Kadcyla 160 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Kadcyla doit être prescrit uniquement par un médecin et administré en perfusion intraveineuse sous la surveillance d'un professionnel de santé expérimenté dans le traitement de patients atteints de cancer (c'est-à-dire prêt à prendre en charge des réactions allergiques/anaphylactiques liées à la perfusion et dans un environnement où un équipement complet de réanimation est immédiatement disponible (voir rubrique 4.4)).
Les patients traités avec le trastuzumab emtansine doivent présenter un statut tumoral HER2 positif, défini par un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou un ratio ≥ 2,0 par hybridation in situ (HIS) ou par hybridation in situ en fluorescence (FISH), déterminé par un dispositif médical de Diagnostic In Vitro (DIV) marqué CE. Si un DIV marqué CE n'est pas disponible, le statut HER2 doit être déterminé par une méthode alternative validée.
Afin d'éviter des erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon afin de s'assurer que le médicament préparé et administré est Kadcyla (trastuzumab emtansine) et non un autre médicament contenant du trastuzumab (par ex. trastuzumab ou trastuzumab déruxtécan).
Posologie
La dose recommandée de trastuzumab emtansine est de 3,6 mg/kg de poids corporel administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines (cycle de 21 jours).
La dose initiale doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion et pendant au moins 90 minutes après la fin de la perfusion initiale pour des symptômes de fièvre, frissons ou d'autres réactions liées à la perfusion. Le site de perfusion doit être étroitement surveillé pour détecter une possible infiltration sous-cutanée pendant l'administration. Des cas d'atteinte épidermique ou de nécrose retardées suite à une extravasation ont été observés depuis la commercialisation (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Si la perfusion précédente a été bien tolérée, les doses suivantes de trastuzumab emtansine peuvent être administrées en perfusions de 30 minutes. Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion et pendant au moins 30 minutes après la fin de la perfusion.
La vitesse de perfusion du trastuzumab emtansine doit être diminuée ou la perfusion doit être interrompue si le patient développe des symptômes liés à la perfusion (voir rubriques 4.4 et 4.8). Le traitement par trastuzumab emtansine doit être arrêté en cas de réactions liées à la perfusion menaçant le pronostic vital.
Durée du traitement
<i>Cancer du sein précoce </i>
Les patients doivent recevoir le traitement pendant une période totale de 14 cycles, sauf en cas de rechute de la maladie ou de survenue d'une toxicité non contrôlable.
<i>Cancer du sein métastatique </i>
Les patients doivent recevoir le traitement jusqu'à la progression de la maladie ou survenue d'une toxicité non contrôlable.
<i>Modification de dose </i>
Le traitement des réactions indésirables symptomatiques peut nécessiter une interruption temporaire du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par trastuzumab emtansine conformément aux recommandations présentées ci-dessous et dans les tableaux 1 et 2.
La dose de trastuzumab emtansine ne doit pas être ré-augmentée après qu'une réduction de dose ait été effectuée.
<b>Tableau 1 Schéma de réduction de dose </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Schéma de réduction de dose </b><br/><b>(la dose initiale est de 3,6 mg/kg)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose à administrer</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Première réduction de dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 mg/kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deuxième réduction de dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,4 mg/kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Nécessité d'une réduction de dose supplémentaire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêt du traitement</td> </tr> </table><b>Tableau 2 Recommandations de modification de dose </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Modifications de dose dans le cancer du sein précoce</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sévérité</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modification du traitement</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Thrombocytopénie</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2-3 le jour de <br/>traitement prévu <br/>(25 000 à < <br/>75 000/mm<sup>3</sup>)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas administrer le trastuzumab emtansine avant <br/>que le taux de plaquettes ne revienne à un grade ≤ <br/>1 (≥ 75 000/mm<sup>3</sup>), puis reprendre le traitement au <br/>même niveau de dose. Si un patient nécessite 2 <br/>reports de traitement en raison d'une <br/>thrombocytopénie, envisager de réduire la dose <br/>d'un niveau.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4 à tout moment <br/>(< 25 000/mm<sup>3</sup>)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas administrer le trastuzumab emtansine avant <br/>que le taux de plaquettes ne revienne à un grade ≤ <br/>1 (≥ 75 000/mm<sup>3</sup>), puis reprendre le traitement en <br/>réduisant la dose d'un niveau.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Augmentation du taux <br/>d'alanine <br/>aminotransférase <br/>(ALAT)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2-3 <br/>(> 3,0 à ≤ 20 × la LSN <br/>le jour de traitement <br/>prévu)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas administrer le trastuzumab emtansine avant <br/>que le taux d'ALAT ne revienne à un grade ≤ 1, <br/>puis reprendre le traitement en réduisant la dose <br/>d'un niveau.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4 <br/>(> 20 × la LSN à tout <br/>moment)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement avec le trastuzumab <br/>emtansine.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Augmentation du taux <br/>d'aspartate <br/>aminotransférase <br/>(ASAT)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2 <br/>(> 3,0 à ≤ 5 × la LSN le <br/>jour de traitement <br/>prévu)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas administrer le trastuzumab emtansine avant <br/>que le taux d'ASAT ne revienne à un grade ≤ 1, <br/>puis reprendre le traitement au même niveau de <br/>dose.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 <br/>(> 5 à ≤ 20 × la LSN le <br/>jour de traitement <br/>prévu)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas administrer le trastuzumab emtansine avant <br/>que le taux d'ASAT ne revienne à un grade ≤ 1, <br/>puis reprendre le traitement en réduisant la dose <br/>d'un niveau.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4 <br/>(> 20 × la LSN à tout <br/>moment)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement avec le trastuzumab <br/>emtansine.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Hyperbilirubinémie</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">BILIT <br/>> 1,0 à ≤ 2,0 × la LSN <br/>le jour de traitement <br/>prévu</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas administrer le trastuzumab emtansine avant <br/>que le taux de bilirubine totale ne revienne à ≤ 1,0 <br/>× la LSN, puis reprendre le traitement en réduisant <br/>la dose d'un niveau.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">BILIT <br/>> 2 × la LSN à tout <br/>moment</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement avec le trastuzumab <br/>emtansine.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Atteinte hépatique <br/>médicamenteuse (DILI)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Transaminases sériques <br/>> 3 x la LSN et <br/>bilirubine totale <br/>concomitante > 2 × la <br/>LSN</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement avec le <br/>trastuzumab emtansine<br/> en l'absence d'autre cause <br/>probable de l'élévation des enzymes hépatiques et <br/>de la bilirubine, par ex. métastases hépatiques ou <br/>médicament concomitant.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hyperplasie nodulaire <br/>régénérative (HNR)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Tous grades</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement avec le <br/>trastuzumab emtansine.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Neuropathie <br/>périphérique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3-4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas administrer le trastuzumab emtansine avant <br/>amélioration jusqu'à un grade ≤ 2.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">Dysfonctionnement <br/>ventriculaire gauche</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">FEVG < 45 %</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas administrer le trastuzumab emtansine. <br/>Répéter l'évaluation de la FEVG dans les <br/>3 semaines. Si une FEVG < 45 % est confirmée, <br/>arrêter le traitement avec le trastuzumab emtansine.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">FEVG 45 % à < 50 % <br/>et diminution ≥ <br/>10 points de la valeur <br/>initiale*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas administrer le trastuzumab emtansine. <br/>Répéter l'évaluation de la FEVG dans les <br/>3 semaines. Si la FEVG reste < 50 % et n'est pas <br/>revenue à < 10 points de la valeur initiale, arrêter le <br/>traitement avec le trastuzumab emtansine.