Jemperli 500 mg, solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être initié et supervisé par des médecins spécialistes qualifiés et expérimentés dans le traitement du cancer.
La détermination du statut dMMR/MSI-H de la tumeur doit être faite en utilisant une méthode validée telles que IHC, PCR ou NGS * (voir rubrique 5.1 pour les informations sur les tests utilisés dans les essais cliniques).
*IHC=immunohistochimie ; PCR= réaction en chaine par polymérase ; NGS= séquençage de nouvelle génération
Posologie
La dose recommandée en monothérapie est de 500 mg de dostarlimab toutes les 3 semaines pour les 4 premiers cycles, puis de 1 000 mg toutes les 6 semaines pour tous les cycles suivants.
Le schéma posologique est présenté dans le Tableau 1.
<b>Tableau 1. Schéma posologique chez les patientes traitées par JEMPERLI </b>
<b>3 semaines entre le cycle 4 et le cycle 5 </b>
L'administration de dostarlimab doit se poursuivre selon le calendrier recommandé jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable (voir rubrique 5.1).
<i>Modifications de la dose </i>
Réduire la dose n'est pas recommandé. Il peut être nécessaire de retarder l'administration ou d'arrêter le traitement si le profil de sécurité et de tolérance observé individuellement le requiert. Les modifications recommandées pour la gestion des effets indésirables sont précisées dans le tableau 2.
Les recommandations détaillées pour la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique et des réactions liées à la perfusion sont décrites à la rubrique 4.4.
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="5"><b>Tableau 2. Recommandations pour la suspension ou l'arrêt de JEMPERLI</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effets indésirables</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1"><b>Grade de </b><br/><b>sévérité<sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1"><b>Modification de traitement</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>d'origine</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>immunologique</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="3">Colite</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 ou 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement. Reprendre l'administration <br/>du traitement lorsque les symptômes de toxicité sont <br/>revenus aux grades 0 ou 1.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="3">Hépatite</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2 avec <br/>ASAT<sup>b </sup>ou <br/>ALAT<sup>c </sup>> 3 et <br/>jusqu'à 5 x LSN<sup>d </sup><br/>ou <br/>bilirubine totale > <br/>1,5 et jusqu'à 3 x <br/>LSN</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement. Reprendre l'administration <br/>du traitement lorsque les symptômes de toxicité sont <br/>revenus aux grades 0 ou 1.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade ≥ 3 avec <br/>ASAT ou <br/>ALAT> 5x LSN <br/>ou bilirubine <br/>totale > 3 x LSN</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement (voir exception <br/>ci-dessous) <sup>e</sup></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Diabète sucré de type 1 <br/>(DT1)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 ou 4 <br/>(hyperglycémie)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement. Reprendre l'administration <br/>du traitement lorsque la patiente est stabilisée sur le <br/>plan clinique et métabolique après une prise en charge <br/>adéquate.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="5"><b>Tableau 2. Recommandations pour la suspension ou l'arrêt de JEMPERLI</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effets indésirables</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1"><b>Grade de </b><br/><b>sévérité<sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1"><b>Modification de traitement</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>d'origine</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>immunologique</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Hypophysite ou <br/>insuffisance <br/>surrénalienne</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2, 3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement. Reprendre l'administration <br/>du traitement lorsque les symptômes sont revenus au <br/>grade 0 ou 1. Arrêter définitivement le traitement en <br/>cas de récidive ou d'aggravation malgré une <br/>hormonothérapie adéquate.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Hypothyroïdie ou <br/>hyperthyroïdie</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement. Reprendre l'administration <br/>du traitement lorsque les symptômes sont revenus au <br/>grade 0 ou 1.