Junaliza 10 mg / 10 mg, gélule

JUNALIZA

La bioéquivalence de ce médicament et de l'administration concomitante de doses correspondantes d'ézétimibe et d'atorvastatine sous forme de comprimés séparés a été démontrée.

Absorption

Atorvastatine

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée ; les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes en 1 à 2 heures. L'importance de l'absorption est dose-dépendante. Après l'administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d'atorvastatine est de 95% à 99% par rapport à la solution orale. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12% et la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est d'environ 30%. La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance présystémique dans la muqueuse gastro-intestinale et/ou à l'effet de premier passage hépatique.

Ezétimibe

Après l'administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et subit une importante glucuroconjugaison conduisant à la formation d'un composé glucuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glucuronide). Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) moyennes sont atteintes en 1 à 2 heures pour l'ézétimibe-glucuronide et en 4 à 12 heures pour l'ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut être déterminée car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adaptés aux injections.

L'administration concomitante d'aliments (repas riche en graisses ou repas sans graisse) n'a pas d'effet sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe administré sous forme de comprimés de 10 mg.

Distribution

Atorvastatine

Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98%.

Ezétimibe

La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7% pour l'ézétimibe et de 88 à 92% pour l'ézétimibe-glucuronide.

Biotransformation

Atorvastatine

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en plusieurs produits de bêta-oxydation. En plus d'autres voies, ces produits sont ensuite métabolisés par glucuroconjugaison. In vitro, l'inhibition de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est équivalente à celle exercée par l'atorvastatine. Environ 70% de l'activité d'inhibition de l'HMG-CoA réductase circulante est attribuée aux métabolites actifs.

Ezétimibe

L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et le foie par glucuroconjugaison (réaction de phase II) suivie d'une excrétion biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) a été observé dans toutes les espèces étudiées. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glucuronide sont les principaux produits dérivés détectés dans le plasma, représentant respectivement environ 10 à 20% et 80 à 90% du produit total dans le plasma. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glucuronide sont tous les deux éliminés lentement du plasma ; il existe un recyclage entéro-hépatique significatif. La demi-vie de l'ézétimibe et de l'ézétimibe-glucuronide est d'environ 22 heures.

Élimination

Atorvastatine

L'atorvastatine est éliminée essentiellement par voie biliaire après un métabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant, le médicament ne semble pas subir de cycle entéro-hépatique significatif. Chez les hommes, la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine est d'environ 14 heures. La demi-vie de l'activité inhibitrice de l'HMG CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs.

L'atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l'atorvastatine sont des substrats de l'OATP1B1. L'atorvastatine est également identifiée comme étant un substrat des transporteurs d'efflux de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Résistance Protein, BCRP), ce qui peut limiter l'absorption intestinale et la clairance biliaire de l'atorvastatine.

Ezétimibe

Chez les hommes, après administration orale de C-ézétimibe (20 mg), l'ézétimibe total représente environ 93% de la radioactivité totale du plasma. Environ 78% de la radioactivité est retrouvée dans les selles et 11% dans les urines sur une période de recueil de 10 jours. Après 48 heures, aucune radioactivité n'était détectable dans le plasma.

Sujets âgés

Atorvastatine

Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez les volontaires sains âgés que chez les adultes jeunes, tandis que les effets hypolipidémiants sont comparables à ceux observés dans les populations de patients plus jeunes.

Ezétimibe

Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont environ 2 fois plus élevées chez les sujets âgés (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18 à 45 ans). La diminution du LDL-C et le profil de sécurité sont comparables chez les sujets âgés et jeunes traités par l'ézétimibe.

Insuffisance hépatique

Atorvastatine

Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont considérablement augmentées (augmentation d'environ 16 fois pour la Cmax et d'environ 11 fois pour l'ASC) chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique d'origine alcoolique (classe B de Child-Pugh).

Ezétimibe

Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, l'ASC moyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 1,7 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains. Une étude de doses répétées (10 mg par jour) d'une durée de 14 jours, réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) montre que l'ASC moyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 4 fois le jour 1 et le jour 14, par rapport aux volontaires sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child-Pugh > 9), compte tenu des effets inconnus d'une exposition accrue, l'ézétimibe n'est pas recommandé (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale

Atorvastatine

L'insuffisance rénale n'a pas d'effet sur les concentrations plasmatiques ou les effets hypolipidémiants de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs.

Ezétimibe

Chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8, clairance moyenne de la créatinine ≤ 30 mL/min/1,73 m), l'administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe a entraîné une augmentation de l'ASC moyenne de l'ézétimibe total d'environ 1,5 fois par rapport aux volontaires sains (n = 9). Ce résultat n'est pas considéré cliniquement significatif. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients avec l'insuffisance rénale.