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">FEVG 45 % à < 50 % <br/>et diminution < <br/>10 points de la valeur <br/>initiale*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Continuer le traitement avec le trastuzumab <br/>emtansine. Répéter l'évaluation de la FEVG dans <br/>les 3 semaines.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">FEVG ≥ 50 %</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Continuer le traitement avec le trastuzumab <br/>emtansine.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Insuffisance cardiaque</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">ICC symptomatique, <br/>DSVG de grade 3-4 ou <br/>insuffisance cardiaque <br/>de grade 3-4 ou <br/>insuffisance cardiaque <br/>de grade 2 <br/>accompagnée d'une <br/>FEVG < 45 %</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement avec le trastuzumab <br/>emtansine.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toxicité pulmonaire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pneumopathie <br/>interstitielle diffuse ou <br/>pneumopathie</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement avec le <br/>trastuzumab emtansine.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Pneumopathie radique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement avec le trastuzumab emtansine <br/>en l'absence de résolution avec le traitement <br/>standard.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3-4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement avec le trastuzumab <br/>emtansine.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Modifications de dose dans le cancer du sein métastatique</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sévérité</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modification du traitement</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Thrombocytopénie</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 <br/>(25 000 à <br/>< 50 000/mm<sup>3</sup>)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas administrer le trastuzumab emtansine avant <br/>que le taux de plaquettes ne revienne à un grade ≤ 1 (≥ 75 000/mm<sup>3</sup>), puis reprendre le traitement <br/>au même niveau de dose.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4 <br/>(< 25 000/mm<sup>3</sup>)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas administrer le trastuzumab emtansine avant <br/>que le taux de plaquettes ne revienne à un grade ≤ 1 (≥ 75 000/mm<sup>3</sup>), puis reprendre le traitement <br/>en réduisant la dose d'un niveau.</td> </tr> </table> <table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Augmentation des <br/>transaminases <br/>(ASAT/ALAT)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2 <br/>(> 2,5 à ≤ 5 × la LSN)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Continuer le traitement au même niveau de dose.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 <br/>(> 5 à ≤ 20 × la LSN)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas administrer le trastuzumab emtansine avant <br/>que le taux d'ASAT/ALAT ne revienne à un grade <br/>≤ 2, puis reprendre le traitement en réduisant la <br/>dose d'un niveau.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4 <br/>(> 20 × la LSN)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement avec le trastuzumab <br/>emtansine.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Hyperbilirubinémie</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2 <br/>(> 1,5 à ≤ 3 × la LSN)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas administrer le trastuzumab emtansine avant <br/>que le taux de bilirubine totale ne revienne à un <br/>grade ≤ 1, puis reprendre le traitement au même <br/>niveau de dose.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 <br/>(> 3 à ≤ 10 × la LSN)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas administrer le trastuzumab emtansine avant <br/>que le taux de bilirubine totale ne revienne à un <br/>grade ≤ 1, puis reprendre le traitement en réduisant <br/>la dose d'un niveau.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4 <br/>(> 10 × la LSN)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement avec le trastuzumab <br/>emtansine.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Atteinte hépatique <br/>médicamenteuse (DILI)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Transaminases sériques <br/>> 3 x la LSN et <br/>bilirubine totale <br/>concomitante > 2 × la <br/>LSN</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement avec le <br/>trastuzumab emtansine<br/> en l'absence d'autre cause <br/>probable de l'élévation des enzymes hépatiques et <br/>de la bilirubine, par ex. métastases hépatiques ou <br/>médicament concomitant.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hyperplasie nodulaire <br/>régénérative (HNR)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Tous grades</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement avec le <br/>trastuzumab emtansine.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="5" colspan="1">Dysfonctionnement <br/>ventriculaire gauche</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">ICC symptomatique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement avec le trastuzumab <br/>emtansine.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">FEVG < 40 %</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas administrer le trastuzumab emtansine. <br/>Répéter l'évaluation de la FEVG dans les <br/>3 semaines. Si une FEVG < 40 % est confirmée, <br/>arrêter le traitement avec le trastuzumab <br/>emtansine.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">FEVG 40 % à ≤ 45 % <br/>et diminution ≥ <br/>10 points de la valeur <br/>initiale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas administrer le trastuzumab emtansine. <br/>Répéter l'évaluation de la FEVG dans les <br/>3 semaines. Si la FEVG n'est pas revenue à <br/>< 10 points de la valeur initiale, arrêter le <br/>traitement avec le trastuzumab emtansine.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">FEVG 40 % à ≤ 45 % <br/>et diminution < <br/>10 points de la valeur <br/>initiale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Continuer le traitement avec le trastuzumab <br/>emtansine<i>. </i>Répéter l'évaluation de la FEVG dans <br/>les 3 semaines.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">FEVG > 45 %</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Continuer le traitement avec le trastuzumab <br/>emtansine<i>.</i></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Neuropathie <br/>périphérique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3-4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas administrer le trastuzumab emtansine avant <br/>amélioration jusqu'à un grade ≤ 2.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toxicité pulmonaire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pneumopathie <br/>interstitielle diffuse ou <br/>pneumopathie</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement avec le <br/>trastuzumab emtansine.</td> </tr> </table>ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; ICC = insuffisance cardiaque congestive ; FEVG = fraction d'éjection ventriculaire gauche ; DSVG = dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche ; BILIT = bilirubine totale ; LSN = limite supérieure de la normale
- Avant le début du traitement par le trastuzumab emtansine.
<i>Oubli ou retard de dose </i>
Si une dose programmée n'est pas administrée, elle doit être administrée dès que possible, sans attendre le prochain cycle prévu. Le calendrier d'administration doit être modifié afin de maintenir un intervalle de 3 semaines entre les doses. La dose suivante doit être administrée conformément aux recommandations de posologie ci-dessus.
<i>Neuropathie périphérique </i>
Le traitement avec le trastuzumab emtansine doit être interrompu de façon temporaire chez les patients présentant une neuropathie périphérique de grade 3 ou 4 jusqu'à amélioration à un grade ≤ 2. Lors de la reprise du traitement, une réduction de dose peut être envisagée selon le schéma de réduction de dose (voir tableau 1).
<i>Populations particulières </i>
<i>Patients âgés </i>
Aucune adaptation de dose n'est requise chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les données sont insuffisantes pour établir la sécurité et l'efficacité chez les patients âgés de 75 ans et plus du fait des données limitées dans ce sous-groupe. Cependant, chez les patients âgés de 65 ans et plus, une analyse d'un sous-groupe de 345 patients de l'étude MO28231 montre une tendance à des incidences plus élevées d'effets indésirables de grade 3, 4 et 5, d'effets indésirables graves et d'effets indésirables conduisant à un arrêt ou une interruption du traitement, mais avec une incidence similaire d'effets indésirables de grade 3 et plus classés comme liés au médicament.
Une analyse pharmacocinétique de population montre que l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du trastuzumab emtansine (voir rubriques 5.1 et 5.2).
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucune adaptation de la dose initiale n'est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 5.2). Le besoin potentiel d'une adaptation de dose chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne peut être déterminé en raison de l'insuffisance des données. Par conséquent, les patients avec une insuffisance rénale sévère doivent être étroitement surveillés.