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="3">Pneumopathie <br/>inflammatoire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement. Reprendre l'administration <br/>du traitement lorsque les symptômes sont revenus aux <br/>grades 0 ou 1. Arrêter définitivement le traitement si <br/>la patiente revient à une sévérité de grade 2.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="3">Néphrite</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement. Reprendre l'administration <br/>du traitement lorsque les symptômes sont revenus au <br/>grade 0 ou 1.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="3">Réactions <br/>dermatologiques <br/>exfoliatives (par exemple <br/>syndrome de Stevens-<br/>Johnson, de Lyell, <br/>DRESS)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspecté</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement pour tout grade. Reprendre <br/>l'administration du traitement si réaction non <br/>confirmée et lorsque les symptômes sont revenus au <br/>grade 0 ou 1.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Confirmé</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Myocardite</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Toxicités neurologiques <br/>sévères (syndrome <br/>myasthénique/myasthénie <br/>grave, syndrome de <br/>Guillain-Barré, <br/>encéphalite, myélite <br/>transverse)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="3">Autres effets indésirables <br/>d'origine immunologique <br/>(y compris mais sans s'y <br/>limiter : myosites, <br/>sarcoïdoses, anémies <br/>hémolytiques auto-<br/>immunes, pancréatites, <br/>iridocyclites, uvéites, <br/>cétoacidoses diabétiques, <br/>arthralgie, rejets de <br/>greffes d'organes solides, <br/>réaction du greffon <br/>contre l'hôte</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement. Reprendre l'administration <br/>du traitement lorsque les symptômes sont revenus au <br/>grade 0 ou 1.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement.</td> </tr> </table> <table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="5"><b>Tableau 2. Recommandations pour la suspension ou l'arrêt de JEMPERLI</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effets indésirables</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1"><b>Grade de </b><br/><b>sévérité<sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1"><b>Modification de traitement</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>d'origine</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>immunologique</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Récidive d'effets <br/>indésirables d'origine <br/>immunologique après <br/>leur retour à un grade de <br/>sévérité ≤ 1 (excepté pour <br/>la pneumopathie <br/>inflammatoire, voir ci-<br/>dessus)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Autres effets</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1"><b>Grade de </b><br/><b>sévérité<sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1"><b>Modification de traitement</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>indésirables</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="3">Réactions liées à la <br/>perfusion</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement. Si la réaction disparaît dans <br/>l'heure qui suit l'arrêt de la perfusion, celle-ci pourra <br/>être reprise à 50 % du débit de perfusion initial ; <br/>sinon, recommencer la perfusion si les symptômes <br/>disparaissent avec une prémédication. Si les <br/>symptômes reviennent à un grade 2 avec une <br/>prémédication adéquate, arrêter définitivement le <br/>traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement.</td> </tr> </table><sup>a </sup>Les grades de toxicité correspondent à la classification du National Cancer Institute : Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0.
<sup>b </sup>ASAT = aspartate aminotransférase
<sup>c </sup>ALAT = alanine aminotransférase
<sup>d </sup>LSN = limite supérieure à la normale
<sup>e </sup>Chez les patientes présentant des métastases hépatiques et une augmentation du taux d'ASAT ou d'ALAT de grade 2 à l'initiation du traitement, si une augmentation des taux d'ASAT ou l'ALAT de ≥ 50 % par rapport à l'inclusion est observée pendant au moins 1 semaine, le traitement doit être arrêté.
Carte patiente
Tous les prescripteurs de JEMPERLI doivent informer les patientes de la « Carte Patiente », qui explique la démarche à suivre en cas de survenue de tout symptôme évocateur d'un effet indésirable d'origine immunologique. Le médecin doit remettre la « Carte Patiente » à chaque patiente.
<i>Populations particulières </i>
<i>Personnes âgées </i>
Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patientes âgées de 65 ans et plus. Les données cliniques sur l'utilisation de dostarlimab chez des patientes âgées de 75 ans et plus sont limitées (voir section 5.1).
