Kétoconazole 200 mg comprimé

pill

Informations générales

  • Substance

    kétoconazole

  • Forme galénique

    Comprimé

  • Voie d'administration

    Voie orale

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

side-effect

Posologie

Le traitement doit être initié et surveillé par des médecins spécialisés en endocrinologie ou en médecine interne et qui possèdent les équipements appropriés permettant de mesurer les réponses biochimiques, dans la mesure où la dose doit être adaptée aux besoins thérapeutiques du patient, en se basant sur la normalisation des taux de cortisol.

<u>Posologie </u>

<i>Initiation </i>

La dose recommandée pour les adultes et les adolescents lors de l'initiation du traitement est de 400 à 600 mg/jour pris par voie orale répartie en deux ou trois prises distinctes et cette dose peut être augmentée rapidement à 800 - 1 200 mg/jour répartis en deux ou trois prises distinctes.

Lors de l'initiation du traitement, le taux de cortisol libre urinaire doit être contrôlé à intervalles de quelques jours/semaines.

<i>Adaptation de la posologie </i>

La dose quotidienne de kétoconazole doit être adaptée périodiquement au cas par cas dans l'objectif de normaliser les taux de cortisol libre urinaire et/ou de cortisol plasmatique.

  • Une augmentation de la dose de 200 mg/jour tous les 7 à 28 jours peut être envisagée si les taux de cortisol libre urinaire et/ou de cortisol plasmatique sont supérieurs à la limite de la normale, dans la mesure où la dose est tolérée par le patient ;

  • Une dose d'entretien de 400 mg/jour à une dose maximale de 1 200 mg/jour peut être prise par voie orale en 2 ou 3 prises distinctes afin de rétablir les taux normaux de cortisol. Dans la plupart des publications, la dose d'entretien variait de 600 mg/jour à 800 mg/jour. - Lorsque la dose efficace de kétoconazole est établie, le contrôle des taux de cortisol libre urinaire et/ou de cortisol plasmatique peut être réalisé tous les 3 à 6 mois (voir rubrique 4.4) ; - Dans le cas d'une insuffisance surrénale et selon la sévérité de l'évènement, la dose de kétoconazole sera diminuée d'au moins 200 mg/jour ou le traitement sera temporairement arrêté et/ou associé à traitement glucocorticoïde jusqu'à la résolution de l'événement. Le kétoconazole peut être réintroduit plus tard, à une dose inférieure (voir rubrique 4.4) ; - Le traitement par le kétoconazole peut être arrêté brusquement sans nécessité d'une réduction progressive de la dose lorsqu'un changement de stratégie thérapeutique est envisagé (par ex. une chirurgie).

<i>Contrôle de la fonction hépatique </i>

Avant de commencer le traitement, il est obligatoire :

  • de doser les enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, gamma GT et phosphatase alcaline) et le taux de bilirubine

  • d'informer les patients du risque d'hépatotoxicité, y compris d'arrêter le traitement et de contacter immédiatement leur médecin s'ils se sentent mal ou si des symptômes apparaissent, comme l'anorexie, les nausées, les vomissements, la fatigue, la jaunisse, des douleurs abdominales ou des urines foncées. Si tel est le cas, le traitement doit être arrêté immédiatement et des analyses de la fonction hépatique doivent être réalisées.

En raison de l'hépatotoxicité connue du kétoconazole, le traitement ne sera pas initié chez les patients dont le taux d'enzymes hépatiques est au-dessus de 2 fois la limite supérieure de la normale (voir rubrique 4.3).

Pendant le traitement <i>: </i>

  • un suivi clinique étroit sera mis en place

  • les enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, gamma GT et phosphatase alcaline), ainsi que le taux de bilirubine seront mesurés à intervalles fréquents :

o une fois par semaine pendant un mois, après l'initiation du traitement o puis, une fois par mois pendant 6 mois.

o une fois par semaine pendant un mois chaque fois que la dose est augmentée.