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucune adaptation de la dose initiale n'est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Le trastuzumab emtansine n'a pas été étudié chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère. Le traitement des patients insuffisants hépatiques doit être initié avec précaution en raison de l'hépatotoxicité observée avec le trastuzumab emtansine (voir rubriques 4.4 et
5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Il n'existe pas d'utilisation justifiée dans la population pédiatrique dans l'indication de cancer du sein.
Mode d'administration
Kadcyla est à administrer par voie intraveineuse. Le trastuzumab emtansine doit être reconstitué et dilué par un professionnel de santé et administré en perfusion intraveineuse. Il ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux.
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
avant le début du traitement , reprendre après 7 mois suivant la fin du traitementAllergies, antécédent
Cancer du sein
Dyspnée de repos
Elévation persistante des transaminases
augmentation du taux d'ALATFemme en âge de procréer
pendant et 7 mois après la dernière doseGrossesse
oligohydramnios, hypoplasie pulmonaire fatale , mortalité foetaleHomme en âge de procréer
et leurs partenairesInsuffisance hépatique
Radiothérapie des poumons
Réaction liée à la perfusion, antécédent
Thrombopénie
Traitement adjuvant
Traçabilité
Source : ANSM
Interactions
trastuzumab emtansine <> inhibiteurs puissants du CYP3A4Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques du DM1, un composant du trastuzumab emtansine, par inhibition de son métabolisme par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception chez l'homme et la femme
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par trastuzumab emtansine et pendant 7 mois après la dernière dose de trastuzumab emtansine. Les patients masculins ou leurs partenaires féminines doivent également utiliser une contraception efficace.
Grossesse
Il n'y a pas de données sur l'utilisation du trastuzumab emtansine chez la femme enceinte. Le trastuzumab, un composant du trastuzumab emtansine, peut avoir un effet délétère sur le fœtus ou entraîner sa mort lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Depuis sa commercialisation, des cas d'oligohydramnios, certains associés à une hypoplasie pulmonaire fatale, ont été rapportés chez des femmes enceintes recevant du trastuzumab. Les études de la maytansine chez l'animal, une entité chimique apparentée au DM1 et de la même classe des maytansinoïdes, suggèrent que le DM1, le composant cytotoxique du trastuzumab emtansine inhibiteur des microtubules, pourrait être tératogène et potentiellement embryotoxique (voir rubrique 5.3).
L'administration du trastuzumab emtansine aux femmes enceintes n'est pas recommandée et les femmes doivent être informées de la possibilité d'atteinte du fœtus avant qu'elles ne soient enceintes. En cas de grossesse, les femmes doivent immédiatement contacter leur médecin. Si une femme enceinte est traitée par trastuzumab emtansine, une surveillance étroite par une équipe multidisciplinaire est recommandée.
Allaitement
Chez la femme, le passage du trastuzumab emtansine dans le lait maternel n'est pas connu. Etant donné que de nombreux médicaments passent dans le lait maternel et en raison du risque de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités, les femmes doivent arrêter l'allaitement avant le
début du traitement par trastuzumab emtansine. Les femmes peuvent débuter l'allaitement 7 mois après la fin du traitement.
Fertilité
Aucune étude toxicologique sur la reproduction et le développement n'a été menée avec le trastuzumab emtansine.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par trastuzumab emtansine et pendant 7 mois après la dernière dose de trastuzumab emtansine. Les patients masculins ou leurs partenaires féminines doivent également utiliser une contraception efficace.
Grossesse
Il n'y a pas de données sur l'utilisation du trastuzumab emtansine chez la femme enceinte. Le trastuzumab, un composant du trastuzumab emtansine, peut avoir un effet délétère sur le fœtus ou entraîner sa mort lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Depuis sa commercialisation, des cas d'oligohydramnios, certains associés à une hypoplasie pulmonaire fatale, ont été rapportés chez des femmes enceintes recevant du trastuzumab. Les études de la maytansine chez l'animal, une entité chimique apparentée au DM1 et de la même classe des maytansinoïdes, suggèrent que le DM1, le composant cytotoxique du trastuzumab emtansine inhibiteur des microtubules, pourrait être tératogène et potentiellement embryotoxique (voir rubrique 5.3).
L'administration du trastuzumab emtansine aux femmes enceintes n'est pas recommandée et les femmes doivent être informées de la possibilité d'atteinte du fœtus avant qu'elles ne soient enceintes. En cas de grossesse, les femmes doivent immédiatement contacter leur médecin. Si une femme enceinte est traitée par trastuzumab emtansine, une surveillance étroite par une équipe multidisciplinaire est recommandée.
Allaitement
Chez la femme, le passage du trastuzumab emtansine dans le lait maternel n'est pas connu. Etant donné que de nombreux médicaments passent dans le lait maternel et en raison du risque de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités, les femmes doivent arrêter l'allaitement avant le
début du traitement par trastuzumab emtansine. Les femmes peuvent débuter l'allaitement 7 mois après la fin du traitement.
Fertilité
Aucune étude toxicologique sur la reproduction et le développement n'a été menée avec le trastuzumab emtansine.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicament, inhibiteurs HER2, code ATC : L01FD03.
Mécanisme d'action
Kadcyla, le trastuzumab emtansine, est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2 qui contient le trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé de classe IgG1anti-HER2, lié de façon covalente au DM1, un inhibiteur de microtubules (dérivé de la maytansine), grâce à l'agent de liaison thioéther stable MCC (4-[N-maleimidométhyl] cyclohexane-1-carboxylate). L'emtansine fait référence au complexe MCC-DM1. En moyenne, 3,5 molécules de DM1 sont conjuguées à chaque molécule de trastuzumab.
La conjugaison du DM1 au trastuzumab confère à l'agent cytotoxique une sélectivité pour les cellules tumorales surexprimant HER2, augmentant ainsi la libération intracellulaire de DM1 directement dans les cellules malignes. Suite à sa liaison à HER2, le trastuzumab emtansine est internalisé par le biais
du récepteur, s'en suit une dégradation lysosomale, conduisant à la libération de catabolites cytotoxiques contenant du DM1 (essentiellement le complexe lysine-MCC-DM1).
Le trastuzumab emtansine présente à la fois le mécanisme d'action du trastuzumab et du DM1 :
• Le trastuzumab emtansine, comme le trastuzumab, se fixe au sous-domaine IV du domaine extracellulaire de HER2 (ECD), ainsi qu'aux récepteurs Fcγ et au complément C1q. De plus, le trastuzumab emtansine, comme le trastuzumab, inhibe l'excrétion du domaine extracellulaire de HER2, inhibe la transmission du signal par la voie phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K) et agit comme médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC) dans les cellules cancéreuses du sein humain qui surexpriment HER2.
• Le DM1, le composant cytotoxique du trastuzumab emtansine, se fixe à la tubuline. En inhibant la polymérisation de la tubuline, le DM1 et le trastuzumab emtansine entrainent l'arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M, conduisant à terme à la mort cellulaire par apoptose. Les résultats des essais de cytotoxicités in vitro montrent que le DM1 est 20 à 200 fois plus puissant que les taxanes et les vinca-alcaloïdes.
• L'agent de liaison MCC est conçu pour limiter la libération systémique et augmenter la libération ciblée du DM1, comme démontré par la détection de très faibles concentrations de DM1 libre dans le plasma.