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Les données chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale à un stade terminal et sous dialyse sont limitées (voir section 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère. Les données chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée sont limitées et aucune donnée n'est disponible chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (voir section 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de JEMPERLI chez l'enfant et l'adolescente âgées de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
JEMPERLI doit être utilisé exclusivement en perfusion intraveineuse. JEMPERLI doit être administré en perfusion intraveineuse à l'aide d'une pompe à perfusion intraveineuse pendant 30 minutes.
JEMPERLI ne doit pas être administré par injection rapide ou en bolus intraveineux.
Pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
et pendant au moins 4 mois après l'administration de la dernière dose
Source : ANSM
Fertilité, grossesse et allaitement
Femme en âge de procréer / Contraception
L'administration de dostarlimab chez la femme en âge de procréer comporte un risque. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par dostarlimab et jusqu'à 4 mois après l'administration de la dernière dose de dostarlimab.
Grossesse
Les données sur l'utilisation de dostarlimab chez la femme enceinte sont limitées. D'après son mode d'action, l'administration de dostarlimab pendant la grossesse peut causer des effets pharmacologiques délétères sur le fœtus.
Aucune étude sur la reproduction et le développement chez les animaux n'a été réalisé avec le dostarlimab, cependant l'inhibition de la voie PD-1/PD-L1 peut entraîner une augmentation du risque de rejet immunitaire du fœtus en développement aboutissant à une mort fœtale (voir section 5.3). Il est connu que les immunoglobulines humaines G4 (IgG4) passent la barrière placentaire ; par conséquent, le dostarlimab, étant une IgG4, a la possibilité d'être transmis de la mère au fœtus en développement.
JEMPERLI n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception efficace.
Allaitement
L'excrétion du dostarlimab/ses métabolites dans le lait maternel est inconnue.
Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.
JEMPERLI ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement et l'allaitement doit être évité pendant au moins 4 mois après l'administration de la dernière dose de dostarlimab.
Fertilité
Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le dostarlimab (voir rubrique 5.3).
L'administration de dostarlimab chez la femme en âge de procréer comporte un risque. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par dostarlimab et jusqu'à 4 mois après l'administration de la dernière dose de dostarlimab.
Grossesse
Les données sur l'utilisation de dostarlimab chez la femme enceinte sont limitées. D'après son mode d'action, l'administration de dostarlimab pendant la grossesse peut causer des effets pharmacologiques délétères sur le fœtus.
Aucune étude sur la reproduction et le développement chez les animaux n'a été réalisé avec le dostarlimab, cependant l'inhibition de la voie PD-1/PD-L1 peut entraîner une augmentation du risque de rejet immunitaire du fœtus en développement aboutissant à une mort fœtale (voir section 5.3). Il est connu que les immunoglobulines humaines G4 (IgG4) passent la barrière placentaire ; par conséquent, le dostarlimab, étant une IgG4, a la possibilité d'être transmis de la mère au fœtus en développement.
JEMPERLI n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception efficace.
Allaitement
L'excrétion du dostarlimab/ses métabolites dans le lait maternel est inconnue.
Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.
JEMPERLI ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement et l'allaitement doit être évité pendant au moins 4 mois après l'administration de la dernière dose de dostarlimab.
Fertilité
Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le dostarlimab (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et anticorps conjugués, Code ATC : L01FF07
Mécanisme d'action
Dostarlimab est un AcM humanisé d'isotype IgG4 qui se lie aux récepteurs PD 1 et bloque la liaison à ses ligands PD-L1 et PD-L2. L'inhibition de la réponse immunitaire médiée par la voie PD-1 entraîne l'inhibition de la fonction des cellules-T telle que la prolifération, la production de cytokines et
l'activité cytotoxique. Dostarlimab potentialise la réponse des cellules-T, dont les réponses immunitaires anti-tumorales via le blocage de la liaison du récepteur PD-1 à ses ligands PD-L1 et PD-L2. Dans des modèles tumoraux de souris syngéniques, le blocage de l'activité du récepteur PD-1 a entraîné une diminution de la croissance tumorale.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité de JEMPERLI ont été étudiées dans l'étude GARNET, une étude multicentrique non contrôlée, en ouvert, avec cohortes multiples parallèles. L'étude GARNET a inclus des cohortes d'expansion incluant des patients atteints de tumeurs solides récidivantes ou avancées, pour lesquels les options thérapeutiques disponibles étaient limitées. La cohorte A1 a inclus des patientes présentant un cancer de l'endomètre avec une déficience du système de réparation des mésappariements des bases (dMMR)/une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ayant progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine.