En cas d'augmentation des enzymes hépatiques de moins de 3 fois la limite supérieure de la normale, un contrôle plus fréquent des bilans de la fonction hépatique sera réalisé et la dose quotidienne sera réduite d'au moins 200 mg.

En cas d'augmentation des enzymes hépatiques égale ou de plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le kétoconazole devra être arrêté immédiatement et ne devra pas être réintroduit en raison du risque de toxicité hépatique grave. Le kétoconazole devra être arrêté sans aucun délai si des symptômes cliniques d'hépatite surviennent.

En cas de traitement à long terme (plus de 6 mois) :

Bien que l'hépatotoxicité soit généralement observée lors de l'initiation du traitement et au cours des six premiers mois du traitement, le contrôle des enzymes hépatiques doit être pratiqué selon des critères médicaux. Par mesure de précaution, dans le cas d'une augmentation de la dose après les six premiers mois de traitement, le contrôle des enzymes hépatiques devra être répété à raison d'une fois par semaine pendant un mois.

<i>Schéma posologique de la thérapie d'entretien </i>

La thérapie d'entretien consécutive peut être administrée de deux manières différentes : - Par schéma « inhibition seule » : la posologie d'entretien du kétoconazole peut être poursuivie telle que décrite ci-dessus ;

  • Par schéma « inhibition-et-remplacement » : la dose d'entretien du kétoconazole sera ré-augmentée de 200 mg et associée à un traitement glucocorticoïde substitutif (voir rubrique 4.4).

<i><u>Populations spéciales </u></i>

<i>Patients âgés </i>

Les données sur l'utilisation du kétoconazole chez les patients de plus de 65 ans sont limitées, mais aucune observation ne semble indiquer qu'une adaptation spécifique de la dose soit nécessaire chez ces patients (voir rubrique 5.2).

<i>Insuffisance rénale </i>

Bien que les données soient limitées, la pharmacocinétique du kétoconazole n'est pas significativement différente chez les patients atteints d'insuffisance rénale par rapport aux sujets sains et aucune adaptation spécifique de la dose n'est recommandée pour cette population.

<i>Insuffisance hépatique </i>

Le kétoconazole est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique aiguë ou chronique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.3). Le traitement ne doit pas être initié chez les patients dont les concentrations des enzymes hépatiques dépassent une valeur égale à deux fois la limite supérieure de la normale.

<i>Population pédiatrique </i>

La sécurité et l'efficacité de Ketoconazole HRA chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

<u>Mode d'administration </u>

Par voie orale.