Efficacité clinique
Cancer du sein précoce
BO27938 (KATHERINE)
BO27938 (KATHERINE) est un essai randomisé, multicentrique et en ouvert portant sur 1486 patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif présentant une maladie résiduelle invasive (patients n'ayant pas obtenu une réponse pathologique complète [pathological complete response ou pCR]), au niveau du sein et/ou des ganglions lymphatiques axillaires, après un traitement systémique préopératoire ayant comporté une chimiothérapie et un traitement anti-HER2. Les patients pouvaient avoir reçu plus d'un traitement anti-HER2. Les patients ont reçu conformément aux recommandations locales une radiothérapie et/ou une hormonothérapie concomitante au traitement étudié. Les échantillons de tumeur du sein devaient montrer une surexpression de HER2 définie par un score 3+ par IHC ou un ratio d'amplification ≥ 2,0 par HIS déterminé dans un laboratoire central. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir le trastuzumab ou le trastuzumab emtansine. La randomisation a été stratifiée selon le stade clinique initial (opérable vs. inopérable), le statut des récepteurs hormonaux, le traitement anti-HER2 préopératoire (trastuzumab, trastuzumab plus traitement[s] anti-HER2) et le statut ganglionnaire pathologique évalué après le traitement préopératoire.
Le trastuzumab emtansine a été administré par voie intraveineuse à 3,6 mg/kg le jour 1 d'un cycle de 21 jours. Le trastuzumab a été administré par voie intraveineuse à 6 mg/kg le jour 1 d'un cycle de 21 jours. Les patients ont été traités par trastuzumab emtansine ou trastuzumab pendant un total de 14 cycles, sauf en cas de récidive de la maladie, de retrait du consentement ou de toxicité inacceptable, en fonction de l'évènement se produisant en premier. Les patients ayant arrêté le trastuzumab emtansine pouvaient poursuivre le traitement anti-HER2 avec le trastuzumab jusqu'au terme prévu du traitement étudié (jusqu'à 14 cycles), si cela était approprié en fonction de considérations relatives à la toxicité et à la discrétion de l'investigateur.
Le critère primaire d'évaluation d'efficacité de l'étude clinique était la survie sans maladie invasive (Invasive Disease-Free Survival ou IDFS). L'IDFS était définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première apparition d'une récidive ipsilatérale d'une tumeur du sein invasive, d'une récidive locale ou régionale ipsilatérale d'un cancer du sein invasif, d'une récidive à distance, d'un cancer du sein invasif controlatéral ou d'un décès, quelle qu'en soit la cause. Les autres critères d'évaluation comprenaient l'IDFS incluant un deuxième cancer primitif autre qu'un cancer du
sein, la survie sans maladie (disease-free survival ou DFS), la survie globale (overall survival ou OS) et l'intervalle sans récidive à distance (distant recurrence-free interval ou DRFI).
Les données démographiques des patients et les caractéristiques tumorales à l'inclusion étaient équilibrées entre les bras de traitement. L'âge médian était d'environ 49 ans (intervalle de 23 à 80 ans), 72,8 % des patients étaient de type Caucasien, 8,7 % étaient Asiatiques et 2,7 % étaient Noirs ou Afro-américains. Il n'y avait que des femmes, à l'exception de 5 patients : 3 hommes ont été inclus dans le bras trastuzumab et 2 dans le bras trastuzumab emtansine. 22,5 % des patients ont été inclus en Amérique du Nord, 54,2 % en Europe et 23,3 % dans le reste du monde. Les caractéristiques pronostiques tumorales, notamment le statut des récepteurs hormonaux (positif : 72,3 %, négatif : 27,7 %), le stade clinique initial (inopérable : 25,3 %, opérable : 74,8 %) et le statut pathologique ganglionnaire après le traitement préopératoire (positif : 46,4 %, négatif ou non évalué : 53,6 %) étaient similaires dans les bras de l'étude.
La majorité des patients (76,9 %) avait reçu une chimiothérapie néoadjuvante contenant une anthracycline. 19,5 % des patients avaient reçu un autre traitement anti-HER2 en plus du trastuzumab, dans le cadre du traitement néoadjuvant ; 93,8 % de ces patients avaient reçu du pertuzumab. Tous les patients avaient reçu des taxanes dans le cadre de la chimiothérapie néoadjuvante.
Tableau 6 Résumé de l'efficacité de l'étude clinique BO27938 (KATHERINE)
Données issues de la première analyse intermédiaire du 25 Juillet 2018
Signification des abréviations (tableau 6) : HR : Hazard Ratio ; IC : intervalles de confiance
1. Test hiérarchique appliqué pour l'IDFS et l'OS
2. Le taux de patients sans évènement à 3 ans et le taux de survie à 5 ans sont calculés à partir des estimations de Kaplan-Meier
3. Ces critères secondaires n'ont pas été ajustés pour multiplicité
Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans maladie invasive dans l'étude clinique
KATHERINE
Dans l'étude clinique KATHERINE, un bénéfice homogène du traitement par trastuzumab emtansine pour l'IDFS a été observé dans tous les sous-groupes prédéfinis évalués, corroborant le résultat global.
Cancer du sein métastatique
TDM4370g/BO21977 (EMILIA)
Une étude clinique de phase III, randomisée, multicentrique, internationale, en ouvert, a été conduite chez des patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif localement avancé non résécable ou métastatique qui avaient reçu au préalable un traitement à base de trastuzumab et de taxane, incluant des patients qui avaient reçu un traitement antérieur avec du trastuzumab et un taxane en situation adjuvante et dont la maladie avait progressé pendant le traitement adjuvant ou dans les six mois suivant sa fin. Seuls les patients présentant un statut de performance de 0 ou 1 selon ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) étaient éligibles. Avant l'inclusion, le statut HER2 positif des échantillons tumoraux du sein défini par un score de 3+ par IHC ou avec amplification du gène par HIS devait être centralement confirmé. Les caractéristiques initiales des patients et des tumeurs étaient réparties de façon homogène entre les groupes de traitement. Les patients avec des métastases cérébrales traitées étaient éligibles à l'inclusion s'ils ne nécessitaient pas de traitement pour contrôler les symptômes. Chez les patients randomisés au trastuzumab emtansine, l'âge médian était de 53 ans, la plupart des patients était des femmes (99,8 %), la majorité était de type Caucasien (72 %) et 57 % avaient des récepteurs à l'œstrogène et/ou à la progestérone positifs. L'étude a comparé la sécurité et l'efficacité du trastuzumab emtansine avec celle du lapatinib plus capécitabine. Un total de 991 patients a été randomisé dans les bras trastuzumab emtansine ou lapatinib plus capécitabine comme suit :
• Bras trastuzumab emtansine : trastuzumab emtansine à 3,6 mg/kg par voie intraveineuse sur 30-90 minutes au jour 1 d'un cycle de 21 jours
• Bras contrôle (lapatinib plus capécitabine) : lapatinib à 1250 mg/jour par voie orale une fois par jour d'un cycle de 21 jours plus capécitabine à 1000 mg/m2 par voie orale deux fois par jour des jours 1 à 14 d'un cycle de 21 jours
Les critères co-primaires d'évaluation d'efficacité de l'étude clinique étaient la survie sans progression (progression-free survival ou PFS) évaluée par un comité de revue indépendant (CRI) et la survie globale (overall survival ou OS) (voir tableau 7 et figures 2 à 3).
