Keytruda 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de PD-1/PDL-1 (Programmed celldeath protein 1/death ligand 1). Code ATC: L01FF02
Mécanisme d'action
KEYTRUDA est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au récepteur PD-1 (programmed cell death-1)et bloque son interaction avec les ligands PD-L1 et PD-L2. Le récepteur PD-1 est un régulateur négatif del'activité des cellules T, qui a montré son implication dans le contrôle des réponses immunitaires des
cellules T. KEYTRUDA potentialise les réponses des cellules T, y compris les réponses anti-tumorales, parle blocage de la liaison de PD-1 avec PD-L1 et PD-L2, qui sont exprimés dans les cellules présentatrices
d'antigène et peuvent être exprimés par les tumeurs ou par d'autres cellules du microenvironnement tumoral.
L'effet anti-angiogénique du lenvatinib (multi ITK) en association avec l'effet de stimulation immunitaire dupembrolizumab (anti PD-1) entraîne un microenvironnement tumoral avec une plus grande activation descellules T pour aider à contrer la résistance primaire et acquise à l'immunothérapie et peut améliorer lesréponses tumorales par rapport à l'un des traitements seuls. Dans les modèles précliniques murins, lesinhibiteurs de PD-1 plus ITK ont démontré une activité anti-tumorale améliorée par rapport à l'un des agentsseuls.
Efficacité et sécurité clinique
Des doses de pembrolizumab de 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines, 10 mg/kg de poidscorporel toutes les 3 semaines et 10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines ont été évaluées dans desétudes cliniques effectuées dans le mélanome ou dans le CBNPC préalablement traité. Sur la base de la
_{modélisation et de la simulation} des relations dose/exposition pour l'efficacité et la tolérance pour lepembrolizumab, il n'y a pas de différences cliniquement significatives d'efficacité _{ou de tolérance entre les}
doses de 200 mg toutes les 3 semaines, de 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines et de 400 mgtoutes les 6 semaines (voir rubrique 4.2).
Mélanome
_KEYNOTE-006 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un mélanome naïfs de traitement par
ipilimumab
L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE-006, une étude de phase IIImulticentrique, en ouvert, contrôlée, dans le traitement du mélanome avancé chez des patients naïfs
d'ipilimumab. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir pembrolizumab à une dose de 10 _mg/kg
de poids corporel toutes les 2 (n = 279) ou 3 semaines (n = 277) ou ipilimumab 3 mg/kg de poids corporel
_{toutes les 3 semaines (n =} 278). Pour les patients atteints d'un mélanome présentant une mutation BRAF
V600E, un traitement préalable par un inhibiteur de BRAF n'était pas requis.
Les patients étaient traités par pembrolizumab jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie pouvaient rester sous
_traitement jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Une évaluation de la réponse tumorale
était réalisée à 12 semaines, puis toutes les 6 semaines jusqu'à la Semaine 48 et ensuite toutes les
12 semaines.
Sur les 834 patients, 60 % étaient des hommes, 44 % étaient âgés ≥ 65 ans (l'âge médian était de
62 ans [18 - 89 ans]) et 98 % étaient de type caucasien. Soixante-cinq pourcent des patients présentaient unstade M1c, 9 % avaient un antécédent de métastases cérébrales, 66 % n'avaient reçu aucun traitementantérieur et 34 % avaient reçu un traitement antérieur. Trente-et-un pourcent avaient un statut deperformance ECOG de 1, 69 % avaient un statut de performance ECOG de 0, et 32 % avaient des LDHélevées. Des mutations BRAF étaient rapportées chez 302 (36 %) patients. Parmi les patients porteurs detumeurs avec mutation BRAF, 139 (46 %) avaient reçu un traitement préalable par inhibiteur de BRAF.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie sans progression (Prog_{ression Free}
Survival PFS, évaluée selon une revue clinico-radiologique (Integrated Radiology and Oncology Assessment[IRO] en utilisant les critères RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors], version 1.1) et la
_{survie globale (Overall Survival} OS). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de
réponse objective (Objective Response Rate ORR) et la durée de réponse. Le tableau 3 résume les critères
clés d'efficacité chez les patients naïfs de traitement par ipilimumab lors de l'analyse finale effectuée après_{un suivi minimum de 21 mois. Les courbes de Kaplan-}Meier pour l'OS et la PFS, basées sur l'analyse finale,
sont représentées en Figures 1 et 2.