Source : EMA

side-effect

Contre-indications

  • Allaitement

  • Augmentation des enzymes hépatiques

  • Espace QT allongé

  • Grossesse

  • Hépatopathie

Source : ANSM

interactions

Interactions

inhibiteurs puissants du CYP3A4 (sauf ritonavir) <> ombitasvir + paritaprévir
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de la bithérapie par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> alcaloïdes de l'ergot de seigle vasoconstricteurs
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme), ou de poussées hypertensives.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> dapoxétine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> darifénacine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> dompéridone
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de dompéridone par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> dronédarone
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation importante des concentrations de dronédarone par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> fésotérodine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables.
Conduite à tenir
En cas d'insuffisance rénale ou hépatique, modérée à sévère.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation (très importante pour l'avanafil et le vardénafil) des concentrations plasmatiques de l'IPDE5, avec risque d'hypotension (sévère avec le vardénafil).
Conduite à tenir
Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte de chaque IPDE5 avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, il convient de se reporter aux AMM specifiques à chacun d'eux.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> ivabradine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de l’ivabradine et par conséquent de ses effets indésirables (inhibition de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur).
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> lomitapide
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques du lomitapide par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> lurasidone
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de la lurasidone par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> naloxégol
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation très importante des concentrations du naloxegol par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> pimozide
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> quétiapine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation importante des concentrations de quétiapine, avec risque de surdosage.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> ranolazine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de ranolazine par diminution de son métabolisme par l'inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> simvastatine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse par diminution du métabolisme de la simvastatine.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> ticagrélor
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de ticagrelor par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> télithromycine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de troubles du rythme cardiaque.
Conduite à tenir
chez le patient insuffisant rénal ou hépatique sévère.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> vénétoclax
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation très importante des concentrations de vénétoclax par diminution de son métabolisme hépatique, avec risque de majoration de la toxicité, notamment hématologique.
Conduite à tenir
Contre-indication : - pendant la phase de titration.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> éliglustat
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Chez les patients ayant un génotype de métaboliseurs lents du CYP2D6, risque de majoration des effets indésirables de l’éliglustat.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> éplérénone
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’éplérénone par l'inhibiteur et de ses effets indésirables, notamment l’hyperkaliémie.
Conduite à tenir
-
kétoconazole <> atorvastatine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'atorvastatine).
Conduite à tenir
-
kétoconazole <> dabigatran
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de plus du double des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec majoration du risque de saignement.
Conduite à tenir
-
kétoconazole <> isavuconazole
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques d’isavuconazole par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
kétoconazole <> névirapine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de névirapine par diminution de son métabolisme hépatique par le kétoconazole, d'une part, et diminution des concentrations plasmatiques du kétoconazole par augmentation de son métabolisme hépatique par la névirapine, d'autre part.
Conduite à tenir
-
antabuse (réaction) <> alcool (boisson ou excipient)
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Effet antabuse (chaleur, rougeurs, vomissements, tachycardie).
Conduite à tenir
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool. Tenir compte de l’élimination complète des médicaments en se référant à leur demi-vie avant la reprise de boissons alcoolisées ou du médicament contenant de l’alcool.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 (sauf clarithromycine, érythromycine, télithromycine) <> colchicine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des effets indésirables de la colchicine, aux conséquences potentiellement fatales.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 (sauf cobicistat, ritonavir) <> grazoprévir + elbasvir
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de grazoprévir et d’elbasvir.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> alfuzosine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’alfuzosine et de ses effets indésirables.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> apixaban
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de l’apixaban par l'inhibiteur, avec majoration du risque de saignement.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> axitinib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> bosutinib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> bédaquiline
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de bédaquiline par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
Si l’association est nécessaire, une surveillance ECG plus fréquente et une surveillance des transaminases sont recommandées.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> cabozantinib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> cobimétinib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> corticoïdes métabolisés, notamment inhalés
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
En cas d’utilisation prolongée par voie orale ou inhalée : augmentation des concentrations plasmatiques du corticoïde par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur, avec risque d’apparition d’un syndrome cushingoïde voire d’une insuffisance surrénalienne.
Conduite à tenir
Préférer un corticoïde non métabolisé.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> céritinib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> dabrafénib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> dasatinib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> délamanid
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaires, notamment de torsades de pointes.