Le temps jusqu'à progression des symptômes, défini comme une diminution de 5 points du score TOI-B (Trials Outcome Index-Breast) du questionnaire de qualité de vie du FACT-B QoL (Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life) a également été évalué durant l'étude clinique. Un changement de 5 points selon le TOI-B est considéré comme cliniquement significatif. Kadcyla a retardé le temps jusqu'à progression des symptômes rapportés par le patient de 7,1 mois comparé à 4,6 mois pour le bras contrôle (hazard ratio de 0,796 [0,667 - 0,951]) ; valeur de p de 0,0121). Les données sont issues d'une étude en ouvert et aucune conclusion définitive ne peut en être tirée.
Tableau 7 Résumé de l'efficacité de l'étude clinique TDM4370g/BO21977 (EMILIA)
OS : survie globale ; PFS : survie sans progression ; RO : réponse objective ; CRI : comité de revue indépendant ; HR : hazard ratios ; IC : intervalle de confiance
*Stratifié par : région du monde (Etats-Unis, Europe de l'Ouest, autre), nombre de chimiothérapies antérieures pour la maladie métastatique ou localement avancée (0 - 1 vs. > 1) et maladie viscérale vs. non viscérale.
**L'analyse intermédiaire pour l'OS a été conduite lorsque 331 évènements ont été observés. Puisque la limite d'efficacité a été franchie lors de cette analyse, elle est considérée comme l'analyse définitive.
Un bénéfice du traitement a été observé dans le sous-groupe de patients dont la maladie a progressé dans les 6 mois suivant la fin d'un traitement adjuvant et qui n'ont pas reçu de traitement anticancéreux systémique antérieur en situation métastatique (n = 118). Les hazard ratios pour la PFS et l'OS étaient respectivement de 0,51 (IC à 95 % [0,30 - 0,85]) et de 0,61 (IC à 95 % [0,32 - 1,16]). La PFS et l'OS médianes pour le groupe trastuzumab emtansine étaient respectivement de 10,8 mois et non atteinte, comparé avec respectivement 5,7 mois et 27,9 mois pour le groupe lapatinib plus capécitabine.
Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression évaluée par un CRI
Figure 3 Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale
Dans l'étude clinique TDM4370g/BO21977, un bénéfice homogène du traitement par trastuzumab emtansine a été observé dans la majorité des sous-groupes prédéfinis évalués, corroborant la robustesse du résultat global. Dans le sous-groupe de patients avec des récepteurs hormonaux négatifs (n = 426), les hazard ratios pour la PFS et l'OS étaient respectivement de 0,56 (IC à 95 % [0,44 – 0,72]) et de 0,75 (IC à 95 % [0,54 – 1,03]). Dans le sous-groupe de patients avec des récepteurs hormonaux positifs (n = 545), les hazard ratios pour la PFS et l'OS étaient respectivement de 0,72 (IC à 95 % [0,58 – 0,91]) et de 0,62 (IC à 95 % [0,46 – 0,85]).
Dans le sous-groupe de patients avec une maladie non mesurable (n = 205), sur la base des évaluations du CRI, les hazard ratios pour la PFS et l'OS étaient respectivement de 0,91 (IC à 95 % [0,59 – 1,42]) et de 0,96 (IC à 95 % [0,54 – 1,68]). Chez les patients âgés de 65 ans et plus (n = 138 dans les deux bras de traitement), les hazard ratios pour la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) étaient respectivement de 1,06 (IC à 95 % [0,68 – 1,66]) et de 1,05 (IC à 95 % [0,58 – 1,91]). Chez les patients âgés de 65 à 74 ans (n = 113), sur la base des évaluations du CRI, les hazard ratios pour la PFS et l'OS étaient respectivement de 0,88 (IC à 95 % [0,53 – 1,45]) et de 0,74 (IC à 95 % [0,37 – 1,47]). Pour les patients âgés de 75 ans ou plus, sur la base des évaluations du CRI, les hazard ratios pour la PFS et l'OS étaient respectivement de 3,51 (IC à 95 % [1,22 – 10,13]) et de 3,45 (IC à 95 % [0,94 – 12,65]). Le sous-groupe de patients âgés de 75 ans ou plus n'a pas montré un bénéfice pour la PFS ou l'OS, mais était trop petit (n = 25) pour pouvoir conclure de manière définitive.
Dans l'analyse descriptive de suivi de la survie globale, le hazard ratio était de 0,75 (IC à 95 % [0,64 – 0,88]). La durée médiane de survie globale était de 29,9 mois dans le bras trastuzumab emtansine comparé à 25,9 mois dans le bras lapatinib plus capécitabine. Au moment de l'analyse descriptive de suivi de la survie globale, 27,4 % des patients ont fait l'objet d'un cross-over du bras lapatinib plus capécitabine vers le bras bras trastuzumab emtansine. Dans une analyse de sensibilité censurant les patients au moment du cross-over, le hazard ratio était de 0,69 (IC à 95 % [0,59 – 0,82]). Les résultats de cette analyse descriptive de suivi sont cohérents avec l'analyse d'OS confirmatoire.
TDM4450g
Une étude clinique de phase II, randomisée, multicentrique, en ouvert, a évalué les effets du trastuzumab emtansine versus trastuzumab plus docétaxel chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique HER2 positif qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie antérieure pour leur maladie métastatique. Les patients ont été randomisés pour recevoir du trastuzumab emtansine à 3,6 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n = 67) ou du trastuzumab à une dose de charge de 8 mg/kg par voie intraveineuse suivie par 6 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines plus du docétaxel à 75 - 100 mg/m2 par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n = 70).
Le critère primaire d'évaluation était la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur. La PFS médiane était de 9,2 mois dans le bras trastuzumab plus docétaxel et de 14,2 mois dans le bras trastuzumab emtansine (hazard ratio de 0,59 ; p = 0,035), avec un suivi médian d'environ 14 mois dans les deux bras. Le taux de réponse objective était de 58,0 % avec le trastuzumab plus docétaxel et de 64,2 % avec le trastuzumab emtansine. La durée médiane de réponse n'a pas été atteinte avec le trastuzumab emtansine vs. 9,5 mois dans le bras contrôle.
TDM4374g
Une étude clinique de phase II, à un seul bras, en ouvert, a évalué les effets du trastuzumab emtansine chez les patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif métastatique ou localement avancé, incurable. Tous les patients ont été précédemment traités avec des traitements anti-HER2 (trastuzumab et lapatinib) et une chimiothérapie (anthracycline, taxane et capécitabine) en situation néoadjuvante, adjuvante, localement avancée ou métastatique. Le nombre médian d'agents anticancéreux que les patients ont reçu dans toute situation était de 8,5 (intervalle de 5 à 19) et en situation métastatique de 7,0 (intervalle de 3 à 17), incluant tous les agents destinés au traitement du cancer du sein.
Les patients (n = 110) ont reçu 3,6 mg/kg de trastuzumab emtansine par voie intraveineuse toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Les analyses d'efficacité principales étaient le taux de réponse objective basé sur une évaluation radiologique indépendante et la durée de la réponse objective. Le taux de réponse objective était de 32,7 % (IC à 95 % [24,1 – 42,1]), n = 36 répondeurs, par à la fois une revue par l'investigateur et par un CRI. La durée médiane de réponse par le CRI n'a pas été atteinte (IC à 95 %, 4,6 mois à non estimable).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le trastuzumab emtansine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Kadcyla, le trastuzumab emtansine, est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2 qui contient le trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé de classe IgG1anti-HER2, lié de façon covalente au DM1, un inhibiteur de microtubules (dérivé de la maytansine), grâce à l'agent de liaison thioéther stable MCC (4-[N-maleimidométhyl] cyclohexane-1-carboxylate). L'emtansine fait référence au complexe MCC-DM1. En moyenne, 3,5 molécules de DM1 sont conjuguées à chaque molécule de trastuzumab.