Les patientes ont reçu 500 mg de dostarlimab toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, suivis de 1 000 mg de dostarlimab toutes les 6 semaines. Le traitement était poursuivi jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable soit observée ou jusqu'à la progression de la maladie, pour une durée maximale de 2 ans. Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse objective (ORR : Objective Response Rate) et la durée de la réponse (DOR : Duration of Response), évalués par un comité de revue indépendant centralisé (BICR) et en aveugle, selon les critères RECIST v1.1. La population évaluée pour l'efficacité a été définie comme suit : patientes ayant une maladie mesurable à l'inclusion évaluée par le BICR à l'inclusion et suivies pendant un minimum de 24 semaines ou pendant moins de 24 semaines et qui ont arrêté le traitement en raison d'évènements indésirables ou de la progression de la maladie.
Au total, 143 patientes présentant un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H ont été évaluées dans l'analyse d'efficacité de l'étude GARNET.
Chez ces 143 patientes, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes : âge médian de 65 ans (52 % âgées de 65 ans ou plus) ; 77 % de type caucasien, 3,5 % de type asiatique, 2,8 % de type noir et indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (39 %) ou 1 (61 %). Au moment du diagnostic, 21 % des patientes présentaient un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H au stade FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) IV. Au moment de l'entrée dans l'étude (dernière évaluation FIGO la plus récente), 67 % des patientes avaient un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H au stade FIGO IV. Le nombre médian de lignes de traitement antérieures était une ligne de traitement antérieure : une ligne de traitement antérieure pour 63 % des patientes, deux lignes de traitement antérieures ou plus pour 37 % des patientes. Quarante-neuf patientes (34 %) avaient reçu un traitement uniquement en néoadjuvant ou adjuvant avant de participer à l'étude.
Le statut dMMR/MSI-H de la tumeur était défini de façon prospective en fonction de tests locaux.
Les tests diagnostiques disponibles localement au niveau des sites (IHC, PCR ou NGS) ont été utilisés pour définir le statut dMMR/MSI-H à partir du matériel tumoral. Le test IHC, le plus fréquemment disponible, a été utilisé par la plupart des sites.
Le tableau 4 comprend les données d'efficacité recueillies chez les 143 patientes. La durée médiane globale du traitement en semaines était de 34 (de 2 à 200 semaines). Vingt-quatre pour cent des patientes ayant reçu du dostarlimab, quel que soit la quantité, ont reçu le traitement > 102 semaines (2 ans).
Tableau 4 : Résultats d'efficacité dans l'étude GARNET chez les patientes présentant un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H
a Données d'efficacité avec une médiane de suivi de 27,6 mois (date de cut-off : 1er novembre 2021). b Pour les patientes avec une réponse partielle ou complète.
c inclut les patientes avec une réponse complète, une réponse partielle et une maladie stable pendant au moins 12 semaines.
Efficacité et niveau d'expression de PD-L1
L'activité clinique a été observée quelle que soit l'expression de PDL-1 de la tumeur évaluée par le score positif combiné (CPS) par IHC. Le lien entre le niveau d'expression de PD-L1 et l'efficacité a été analysé post-hoc chez les patientes de la Cohorte A1 chez lesquelles des échantillons de tissu étaient disponibles (N = 81) à la date de prise en compte des données, soit le 1er Mars 2020. Parmi les 23 patientes présentant un CPS de PD-L1 < 1 %, le taux de réponse objective était de 30,4 % (7/23, IC 95 % : 13,2 ; 52,9) et de 55,2 % (32/58, IC 95 % : 41,5 ; 68,3) parmi les 58 patientes présentant un CPS de PD-L1 ≥ 1 %.