Conduite à tenir
Si l’association ne peut être évitée, contrôle clinique et électrocardiographique régulier.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> entrectinib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> glasdégib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables du glasdégib par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> halofantrine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaires, notamment de torsades de pointes.
Conduite à tenir
Si cela est possible, interrompre l'inhibiteur. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> ibrutinib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite et réduction de la dose pendant la durée de l'association voire interruption temporaire ou définitive.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> irinotécan
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’irinotécan par augmentation des concentrations plasmatiques de son métabolite actif.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> lercanidipine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration des effets indésirables de l’antagoniste des canaux calciques, le plus souvent à type d'hypotension et d'oedèmes, notamment chez le sujet âgé.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> luméfantrine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Conduite à tenir
Si cela est possible, interrompre l’inhibiteur. Si l’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> midazolam
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration de la sédation.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> midostaurine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des effets indésirables de la midostaurine par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> nilotinib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> olaparib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques d’olaparib par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
Si l’association ne peut être évitée, limiter la dose d’olaparib à 150 mg deux fois par jour.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> oxycodone
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration des effets indésirables, notamment respiratoires, de l’oxycodone par diminution de son métabolisme par l'inhibiteur.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’oxycodone pendant le traitement par l'inhibiteur et après son arrêt.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> ribociclib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite et réduction de la dose pendant la durée de l'association voire interruption temporaire ou définitive.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> riociguat
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de riociguat par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> rivaroxaban
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec majoration du risque de saignement.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> régorafénib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de régorafenib par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> silodosine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des effets indésirables de la silodosine par l’inhibiteur, notamment à type d’hypotension orthostatique.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> sunitinib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> tamsulosine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> toltérodine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> trastuzumab emtansine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques du DM1, un composant du trastuzumab emtansine, par inhibition de son métabolisme par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> vinca-alcaloïdes cytotoxiques
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de la toxicité de l'antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite.
kétoconazole <> fidaxomicine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de la fidaxomicine.
Conduite à tenir
-
kétoconazole <> immunosuppresseurs
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
En cas d’association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation éventuelle de la posologie.
kétoconazole <> lercanidipine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré d'effets indesirables, notamment d'oedèmes, par diminution du métabolisme hépatique de la dihydropyridine.
Conduite à tenir
-
kétoconazole <> rifampicine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des deux anti-infectieux (induction enzymatique par la rifampicine et diminution de l'absorption intestinale par l’azolé antifongique).
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 (sauf ritonavir) <> quinine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de la quinine, notamment troubles du rythme ventriculaire et troubles neurosensoriels (cinchonisme).
Conduite à tenir
Surveillance clinique et ECG. Adaptation éventuelle de la posologie de la quinine pendant le traitement par l'inhibiteur enzymatique et après son arrêt.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> alfentanil
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’analgésique opiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> antagonistes des canaux calciques (sauf lercanidipine)
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration des effets indésirables de l’antagoniste des canaux calciques, le plus souvent à type d'hypotension et d'oedèmes, notamment chez le sujet âgé.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement par l'inhibiteur enzymatique et après son arrêt.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> bortézomib
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables, notamment neurologiques, du bortezomib par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du bortezomib pendant la durée du traitement par l’inhibiteur enzymatique.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> bosentan
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré des effets indésirables du bosentan, notamment d’atteintes hépatiques, par diminution de son métabolisme par l'inhibiteur.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique pendant l’association.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> cabazitaxel
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables dose-dépendants du cabazitaxel par inhibition de son métabolisme par l’inhibiteur enzymatique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du cabazitaxel pendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> disopyramide
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des effets indésirables du disopyramide par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du disopyramide.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> docétaxel
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables dose-dépendants du docétaxel par inhibition de son métabolisme par l’inhibiteur enzymatique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du docétaxel pendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> eszopiclone
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de l'effet sédatif de l’eszopiclone.
Conduite à tenir
Précaution d'emploi En cas d'association chez les sujets non âgés, une réduction de la dose d'eszopiclone peut être nécessaire.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> fentanyl