La conjugaison du DM1 au trastuzumab confère à l'agent cytotoxique une sélectivité pour les cellules tumorales surexprimant HER2, augmentant ainsi la libération intracellulaire de DM1 directement dans les cellules malignes. Suite à sa liaison à HER2, le trastuzumab emtansine est internalisé par le biais
du récepteur, s'en suit une dégradation lysosomale, conduisant à la libération de catabolites cytotoxiques contenant du DM1 (essentiellement le complexe lysine-MCC-DM1).
Le trastuzumab emtansine présente à la fois le mécanisme d'action du trastuzumab et du DM1 :
• Le trastuzumab emtansine, comme le trastuzumab, se fixe au sous-domaine IV du domaine extracellulaire de HER2 (ECD), ainsi qu'aux récepteurs Fcγ et au complément C1q. De plus, le trastuzumab emtansine, comme le trastuzumab, inhibe l'excrétion du domaine extracellulaire de HER2, inhibe la transmission du signal par la voie phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K) et agit comme médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC) dans les cellules cancéreuses du sein humain qui surexpriment HER2.
• Le DM1, le composant cytotoxique du trastuzumab emtansine, se fixe à la tubuline. En inhibant la polymérisation de la tubuline, le DM1 et le trastuzumab emtansine entrainent l'arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M, conduisant à terme à la mort cellulaire par apoptose. Les résultats des essais de cytotoxicités in vitro montrent que le DM1 est 20 à 200 fois plus puissant que les taxanes et les vinca-alcaloïdes.
• L'agent de liaison MCC est conçu pour limiter la libération systémique et augmenter la libération ciblée du DM1, comme démontré par la détection de très faibles concentrations de DM1 libre dans le plasma.
Efficacité clinique
Cancer du sein précoce
BO27938 (KATHERINE)
BO27938 (KATHERINE) est un essai randomisé, multicentrique et en ouvert portant sur 1486 patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif présentant une maladie résiduelle invasive (patients n'ayant pas obtenu une réponse pathologique complète [pathological complete response ou pCR]), au niveau du sein et/ou des ganglions lymphatiques axillaires, après un traitement systémique préopératoire ayant comporté une chimiothérapie et un traitement anti-HER2. Les patients pouvaient avoir reçu plus d'un traitement anti-HER2. Les patients ont reçu conformément aux recommandations locales une radiothérapie et/ou une hormonothérapie concomitante au traitement étudié. Les échantillons de tumeur du sein devaient montrer une surexpression de HER2 définie par un score 3+ par IHC ou un ratio d'amplification ≥ 2,0 par HIS déterminé dans un laboratoire central. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir le trastuzumab ou le trastuzumab emtansine. La randomisation a été stratifiée selon le stade clinique initial (opérable vs. inopérable), le statut des récepteurs hormonaux, le traitement anti-HER2 préopératoire (trastuzumab, trastuzumab plus traitement[s] anti-HER2) et le statut ganglionnaire pathologique évalué après le traitement préopératoire.
Le trastuzumab emtansine a été administré par voie intraveineuse à 3,6 mg/kg le jour 1 d'un cycle de 21 jours. Le trastuzumab a été administré par voie intraveineuse à 6 mg/kg le jour 1 d'un cycle de 21 jours. Les patients ont été traités par trastuzumab emtansine ou trastuzumab pendant un total de 14 cycles, sauf en cas de récidive de la maladie, de retrait du consentement ou de toxicité inacceptable, en fonction de l'évènement se produisant en premier. Les patients ayant arrêté le trastuzumab emtansine pouvaient poursuivre le traitement anti-HER2 avec le trastuzumab jusqu'au terme prévu du traitement étudié (jusqu'à 14 cycles), si cela était approprié en fonction de considérations relatives à la toxicité et à la discrétion de l'investigateur.
Le critère primaire d'évaluation d'efficacité de l'étude clinique était la survie sans maladie invasive (Invasive Disease-Free Survival ou IDFS). L'IDFS était définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première apparition d'une récidive ipsilatérale d'une tumeur du sein invasive, d'une récidive locale ou régionale ipsilatérale d'un cancer du sein invasif, d'une récidive à distance, d'un cancer du sein invasif controlatéral ou d'un décès, quelle qu'en soit la cause. Les autres critères d'évaluation comprenaient l'IDFS incluant un deuxième cancer primitif autre qu'un cancer du
sein, la survie sans maladie (disease-free survival ou DFS), la survie globale (overall survival ou OS) et l'intervalle sans récidive à distance (distant recurrence-free interval ou DRFI).
Les données démographiques des patients et les caractéristiques tumorales à l'inclusion étaient équilibrées entre les bras de traitement. L'âge médian était d'environ 49 ans (intervalle de 23 à 80 ans), 72,8 % des patients étaient de type Caucasien, 8,7 % étaient Asiatiques et 2,7 % étaient Noirs ou Afro-américains. Il n'y avait que des femmes, à l'exception de 5 patients : 3 hommes ont été inclus dans le bras trastuzumab et 2 dans le bras trastuzumab emtansine. 22,5 % des patients ont été inclus en Amérique du Nord, 54,2 % en Europe et 23,3 % dans le reste du monde. Les caractéristiques pronostiques tumorales, notamment le statut des récepteurs hormonaux (positif : 72,3 %, négatif : 27,7 %), le stade clinique initial (inopérable : 25,3 %, opérable : 74,8 %) et le statut pathologique ganglionnaire après le traitement préopératoire (positif : 46,4 %, négatif ou non évalué : 53,6 %) étaient similaires dans les bras de l'étude.
La majorité des patients (76,9 %) avait reçu une chimiothérapie néoadjuvante contenant une anthracycline. 19,5 % des patients avaient reçu un autre traitement anti-HER2 en plus du trastuzumab, dans le cadre du traitement néoadjuvant ; 93,8 % de ces patients avaient reçu du pertuzumab. Tous les patients avaient reçu des taxanes dans le cadre de la chimiothérapie néoadjuvante.