_{Tableau 3 :} Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE_-006

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 10 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines n = 277	Pembrolizumab 10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines n = 279	Ipilimumab 3 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines n = 278
OS
Nombre de patients avec évènement (%)	119 (43 %)	122 (44 %)	142 (51 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,68 (0,53 – 0,86)	0,68 (0,53 – 0,87)	---
Valeur de p†	< 0,001	< 0,001	---
Médiane en mois (IC 95%)	Non atteinte (24 – ND)	Non atteinte (22 – ND)	16 (14 – 22)
PFS
Nombre de patients avec évènement (%)	183 (66 %)	181 (65 %)	202 (73 %)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,61 (0,50 – 0,75)	0,61 (0,50 – 0,75)	---
Valeur de p†	< 0,001	< 0,001	---
Médiane en mois (IC 95%)	4,1 (2,9 – 7,2)	5,6 (3,4 – 8,2)	2,8 (2,8 – 2,9)
Meilleure réponse objective
ORR % (IC 95 %)	36 % (30 – 42)	37 % (31 – 43)	13 % (10 – 18)
Réponse complète	13 %	12 %	5 %
Réponse partielle	23 %	25 %	8 %
Durée de réponse‡
Médiane en mois (intervalle)	Non atteinte (2,0 – 22,8+)	Non atteinte (1,8 – 22,8+)	Non atteinte (1,1+ – 23,8+)
% en cours à 18 mois	68 %§	71 %§	70 %§

* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à ipilimumab) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
† Sur la base du test de log rank stratifié
‡ Sur la base des patients ayant une meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
§ Sur la base de l'estimation de Kaplan Meier
ND = Non disponible
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dansl'étude KEYNOTE-006 (population en intention de traiter)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
Bras de traitement OS à 24 mois HR (IC 95%) valeur de p
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines 55,1 % 0,68 (0,53, 0,87) 0,00085
10
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines 55,3 % 0,68 (0,53, 0,86) 0,00083
ipilimumab 43,0 %
0
0 4 8 12 16 20 24 28
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines : 279 249 221 202 176 156 44 0
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 277 251 215 184 174 156 43 0
Ipilimumab : 278 213 170 145 122 110 28 0
Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement dansl'étude KEYNOTE-006 (population en intention de traiter)
100
Bras de traitement PFS à 18 mois HR (IC 95%) valeur de p
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines 32,4% 0,61 (0,50-0,75) 0,00000
90
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines 32,9% 0,61 (0,50-0,75) 0,00000
ipilimumab 15,2%
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 4 8 12 16 20 24 28
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines : 279 148 116 98 82 52 16 0
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 277 136 111 91 84 60 13 0
Ipilimumab : 278 88 48 34 29 16 5 0
_{KEYNOTE-002 : Etude contrôlée chez des pat}ients atteints d'un mélanome précédemment traités par
ipilimumab
L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE_{-002, une étude}
multicentrique, en double aveugle, contrôlée dans le traitement du mélanome avancé chez des patientsprécédemment traités par ipilimumab et, en cas de mutation BRAF V600, par un inhibiteur de BRAF ou deMEK. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir pembrolizumab à une dose de 2 (n = 180) ou10 mg/kg de poids corporel (n = 181) toutes les 3 semaines ou une chimiothérapie (n = 179, incluant
dacarbazine, témozolomide, carboplatine, paclitaxel, ou carboplatine + paclitaxel). L'étude excluait lespatients atteints d'une maladie auto_{-immune ou ceux recevant un immunosuppresseur} ; d'autres critères
d'exclusion étaient : antécédent d'effet indésirable à médiation immunitaire sévère ou engageant le pronosticvital sous ipilimumab, défini comme toute toxicité de Grade 4 ou une toxicité de Grade 3 nécessitant unetraitement par corticostéroïde (> 10 mg/jour de prednisone ou une dose équivalente) pendant plus de
12 semaines ; un effet indésirable en cours de Grade ≥ 2 d'un traitement préalable par ipilimumab ; unehypersensibilité sévère antérieure avec d'autres anticorps monoclonaux ; un antécédent de pneumopathieinflammatoire ou de pneumopathie interstitielle ; une infection par le VIH, le virus de l'hépatite B ou del'hépatite C ; un statut de performance ECOG ≥ 2.