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d'augmentation de l’effet dépresseur respiratoire de l’analgésique opiacé par légère diminution de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’analgésique opiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf axitinib, bosutinib, cabozantinib, céritinib, cobimétinib, dabrafénib, dasatinib, entrectinib, ibrutinib, nilotinib, osimertinib, ribociclib, sunitinib, vandétanib)
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
Surveillance clinique.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> ivacaftor (seul ou associé)
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations d’ivacaftor, avec risque de majoration des effets indésirables.
Conduite à tenir
Se référer à l'AMM pour les adaptations posologiques.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> maraviroc
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de maraviroc par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
La dose de maraviroc doit être diminuée à 150 mg deux fois par jour en cas de co-administration avec cet inhibiteur. A l'exception du tipranavir boosté par ritonavir où la dose de maraviroc doit être de 300 mg deux fois par jour.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> panobinostat
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables, notamment cardiaques, du panobinostat par diminution de son métabolisme par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et ECG. Débuter le traitement à dose réduite de moitié (10 mg).
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> solifénacine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables.
Conduite à tenir
Chez le patient à fonction rénale et hépatique normales, réduire la dose à 4 mg ou 5 mg, respectivement, en cas d'association à un inhibiteur puissant du CYP3A4.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> sufentanil
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de l’effet dépresseur respiratoire de l’analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’analgésique opiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> tolvaptan
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation importante (entre 2 à 5 fois en moyenne) des concentrations de tolvaptan, avec risque de majoration importante des effets indésirables, notamment diurèse importante, déshydratation, insuffisance rénale aiguë.
Conduite à tenir
Réduire la posologie des deux tiers aux trois quarts, selon la dose prescrite.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> trétinoïne
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Décrit pour les antifongiques azolés.Augmentation des concentrations de trétinoïne par diminution de son métabolisme, avec risque de majoration de sa toxicité (pseudo-tumor cerebrii, hypercalcémie…)
Conduite à tenir
Adaptation de la posologie de la trétinoïne pendant le traitement par l’inhibiteur et après son arrêt.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> vérapamil
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, par diminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et ECG. S’il y a lieu, adaptation de la posologie du vérapamil pendant le traitement par l’inhibiteur, et après son arrêt, le cas échéant.
kétoconazole <> afatinib
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatique d’afatinib par augmentation de son absorption par le kétoconazole.
Conduite à tenir
Il est recommandé d’administrer le kétoconazole le plus à distance possible de l’afatinib, en respectant de préférence un intervalle de 6 heures ou de 12 heures par rapport à la prise d’afatinib.
kétoconazole <> buprénorphine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de buprénorphine par diminution de son métabolisme hépatique, avec risque de majoration de ses effets indésirables.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buprénorphine pendant le traitement par l'inhibiteur et, le cas échéant, après son arrêt.
kétoconazole <> elvitégravir
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques d’elvitegravir par diminution de son métabolisme par le kétoconazole.
Conduite à tenir
Avec l’elvitegravir co-administré avec le cobicistat, surveillance clinique. Limiter la dose maximale de kétoconazole à 200 mg/j.
kétoconazole <> isoniazide
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de kétoconazole.
Conduite à tenir
Espacer les prises des deux anti-infectieux d'au moins 12 heures. Surveiller les concentrations plasmatiques du kétoconazole et adapter éventuellement sa posologie.
kétoconazole <> nintédanib
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques du nintédanib par augmentation de son absorption par le kétoconazole.
Conduite à tenir
Surveillance clinique pendant l’association.
kétoconazole <> ténofovir alafénamide
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide par augmentation de son absorption.
Conduite à tenir
En cas de co-administration avec le kétoconazole, la dose de ténofovir alafénamide doit être limitée à 10 mg par jour.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> alprazolam
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Possible augmentation de l'effet sédatif de l'alprazolam.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> brentuximab
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations du métabolite actif du brentuximab, avec risque de neutropénie.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> cobicistat
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du cobicistat ou de l’inhibiteur du CYP3A4.
Conduite à tenir
Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte de chaque interaction, il convient de se reporter aux AMM specifiques à chaque spécialité.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> idélalisib
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques d’idélalisib par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir ou de l’inhibiteur du CYP3A4.
Conduite à tenir
Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte de chaque inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, il convient de se reporter aux AMM spécifiques à chacun d'eux.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> oxybutynine
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> substrats à risque du CYP3A4
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration des effets indésirables propres à chaque substrat, avec conséquences souvent sévères.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> zolpidem
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Légère augmentation de l'effet sédatif du zolpidem.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> zopiclone
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Légère augmentation de l'effet sédatif de la zopiclone.
Conduite à tenir
-
kétoconazole <> antisécrétoires antihistaminiques H2
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de l'azolé antifongique, par augmentation du pH intragastrique par l'antisécrétoire.
Conduite à tenir
-
kétoconazole <> antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de l'azolé antifongique, par augmentation du pH intragastrique par l'antisécrétoire.
Conduite à tenir
-
kétoconazole <> salmétérol
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation importante des concentrations de salmétérol par diminution de son métabolisme hépatique par le kétoconazole.
Conduite à tenir
-
kétoconazole <> venlafaxine
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de venlafaxine avec risque de surdosage.
Conduite à tenir
-
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.

