pour la GvHD aiguë (à l'exception d'un traitement corticostéroïde systémique antérieur d'une durée maximale de 72 heures à base de méthylprednisolone ou d'un équivalent après l'apparition de la GvHD aiguë). En plus de Jakavi, les patients étaient traités avec des corticostéroïdes systémiques et/ou un ICN (cyclosporine ou tacrolimus) et des corticostéroïdes par voie topique étaient également autorisés conformément aux directives de l'établissement. Dans REACH4, 40 patients (88,9 %) ont reçu une administration concomitante d'ICNs. Les patients pouvaient aussi avoir reçu des soins de support standards suite à la greffe de cellules souches allogéniques, y compris des médicaments anti-infectieux et une transfusion. Jakavi devait être arrêté en cas de manque de réponse du traitement de la GvHD au jour 28.
Une diminution de la dose de Jakavi était autorisée après la visite du jour 56.
Les patients de sexe masculin et de sexe féminin représentaient respectivement 62,2 %, (n=28) et 37,8 % (n=17) des patients. Dans l'ensemble, 27 patients (60,0 %) avaient une pathologie maligne sous-jacente, le plus souvent une leucémie (26 patients, 57,8 %). Parmi les 45 patients pédiatriques inclus dans REACH4, 13 (28,9 %) étaient naïfs de traitement pour la GvHD aiguë et 32 (71,1 %) avaient une GvHD aiguë cortico réfractaire. A l'état initial, la GvHD aiguë était de grade II chez 64,4 % des patients, de grade III chez 26,7 % des patients et de grade IV chez 8,9 % des patients.
Le taux de réponse globale (TRG) au jour 28 (critère d'efficacité primaire) dans REACH4 était de 84,4 % (IC 90 % : 72,8 - 92,5) chez tous les patients, avec une RC chez 48,9 % des patients et une RP chez 35,6 % des patients. Concernant le statut des patients avant traitement, le TRG au jour 28 était de 90,6 % chez les patients cortico-réfractaires (CR).
Le taux de TRG durable au jour 56 (critère clé secondaire) mesuré par la proportion de patients ayant atteints une RC ou RP au jour 28 et ayant maintenu une RC ou RP au jour 56 était de 66,7 % chez tous les patients de REACH4 et de 68,8 % chez les patients CR.
Maladie du greffon contre l'hôte chronique
Dans REACH5, 45 patients pédiatriques atteints d'une GvHD chronique modérée à sévère ont été traités par Jakavi en association avec des corticostéroïdes +/- des ICNs afin d'évaluer la sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique du traitement par Jakavi. Les patients ont été inclus dans 4 groupes basés sur l'âge (Groupe 1 [≥ 12 ans à < 18 ans ; N=22], Groupe 2 [≥ 6 ans à < 12 ans ; N=16], Groupe 3 [≥ 2 ans à < 6 ans ; N=7] et Groupe 4 [≥ 28 jours à < 2 ans ; N=0]). Les posologies testées étaient 10 mg deux fois par jour pour le Groupe 1, 5 mg deux fois par jour pour le Groupe 2 et
4 mg/m2 deux fois par jour pour le Groupe 3 et les patients ont été traités pendant 39 cycles /
156 semaines ou jusqu'à l'arrêt du traitement. Chez les patients âgés de moins de 12 ans, Jakavi était administré soit sous forme de comprimés à 5 mg, soit sous forme de solution buvable.
Les patients ont été recrutés avec un statut de maladie réfractaire aux corticostéroïdes ou naïf de traitement. Les patients étaient considérés réfractaires aux corticostéroïdes selon les critères institutionnels ou selon la décision du médecin dans le cas où les critères institutionnels n'étaient pas disponibles et ils pouvaient avoir reçu un traitement systémique antérieur pour la GvHD chronique, en plus des corticostéroïdes. Les patients étaient considérés comme naïfs de traitement lorsqu'ils n'avaient reçu aucun traitement systémique antérieur pour la GvHD chronique (à l'exception d'un traitement corticostéroïde systémique antérieur d'une durée maximale de 72 heures à base de méthylprednisolone ou d'un équivalent après l'apparition de la GvHD chronique). En plus de Jakavi, les patients ont continué l'utilisation de corticostéroïdes systémiques et/ou d'ICN (cyclosporine ou tacrolimus) et des corticostéroïdes par voie topique étaient également autorisés conformément aux directives de l'établissement. Dans REACH5, 23 patients (51,1 %) ont reçu une administration concomitante d'ICNs. Les patients pouvaient aussi avoir reçu des soins de support standards suite à la greffe de cellules souches allogéniques, y compris des médicaments anti-infectieux et une transfusion. Jakavi devait être arrêté en cas de manque de réponse du traitement de la GvHD au jour 169.
Une diminution de la dose de Jakavi était autorisée après la visite du jour 169.
Les patients de sexe masculin et de sexe féminin représentaient respectivement 64,4 %, (n=29) et 35,6 % (n=16) des patients, avec 30 patients (66,7 %) ayant un antécédent de pathologie maligne sous-jacente avant la transplantation, le plus souvent une leucémie (27 patients, 60,0 %).
Parmi les 45 patients pédiatriques inclus dans REACH5, 17 (37,8 %) étaient des patients naïfs de traitement pour la GvHD chronique et 28 (62,2 %) étaient des patients présentant une GvHD chronique CR. La maladie était sévère chez 62,2 % des patients et modérée chez 37,8 % des patients. Trente et un (68,9 %) patients avaient une atteinte cutanée, dix-huit (40 %) avaient une atteinte buccale et quatorze (31,1 %) avaient une atteinte pulmonaire.
Le TRG au jour 169 (critère principal d'efficacité) était de 40 % (IC 90 % : 27,7 - 53,3) chez l'ensemble des patients pédiatriques de REACH5 et de 39,3 % chez les patients CR.
Source : EMA
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