_{Les patients étaient} traités par pembrolizumab jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie pouvaient rester sous
traitement jusqu'à ce que la progression de la maladie soit _{confirmée. Une évaluation de la réponse tumorale}
était réalisée à 12 semaines, puis toutes les 6 semaines jusqu'à la Semaine 48 et ensuite toutes les
12 semaines. Les patients recevant la chimiothérapie et ayant une progression de leur maladie vérifiée de
façon indépendante après la première évaluation programmée de la maladie pouvaient bénéficier d'un cross_-
over et recevoir 2 mg/kg de poids corporel ou 10 mg/kg de poids corporel de pembrolizumab toutes les
3 semaines, en double aveugle.
Sur les 540 patients, 61 % étaient des hommes, 43 % avaient ≥ 65 ans (l'âge médian était de 62 ans [de 15 à89 ans]) et 98 % étaient de type caucasien. Quatre-vingt-deux pourcent présentaient un stade M1c, 73 %avaient précédemment reçu au moins 2 lignes de traitement systémique du mélanome avancé et 32 % enavaient reçu 3 ou plus. Quarante-cinq pourcent avaient un statut de performance ECOG de 1, 40 % avaientdes LDH élevés et 23 % avaient une tumeur mutée BRAF.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS, évaluée selon une revue clinico-radiologique (IRO) en utilisant les critères RECIST version 1.1, et l'OS. Les critères secondaires d'évaluationde l'efficacité étaient l'ORR et la durée de la réponse. Le tableau 4 résume les critères clés d'efficacité lors
de l'analyse finale chez les patients précédemment traités par ipilimumab, et la courbe de Kaplan_{-Meier de}
PFS est représentée en Figure 3. Les deux bras pembrolizumab étaient supérieurs à la chimiothérapie en
_{termes de PFS, et} il n'y avait pas de différence entre les doses de pembrolizumab. Lors de l'analyse finale del'OS, non ajustée pour les effets confondants potentiels du cross_-over, il n'y avait pas de différence
statistiquement significative entre pembrolizumab et la chimiothérapie. Parmi les patients randomisés dans lebras chimiothérapie, 55 % ont bénéficié d'un cross-over et ont donc reçu un traitement par pembrolizumab.
_{Tableau 4 :} Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE_-002

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines n = 180	Pembrolizumab 10 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines n = 181	Chimiothérapie n = 179
PFS
Nombre de patients avec évènement (%)	150 (83 %)	144 (80 %)	172 (96 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,58 (0,46 – 0,73)	0,47 (0,37 – 0,60)	---
Valeur de p†	< 0,001	< 0,001	---
Médiane en mois (IC 95 %)	2,9 (2,8 – 3,8)	3,0 (2,8 – 5,2)	2,8 (2,6 – 2,8)
OS
Nombre de patients avec évènement (%)	123 (68 %)	117 (65 %)	128 (72 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,86 (0,67 – 1,10)	0,74 (0,57 – 0,96)	---
Valeur de p†	0,1173	0,0106‡	---
Médiane en mois (IC 95 %)	13,4 (11,0 – 16,4)	14,7 (11,3 – 19,5)	11,0 (8,9 – 13,8)
Meilleure réponse objective
ORR % (IC 95 %)	22 % (16 – 29)	28 % (21 – 35)	5 % (2 – 9)
Réponse complète	3 %	7 %	0 %
Réponse partielle	19 %	20 %	5 %
Durée de réponse§
Médiane en mois (intervalle)	22,8 (1,4+ – 25,3+)	Non atteinte (1,1+ – 28,3+)	6,8 (2,8 – 11.3)
% en cours à 12 mois	73 %¶	79 %¶	0 %¶

* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
† Sur la base du test de log rank stratifié
‡ Non statistiquement significatif après ajustement pour multiplicité
§ Sur la base des patients ayant une meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmée, issue de
l'analyse finale
¶ Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier
Figure 3 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement de l'étudeKEYNOTE-002 (population en intention de traiter)
100
Bras de traitement PFS à 18 mois HR (IC 95%) valeur de p
Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines 19,6 % 0,58 (0,46-0,73) <0,0001
90
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines 25,0 0,47 (0,37-0,60) <0,0001
Chimiothérapie 1,3 %
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 180 59 36 29 19 1 0
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 181 69 48 42 30 5 0
Chimiothérapie : 179 31 9 2 1 0 0
_KEYNOTE-001 : Etude ouverte chez les patients atteints d'un mélanome, _{naïfs de traitement et}
précédemment traités par ipilimumab
L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab chez les patients atteints de mélanome avancé ont été étudiées
dans une étude ouverte non contrôlée, KEYNOTE-001. L'efficacité a été évaluée pour 276 patients de deuxcohortes définies, l'une ayant inclus des patients précédemment traités par ipilimumab (et par un inhibiteur
de BRAF ou de MEK en cas de mutation BRAF V600) et l'autre ayant inclus des patients naïfs de traitement
par ipilimumab. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir pembrolizumab à la dose de
2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines. Les
patients ont été traités par pembrolizumab jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les
patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie pouvaient rester sous
traitement jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Les critères d'exclusion étaient
similaires à ceux de KEYNOTE-002.