Source : Thesaurus

side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de kétoconazole chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Des données précliniques montrent que kétoconazole traverse le placenta et est tératogène. Le kétoconazole est contre-indiqué pendant la grossesse et il ne doit pas être utilisé chez les femmes capables de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception (voir rubrique 4.3).
Allaitement
Étant donné que le kétoconazole est excrété dans le lait maternel, les mères sous traitement ne doivent pas allaiter leur bébé pendant leur traitement par Ketoconazole HRA (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Des études chez des animaux ont démontré des effets sur les paramètres reproducteurs des mâles et des femelles (voir rubrique 5.3).

Source : EMA

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : CORTICOSTÉROÏDES À USAGE SYSTÉMIQUE, Anticorticostéroïdes. Code ATC : H02CA03
Mécanisme d'action
Le kétoconazole est un inhibiteur de la stéroïdogenèse. Le kétoconazole est un dérivé de l'imidazole qui est un puissant inhibiteur de la synthèse du cortisol résultant de sa capacité à inhiber plusieurs enzymes cytochromes P450 dans les glandes surrénales. Le kétoconazole inhibe principalement l'activité de l'hydroxylase-17, mais il inhibe également les étapes de la 11-hydroxylation et, à des doses plus élevées, l'enzyme de clivage de la chaîne latérale de cholestérol. Le kétoconazole est donc un inhibiteur de la synthèse du cortisol et de l'aldostérone. Le kétoconazole est également un puissant inhibiteur de la synthèse
des androgènes, inhibant l'activité de la lyase C17-20 dans les glandes surrénales et également dans les cellules Leydig.
À part l'effet bloquant des glandes surrénales, le kétoconazole peut également avoir des effets directs sur les cellules tumorales corticotropes chez les patients atteints de la maladie de Cushing.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité du kétoconazole dans le traitement du syndrome de Cushing, toutes causes confondues, ont été décrites par le biais de plusieurs études rétrospectives publiées, d'examens de dossiers et d'études de cas. Le contrôle des taux de cortisol, sérique/plasmatique ou urinaire, a été utilisé pour évaluer l'efficacité du traitement en même temps que l'évaluation des symptômes cliniques du syndrome de Cushing. Plus de 800 patients ont été traités par kétoconazole sur une durée et selon des modalités de traitement variables. Environ 200 patients ont été traités pendant plus de 6 mois et certains d'entre eux ont été traités pendant plusieurs années.
Les taux de cortisol libre urinaire (CLU) ont été rapidement normalisés chez environ 50% des patients sous kétoconazole. Les taux de réponse variaient entre 43 et 80% selon les études et les critères pour définir une réponse. Environ 75% des patients ont atteint une diminution de plus de 50% des taux de CLU sous kétoconazole par rapport aux taux prétraitement.
Association de traitements
Le kétoconazole a été utilisé à la fois en monothérapie et en association avec d'autres médicaments, principalement avec la métyrapone, chez des patients atteints d'une maladie plus sévère, n'ayant pas totalement répondu à une seule substance active ou nécessitant une diminution de la dose d'au moins un des médicaments pour améliorer la tolérance. Le kétoconazole a également été utilisé avec d'autres traitements, tels que la chirurgie et la radiation de l'hypophyse. Dans l'ensemble, le kétoconazole s'est avéré être un médicament efficace pour normaliser les taux de cortisol, toutes causes du syndrome de Cushing confondues et, si toléré, le traitement par kétoconazole peut être poursuivi pendant longtemps.