Dans cette étude, chez un patient additionnel transplanté rénal recevant de nombreux médicaments dont la ciclosporine, l'exposition à l'ézétimibe total était 12 fois supérieure.

Sexe

Atorvastatine

Les concentrations de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes pour les femmes et les hommes (femmes : Cmax plus élevée d'environ 20% et ASC plus basse d'environ 10%). Ces différences n'ont pas de signification clinique et n'entraînent pas de différences cliniquement significatives au niveau des effets hypolipidémiants entre les hommes et les femmes.

Ezétimibe

Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont légèrement plus élevées (approximativement 20%) chez les femmes que chez les hommes. La diminution du LDL-C et le profil de sécurité sont comparables chez les hommes et les femmes traités par ézétimibe.

Polymorphisme du SLCO1B1

Atorvastatine

La captation hépatique de tous les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris l'atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients présentant un polymorphisme de SLCO1B1, l'exposition à l'atorvastatine peut être augmentée, ce qui peut entraîner un risque accru de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Un polymorphisme du gène codant pour OATP1B1 (SLCO1B1 c.521 CC) est associé à une exposition (ASC) à l'atorvastatine 2,4 fois plus élevée que chez les sujets non porteurs de ce variant génotypique (génotype c.521 TT). Une diminution de la captation hépatique d'atorvastatine d'origine génétique est également possible chez ces patients. Les conséquences possibles sur l'efficacité ne sont pas connues.

JUNALIZA

Dans les études portant sur la coadministration d'ézétimibe avec des statines, les effets toxiques observés ont été essentiellement ceux typiquement associés aux statines. Certains effets toxiques étaient plus prononcés que ceux observés lors du traitement par des statines seules. Cela est imputé à des interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques observées avec la coadministration. Aucune interaction de ce type n'a été observée dans les études cliniques. Chez le rat, des cas de myopathie ont été observés uniquement après exposition à des doses plusieurs fois supérieures à la dose thérapeutique chez l'Homme (environ 20 fois le niveau de l'ASC des statines et 500 à 2 000 fois le niveau de l'ASC des métabolites actifs).

Une série de tests in vivo et in vitro n'a pas mis en évidence d'effet génotoxique quand l'ézétimibe est administré en association avec des statines.

L'administration concomitante d'ézétimibe et de statines n'a pas d'effet tératogène chez le rat. Chez la lapine gravide, quelques malformations squelettiques (fusion des vertèbres thoraciques et caudales, réduction du nombre de vertèbres caudales) ont été observées.

Atorvastatine

L'atorvastatine n'a pas montré de potentiel mutagène et clastoqène dans une série de quatre tests in vitro et d'un test in vivo. L'atorvastatine n'a pas été cancérogène chez le rat, mais après administration de doses élevées chez la souris (entraînant une ASC0-24h 6 à 11 fois supérieure à celle observée chez l'Homme à la dose maximale recommandée), il a été observé des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Des données issues des études expérimentales chez les animaux indiquent que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement embryonnaire ou fœtal. Chez le rat, le lapin et le chien, l'atorvastatine n'a pas eu d'effet sur la fertilité et n'a pas été tératogène : cependant, une toxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin aux doses maternellement toxiques. Chez la rate, un retard de développement des petits et une réduction de la survie postnatale ont été observés pendant l'exposition des mères à des doses élevées d'atorvastatine. Un passage transplacentaire a été mis en évidence chez le rat. Chez la rate, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont comparables à celles observées dans le lait. On ne sait pas si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain.

Ezétimibe

Aucun organe cible n'a été identifié pour la toxicité dans les études à dose répétée réalisées chez l'animal avec ézétimibe. Chez le chien traité pendant quatre semaines par l'ézétimibe (≥ 0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans la bile vésiculaire a été multipliée par 2,5 à 3,5. Par contre, une étude d'un an réalisée chez le chien recevant des doses allant jusqu'à 300 mq/kq/iour n'a pas montré d'augmentation de l'incidence de la lithiase biliaire ni d'autres effets hépatobiliaires. La signification de ces données pour l'Homme n'est pas connue. Un risque lithogène associé à l'utilisation thérapeutique de l'ézétimibe ne peut pas être exclu.

Des essais in vivo et in vitro avec ézétimibe n'ont pas mis en évidence d'effet génotoxique.

Les tests de carcinogénicité avec ézétimibe chez les rongeurs n'ont pas montré l'augmentation de l'incidence des tumeurs..

L'ézétimibe n'a pas eu d'effet sur la fertilité du rat mâle ou femelle, ni d'effet tératogène chez le rat et le lapin, ni sur le développement pré- ou post-natal. L'ézétimibe franchit la barrière placentaire chez la rate et la lapine gravides recevant des doses répétées de 1 000 mg/kg/jour.