| Une amélioration cliniquement et statistiquement significative de l'IDFS a été observée chez les | ||
| patients ayant reçu le trastuzumab emtansine par rapport au trastuzumab (HR = 0,50, IC à 95 % [0,39 - | ||
| 0,64], p < 0,0001). Les estimations des taux d'IDFS à 3 ans étaient de 88,3 % vs. 77,0 % dans les bras | ||
| trastuzumab emtansine vs. trastuzumab, respectivement. Voir le tableau 6 et la figure 1. | ||
Tableau 6 Résumé de l'efficacité de l'étude clinique BO27938 (KATHERINE)
| Trastuzumab N = 743 |
Trastuzumab Emtansine N = 743 |
|
| Critère primaire | ||
| Survie sans maladie invasive (IDFS) Nombre (%) de patients avec évènement HR [IC à 95 %] Valeur de p (test Log-Rank, non stratifié) Taux de patients sans évènement à 3 ans2, % [IC à 95 %] |
165 (22,2 %) 91 (12,2 %) 0,50 [0,39 ; 0,64] < 0,0001 77,02 [73,78 ; 80,26] 88,27 [85,81 ; 90,72] |
|
| Critères secondaires1 | ||
| Survie globale (OS) Nombre (%) de patients avec évènement HR [IC à 95 %] Valeur de p (test Log-Rank, non stratifié) Taux de survie à 5 ans2, % [IC à 95 %] |
56 (7,5 %) 42 (5,7 %) 0,70 [0,47 ; 1,05] 0,0848 86,8 [80,95 ; 92,63] 92,1 [89,44 ; 94,74] |
|
| IDFS incluant un deuxième cancer primitif autre qu'un cancer du sein3 Nombre (%) de patients avec évènement HR [IC à 95 %] Valeur de p (test Log-Rank, non stratifié) Taux de patients sans évènement à 3 ans2, % [IC à 95 %] |
167 (22,5 %) 95 (12,8 %) 0,51 [0,40 ; 0,66] < 0,0001 76,9 [73,65 ; 80,14] 87,7 [85,18 ; 90,18] |
|
| Survie sans maladie (DFS)3 Nombre (%) de patients avec évènement HR [IC à 95 %] Valeur de p (test Log-Rank, non stratifié) Taux de patients sans évènement à 3 ans2, % [IC à 95 %] |
167 (22,5 %) 98 (13,2 %) 0,53 [0,41 ; 0,68] < 0,0001 76,9 [73,65 ; 80,14] 87,41 [84,88 ; 89,93] |
|
| Intervalle sans récidive à distance (DRFI)3 Nombre (%) de patients avec évènement HR [IC à 95 %] Valeur de p (test Log-Rank, non stratifié) Taux de patients sans évènement à 3 ans2, % [IC à 95 %] |
121 (16,3 %) 78 (10,5 %) 0,60 [0,45 ; 0,79] 0,0003 83,0 [80,10 ; 85,92 ] 89,7 [87,37 ; 92,01] |
|
Données issues de la première analyse intermédiaire du 25 Juillet 2018
Signification des abréviations (tableau 6) : HR : Hazard Ratio ; IC : intervalles de confiance
1. Test hiérarchique appliqué pour l'IDFS et l'OS
2. Le taux de patients sans évènement à 3 ans et le taux de survie à 5 ans sont calculés à partir des estimations de Kaplan-Meier
3. Ces critères secondaires n'ont pas été ajustés pour multiplicité
Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans maladie invasive dans l'étude clinique
KATHERINE
Dans l'étude clinique KATHERINE, un bénéfice homogène du traitement par trastuzumab emtansine pour l'IDFS a été observé dans tous les sous-groupes prédéfinis évalués, corroborant le résultat global.
Cancer du sein métastatique
TDM4370g/BO21977 (EMILIA)
Une étude clinique de phase III, randomisée, multicentrique, internationale, en ouvert, a été conduite chez des patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif localement avancé non résécable ou métastatique qui avaient reçu au préalable un traitement à base de trastuzumab et de taxane, incluant des patients qui avaient reçu un traitement antérieur avec du trastuzumab et un taxane en situation adjuvante et dont la maladie avait progressé pendant le traitement adjuvant ou dans les six mois suivant sa fin. Seuls les patients présentant un statut de performance de 0 ou 1 selon ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) étaient éligibles. Avant l'inclusion, le statut HER2 positif des échantillons tumoraux du sein défini par un score de 3+ par IHC ou avec amplification du gène par HIS devait être centralement confirmé. Les caractéristiques initiales des patients et des tumeurs étaient réparties de façon homogène entre les groupes de traitement. Les patients avec des métastases cérébrales traitées étaient éligibles à l'inclusion s'ils ne nécessitaient pas de traitement pour contrôler les symptômes. Chez les patients randomisés au trastuzumab emtansine, l'âge médian était de 53 ans, la plupart des patients était des femmes (99,8 %), la majorité était de type Caucasien (72 %) et 57 % avaient des récepteurs à l'œstrogène et/ou à la progestérone positifs. L'étude a comparé la sécurité et l'efficacité du trastuzumab emtansine avec celle du lapatinib plus capécitabine. Un total de 991 patients a été randomisé dans les bras trastuzumab emtansine ou lapatinib plus capécitabine comme suit :
• Bras trastuzumab emtansine : trastuzumab emtansine à 3,6 mg/kg par voie intraveineuse sur 30-90 minutes au jour 1 d'un cycle de 21 jours
• Bras contrôle (lapatinib plus capécitabine) : lapatinib à 1250 mg/jour par voie orale une fois par jour d'un cycle de 21 jours plus capécitabine à 1000 mg/m2 par voie orale deux fois par jour des jours 1 à 14 d'un cycle de 21 jours
Les critères co-primaires d'évaluation d'efficacité de l'étude clinique étaient la survie sans progression (progression-free survival ou PFS) évaluée par un comité de revue indépendant (CRI) et la survie globale (overall survival ou OS) (voir tableau 7 et figures 2 à 3).
Le temps jusqu'à progression des symptômes, défini comme une diminution de 5 points du score TOI-B (Trials Outcome Index-Breast) du questionnaire de qualité de vie du FACT-B QoL (Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life) a également été évalué durant l'étude clinique. Un changement de 5 points selon le TOI-B est considéré comme cliniquement significatif. Kadcyla a retardé le temps jusqu'à progression des symptômes rapportés par le patient de 7,1 mois comparé à 4,6 mois pour le bras contrôle (hazard ratio de 0,796 [0,667 - 0,951]) ; valeur de p de 0,0121). Les données sont issues d'une étude en ouvert et aucune conclusion définitive ne peut en être tirée.
Tableau 7 Résumé de l'efficacité de l'étude clinique TDM4370g/BO21977 (EMILIA)
| Lapatinib + Capécitabine n = 496 |
Trastuzumab emtansine n = 495 |
|
| Critères primaires | ||
| Survie sans progression (PFS) évaluée par un CRI |
||
| Nombre de patients avec évènement (%) |
304 (61,3 %) | 265 (53,5 %) |
| Durée médiane de PFS (en mois) | 6,4 | 9,6 |
| Hazard ratio (stratifié*) | 0,650 | |
| IC à 95 % pour le hazard ratio | (0,549 ; 0,771) | |
| Valeur de p (test Log-Rank, stratifié*) |
< 0,0001 | |
| Survie globale (OS)** | ||
| Nombre de patients décédés (%) | 182 (36,7 %) | 149 (30,1 %) |
| Durée médiane de survie (en mois) | 25,1 | 30,9 |
| Hazard ratio (stratifié*) | 0,682 | |
| IC à 95 % pour le hazard ratio | (0,548 ; 0,849) | |
| Valeur de p (test Log-Rank*) | 0,0006 | |
| Critères secondaires principaux | ||
| PFS évaluée par l'investigateur | ||
| Nombre de patients avec évènement (%) |
335 (67,5 %) | 287 (58,0 %) |
| Durée médiane de PFS (en mois) | 5,8 | 9,4 |
| Hazard ratio (IC à 95 %) | 0,658 (0,560 ; 0,774) | |
| Valeur de p (test Log-Rank*) | < 0,0001 | |
| Taux de réponse objective (RO) | ||
| Patients avec maladie mesurable | 389 | 397 |
| Nombre de patients avec RO (%) | 120 (30,8 %) | 173 (43,6 %) |
| Différence (IC à 95 %) | 12,7 % (6,0 ; 19,4) | |
| Valeur de p (test du Chi-deux de Mantel-Haenszel*) |
0,0002 | |
| Durée de la réponse objective (en mois) |
||
| Nombre de patients avec RO | 120 | 173 |
| IC à 95 % médian | 6,5 (5,5 ; 7,2) | 12,6 (8,4 ; 20,8) |
OS : survie globale ; PFS : survie sans progression ; RO : réponse objective ; CRI : comité de revue indépendant ; HR : hazard ratios ; IC : intervalle de confiance
*Stratifié par : région du monde (Etats-Unis, Europe de l'Ouest, autre), nombre de chimiothérapies antérieures pour la maladie métastatique ou localement avancée (0 - 1 vs. > 1) et maladie viscérale vs. non viscérale.