Phénomène d'échappement
Chez environ 10 à 15% des patients traités par kétoconazole, on a observé un « phénomène d'échappement » qui renforce le besoin d'un suivi clinique et biochimique à long terme de ces patients. Si ce type de phénomène se manifeste, il se peut qu'une autre dose plus élevée soit nécessaire afin de maintenir les taux de cortisol dans les limites normales.
Utilisation dans la maladie de Cushing
Les données de 535 patients atteints de la maladie de Cushing et traités par kétoconazole, ainsi que 13 études de cas individuels, sont disponibles dans la littérature. Dans une étude rétrospective conduite dans plusieurs centres français, 200 patients atteints de la maladie de Cushing ont été suivis entre 1995 et 2012. Lors de la dernière consultation, 78 patients (49,3%) ont été contrôlés, 37 patients (23,4%) ont eu un contrôle partiel avec au moins 50% de diminution du CLU (sans normalisation) et 43 patients (27,2%) ont présenté des taux de CLU inchangés. Lors du dernier suivi, les signes cliniques s'étaient améliorés chez 74/134 patients (55,2%), l'hypertension chez 36/90 patients (40%), l'hypokaliémie chez 10/26 patients (38,4%) et le diabète sucré chez 23/39 patients (59%).
Utilisation dans le syndrome ectopique de l'hormone adénocorticotrope (ACTH)
Les données de 91 patients atteints du syndrome ectopique de l'ACTH et traités par kétoconazole ont été examinées ainsi que les études de 18 cas individuels. Dans une étude canadienne, parmi les 12 patients évaluables (sur 15), 10 ont montré une diminution des taux de cortisol libre urinaire mais seulement cinq ont présenté une guérison totale avec des doses de kétoconazole de 400 à 1 200 mg/jour. L'amélioration clinique de l'hypokaliémie, de l'alcalose métabolique, du diabète sucré et de l'hypertension s'est produite même en l'absence de réponse hormonale complète.
Utilisation dans le syndrome de Cushing indépendant de l'ACTH
Les données de 17 patients avec tumeurs surrénaliennes et de 2 patients avec hyperplasie nodulaire surrénalienne primaire traités par le kétoconazole, sont disponibles dans la littérature ainsi que les études de
17 cas individuels de patients présentant des tumeurs bénignes ou malignes ou une hyperplasie nodulaire surrénalienne et 2 cas pédiatriques du syndrome de McCune Albright. Une amélioration des symptômes cliniques a été observée chez la plupart des patients après l'initiation du traitement. Cependant, chez les patients atteints d'un carcinome cortico surrénalien, l'amélioration de l'hypercortisolisme sous kétoconazole était limitée dans certains cas.
Population pédiatrique
Les données de 24 patients pédiatriques atteints du syndrome de Cushing endogène, traités par le kétoconazole sont disponibles dans la littérature ; 16 de ces patients avaient plus de 12 ans et 8 moins de 12 ans.
Le traitement par kétoconazole chez les patients pédiatriques a permis une normalisation des taux de cortisol libre urinaire et une amélioration clinique, y compris le recouvrement du taux de croissance et de la fonction gonadique, la normalisation de la pression sanguine, des caractéristiques du syndrome de Cushing et de la perte de poids, dans la plupart des cas. Les doses utilisées chez les adolescents de plus de 12 ans étaient analogues à celles utilisées chez les adultes atteints du syndrome de Cushing endogène.

Source : EMA

side-effect

Effets indésirables

  • augmentation des enzymes hépatiques

  • exploration fonctionnelle hépatique anormale

Source : ANSM

pill

Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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