Patientes âgées
Parmi les 108 patientes traitées avec dostarlimab dans la population évaluée pour l'efficacité, 50% étaient âgées de plus de 65 ans.
Des résultats cohérents ont été observés dans la population âgée, où le taux de réponse objective (ORR) selon le critère BICR (IC 95 %) était de 42,6 % (29,2 % ; 56,8%) chez les patients de 65 ans ou plus.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec dostarlimab, dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, pour le traitement de toutes les pathologies inclues dans la catégorie des néoplasmes malins, à l'exception des tumeurs des tissus lymphoïde et hématopoïétique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Autorisation conditionnelle
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour
Mécanisme d'action
Dostarlimab est un AcM humanisé d'isotype IgG4 qui se lie aux récepteurs PD 1 et bloque la liaison à ses ligands PD-L1 et PD-L2. L'inhibition de la réponse immunitaire médiée par la voie PD-1 entraîne l'inhibition de la fonction des cellules-T telle que la prolifération, la production de cytokines et
l'activité cytotoxique. Dostarlimab potentialise la réponse des cellules-T, dont les réponses immunitaires anti-tumorales via le blocage de la liaison du récepteur PD-1 à ses ligands PD-L1 et PD-L2. Dans des modèles tumoraux de souris syngéniques, le blocage de l'activité du récepteur PD-1 a entraîné une diminution de la croissance tumorale.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité de JEMPERLI ont été étudiées dans l'étude GARNET, une étude multicentrique non contrôlée, en ouvert, avec cohortes multiples parallèles. L'étude GARNET a inclus des cohortes d'expansion incluant des patients atteints de tumeurs solides récidivantes ou avancées, pour lesquels les options thérapeutiques disponibles étaient limitées. La cohorte A1 a inclus des patientes présentant un cancer de l'endomètre avec une déficience du système de réparation des mésappariements des bases (dMMR)/une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ayant progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine.
Les patientes ont reçu 500 mg de dostarlimab toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, suivis de 1 000 mg de dostarlimab toutes les 6 semaines. Le traitement était poursuivi jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable soit observée ou jusqu'à la progression de la maladie, pour une durée maximale de 2 ans. Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse objective (ORR : Objective Response Rate) et la durée de la réponse (DOR : Duration of Response), évalués par un comité de revue indépendant centralisé (BICR) et en aveugle, selon les critères RECIST v1.1. La population évaluée pour l'efficacité a été définie comme suit : patientes ayant une maladie mesurable à l'inclusion évaluée par le BICR à l'inclusion et suivies pendant un minimum de 24 semaines ou pendant moins de 24 semaines et qui ont arrêté le traitement en raison d'évènements indésirables ou de la progression de la maladie.
Au total, 143 patientes présentant un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H ont été évaluées dans l'analyse d'efficacité de l'étude GARNET.
Chez ces 143 patientes, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes : âge médian de 65 ans (52 % âgées de 65 ans ou plus) ; 77 % de type caucasien, 3,5 % de type asiatique, 2,8 % de type noir et indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (39 %) ou 1 (61 %). Au moment du diagnostic, 21 % des patientes présentaient un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H au stade FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) IV. Au moment de l'entrée dans l'étude (dernière évaluation FIGO la plus récente), 67 % des patientes avaient un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H au stade FIGO IV. Le nombre médian de lignes de traitement antérieures était une ligne de traitement antérieure : une ligne de traitement antérieure pour 63 % des patientes, deux lignes de traitement antérieures ou plus pour 37 % des patientes. Quarante-neuf patientes (34 %) avaient reçu un traitement uniquement en néoadjuvant ou adjuvant avant de participer à l'étude.