**L'analyse intermédiaire pour l'OS a été conduite lorsque 331 évènements ont été observés. Puisque la limite d'efficacité a été franchie lors de cette analyse, elle est considérée comme l'analyse définitive.
Un bénéfice du traitement a été observé dans le sous-groupe de patients dont la maladie a progressé dans les 6 mois suivant la fin d'un traitement adjuvant et qui n'ont pas reçu de traitement anticancéreux systémique antérieur en situation métastatique (n = 118). Les hazard ratios pour la PFS et l'OS étaient respectivement de 0,51 (IC à 95 % [0,30 - 0,85]) et de 0,61 (IC à 95 % [0,32 - 1,16]). La PFS et l'OS médianes pour le groupe trastuzumab emtansine étaient respectivement de 10,8 mois et non atteinte, comparé avec respectivement 5,7 mois et 27,9 mois pour le groupe lapatinib plus capécitabine.
Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression évaluée par un CRI
Figure 3 Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale
Dans l'étude clinique TDM4370g/BO21977, un bénéfice homogène du traitement par trastuzumab emtansine a été observé dans la majorité des sous-groupes prédéfinis évalués, corroborant la robustesse du résultat global. Dans le sous-groupe de patients avec des récepteurs hormonaux négatifs (n = 426), les hazard ratios pour la PFS et l'OS étaient respectivement de 0,56 (IC à 95 % [0,44 – 0,72]) et de 0,75 (IC à 95 % [0,54 – 1,03]). Dans le sous-groupe de patients avec des récepteurs hormonaux positifs (n = 545), les hazard ratios pour la PFS et l'OS étaient respectivement de 0,72 (IC à 95 % [0,58 – 0,91]) et de 0,62 (IC à 95 % [0,46 – 0,85]).
Dans le sous-groupe de patients avec une maladie non mesurable (n = 205), sur la base des évaluations du CRI, les hazard ratios pour la PFS et l'OS étaient respectivement de 0,91 (IC à 95 % [0,59 – 1,42]) et de 0,96 (IC à 95 % [0,54 – 1,68]). Chez les patients âgés de 65 ans et plus (n = 138 dans les deux bras de traitement), les hazard ratios pour la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) étaient respectivement de 1,06 (IC à 95 % [0,68 – 1,66]) et de 1,05 (IC à 95 % [0,58 – 1,91]). Chez les patients âgés de 65 à 74 ans (n = 113), sur la base des évaluations du CRI, les hazard ratios pour la PFS et l'OS étaient respectivement de 0,88 (IC à 95 % [0,53 – 1,45]) et de 0,74 (IC à 95 % [0,37 – 1,47]). Pour les patients âgés de 75 ans ou plus, sur la base des évaluations du CRI, les hazard ratios pour la PFS et l'OS étaient respectivement de 3,51 (IC à 95 % [1,22 – 10,13]) et de 3,45 (IC à 95 % [0,94 – 12,65]). Le sous-groupe de patients âgés de 75 ans ou plus n'a pas montré un bénéfice pour la PFS ou l'OS, mais était trop petit (n = 25) pour pouvoir conclure de manière définitive.
Dans l'analyse descriptive de suivi de la survie globale, le hazard ratio était de 0,75 (IC à 95 % [0,64 – 0,88]). La durée médiane de survie globale était de 29,9 mois dans le bras trastuzumab emtansine comparé à 25,9 mois dans le bras lapatinib plus capécitabine. Au moment de l'analyse descriptive de suivi de la survie globale, 27,4 % des patients ont fait l'objet d'un cross-over du bras lapatinib plus capécitabine vers le bras bras trastuzumab emtansine. Dans une analyse de sensibilité censurant les patients au moment du cross-over, le hazard ratio était de 0,69 (IC à 95 % [0,59 – 0,82]). Les résultats de cette analyse descriptive de suivi sont cohérents avec l'analyse d'OS confirmatoire.
TDM4450g
Une étude clinique de phase II, randomisée, multicentrique, en ouvert, a évalué les effets du trastuzumab emtansine versus trastuzumab plus docétaxel chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique HER2 positif qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie antérieure pour leur maladie métastatique. Les patients ont été randomisés pour recevoir du trastuzumab emtansine à 3,6 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n = 67) ou du trastuzumab à une dose de charge de 8 mg/kg par voie intraveineuse suivie par 6 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines plus du docétaxel à 75 - 100 mg/m2 par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n = 70).
Le critère primaire d'évaluation était la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur. La PFS médiane était de 9,2 mois dans le bras trastuzumab plus docétaxel et de 14,2 mois dans le bras trastuzumab emtansine (hazard ratio de 0,59 ; p = 0,035), avec un suivi médian d'environ 14 mois dans les deux bras. Le taux de réponse objective était de 58,0 % avec le trastuzumab plus docétaxel et de 64,2 % avec le trastuzumab emtansine. La durée médiane de réponse n'a pas été atteinte avec le trastuzumab emtansine vs. 9,5 mois dans le bras contrôle.
TDM4374g
Une étude clinique de phase II, à un seul bras, en ouvert, a évalué les effets du trastuzumab emtansine chez les patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif métastatique ou localement avancé, incurable. Tous les patients ont été précédemment traités avec des traitements anti-HER2 (trastuzumab et lapatinib) et une chimiothérapie (anthracycline, taxane et capécitabine) en situation néoadjuvante, adjuvante, localement avancée ou métastatique. Le nombre médian d'agents anticancéreux que les patients ont reçu dans toute situation était de 8,5 (intervalle de 5 à 19) et en situation métastatique de 7,0 (intervalle de 3 à 17), incluant tous les agents destinés au traitement du cancer du sein.
Les patients (n = 110) ont reçu 3,6 mg/kg de trastuzumab emtansine par voie intraveineuse toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Les analyses d'efficacité principales étaient le taux de réponse objective basé sur une évaluation radiologique indépendante et la durée de la réponse objective. Le taux de réponse objective était de 32,7 % (IC à 95 % [24,1 – 42,1]), n = 36 répondeurs, par à la fois une revue par l'investigateur et par un CRI. La durée médiane de réponse par le CRI n'a pas été atteinte (IC à 95 %, 4,6 mois à non estimable).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le trastuzumab emtansine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
anémie
arthralgie
asthénie
augmentation de bilirubinémie
augmentation des ALAT
augmentation des ASAT
augmentation des transaminases
baisse du taux d'hémoglobine
constipation
céphalée
diarrhée
diminution de la FEVG
diminution du nombre de neutrophiles
diminution du taux de plaquettes
diminution du taux de potassium
douleur abdominale
douleur musculosquelettique
dyspnée
fatigue
hémorragie
infection des voies urinaires
insomnie
insuffisance cardiaque congestive
myalgie
nausée
neuropathie périphérique
stomatite
sécheresse buccale
thrombocytopénie
toux
vomissement
épistaxis
état fébrile
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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