Le statut dMMR/MSI-H de la tumeur était défini de façon prospective en fonction de tests locaux.
Les tests diagnostiques disponibles localement au niveau des sites (IHC, PCR ou NGS) ont été utilisés pour définir le statut dMMR/MSI-H à partir du matériel tumoral. Le test IHC, le plus fréquemment disponible, a été utilisé par la plupart des sites.
Le tableau 4 comprend les données d'efficacité recueillies chez les 143 patientes. La durée médiane globale du traitement en semaines était de 34 (de 2 à 200 semaines). Vingt-quatre pour cent des patientes ayant reçu du dostarlimab, quel que soit la quantité, ont reçu le traitement > 102 semaines (2 ans).
Tableau 4 : Résultats d'efficacité dans l'étude GARNET chez les patientes présentant un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H
| Critère d'évaluation | Résultats (N=143)a |
|
| Taux de réponse objective (ORR) | ||
| ORR n (%) (IC à 95 %) | 65 (45,5) (37,1; 54,0) |
|
| Taux de réponse complète n (%) | 23 (16.1) | |
| Taux de réponse partielle n (%) | 42 (29,4) | |
| Durée de réponse (DOR)b | ||
| Médiane, en mois | Non atteint | |
| Patients avec durée ≥ 12 mois, n (%) | 52 (80,0) | |
| Patients avec durée ≥ 24 mois, n (%) | 29 (44,6) | |
| Taux de contrôle de la maladie (DCR)c | ||
| DCR n (%) (IC à 95 %) | 86 (60,1) (51,6; 68,2) |
|
| IC: Intervalle de Confiance | ||
a Données d'efficacité avec une médiane de suivi de 27,6 mois (date de cut-off : 1er novembre 2021). b Pour les patientes avec une réponse partielle ou complète.
c inclut les patientes avec une réponse complète, une réponse partielle et une maladie stable pendant au moins 12 semaines.
Efficacité et niveau d'expression de PD-L1
L'activité clinique a été observée quelle que soit l'expression de PDL-1 de la tumeur évaluée par le score positif combiné (CPS) par IHC. Le lien entre le niveau d'expression de PD-L1 et l'efficacité a été analysé post-hoc chez les patientes de la Cohorte A1 chez lesquelles des échantillons de tissu étaient disponibles (N = 81) à la date de prise en compte des données, soit le 1er Mars 2020. Parmi les 23 patientes présentant un CPS de PD-L1 < 1 %, le taux de réponse objective était de 30,4 % (7/23, IC 95 % : 13,2 ; 52,9) et de 55,2 % (32/58, IC 95 % : 41,5 ; 68,3) parmi les 58 patientes présentant un CPS de PD-L1 ≥ 1 %.
Patientes âgées
Parmi les 108 patientes traitées avec dostarlimab dans la population évaluée pour l'efficacité, 50% étaient âgées de plus de 65 ans.
Des résultats cohérents ont été observés dans la population âgée, où le taux de réponse objective (ORR) selon le critère BICR (IC 95 %) était de 42,6 % (29,2 % ; 56,8%) chez les patients de 65 ans ou plus.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec dostarlimab, dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, pour le traitement de toutes les pathologies inclues dans la catégorie des néoplasmes malins, à l'exception des tumeurs des tissus lymphoïde et hématopoïétique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Autorisation conditionnelle
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour
Source : EMA
Effets indésirables
alanine aminotransférase augmentée
anémie
anémie hémolytique auto-immune
arthralgie
aspartate aminotransférase augmentée
augmentation des transaminases
diarrhée
hypothyroïdie
nausée
pemphigoïde
prurit
vomissement
éruption cutanée
éruption cutanée maculopapuleuse
éruption cutanée prurigineuse
éruption cutanée toxique
éruption cutanée érythématomaculeuse
éruption exfoliative
éruption papuleuse
éruption érythémateuse
état fébrile
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
JEMPERLI 500 mg, solution à diluer pour perfusion
Source : BDPM
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