Sur les 89 patients ayant reçu 2 mg/kg de poids corporel de pembrolizumab qui étaient précédemment traitéspar ipilimumab, 53 % étaient des hommes, 33 % étaient âgés de ≥ 65 ans et l'âge médian était de 59 ans (de18 à 88 ans). Tous les patients étaient de type caucasien, sauf deux. Quatre-vingt-quatre pourcentprésentaient un stade M1c et 8 % des patients avaient des antécédents de métastases cérébrales. Soixante-dixpourcent avaient eu au moins 2 traitements systémiques antérieurs pour leur mélanome avancé et 35 % despatients en avaient eu 3 ou plus. Des mutations BRAF ont été rapportées pour 13 % de la population de
l'étude. Tous les patients présentant des tumeurs mutées BRAF avaient été préalablement traités par un
inhibiteur de BRAF.
Sur les 51 patients recevant 2 mg/kg de poids corporel de pembrolizumab qui étaient naïfs de traitement par
ipilimumab, 63 % étaient des hommes, 35 % étaient âgés de ≥ 65 ans et l'âge médian était de 60 ans (de 35 à
80 ans). Tous les patients étaient de type caucasien, sauf un. Soixante-trois pourcent présentaient un stadeM1c et 2 % des patients avaient des antécédents de métastases cérébrales. Quarante-cinq pourcent n'avaient
reçu aucun traitement antérieur pour le mélanome avancé. Des mutations BRAF ont été rapportées chez
20 (39 %) patients. Parmi les patients présentant des tumeurs mutées BRAF, 10 (50 %) avaient étépréalablement traités par un inhibiteur de BRAF.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l'ORR, tel qu'évalué par une revue indépendante en_{utilisant RECIST 1.1. Les critères s}econdaires d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de contrôle de la
maladie (incluant réponse complète, réponse partielle et maladie stable), la durée de la réponse, la PFS et
l'OS. La réponse tumorale a été évaluée à des intervalles de 12 _{semaines. Le tableau 5 résume les critères}clés d'évaluation de l'efficacité chez les patients déjà traités ou naïfs de traitement par ipilimumab, recevant
pembrolizumab à une dose de 2 mg/kg de poids corporel, sur la base d'un suivi minimum d'une durée de30 mois pour tous les patients.
_{Tableau 5 :} Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE_-001

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines chez les patients déjà traités par ipilimumab n = 89	Pembrolizumab 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines chez les patients naïfs de traitement par ipilimumab n = 51
Meilleure réponse objective* selon IRO†
Taux de réponse objective (ORR) %, (IC 95 %)	26 % (17 – 36)	35 % (22 – 50)
Réponse complète	7 %	12 %
Réponse partielle	19 %	24 %
Taux de contrôle de la maladie %‡	48 %	49 %
Durée de réponse§
Médiane en mois (intervalle)	30,5 (2,8+ – 30,6+)	27,4 (1,6+ – 31,8+)
% en cours à 24 mois¶	75 %	71 %
Survie sans progression (PFS)
Médiane en mois (IC 95 %)	4,9 (2,8 – 8,3)	4,7 (2,8 –13,8)
PFS à 12 mois	34 %	38 %
Survie globale (OS)
Médiane en mois (IC 95 %)	18,9 (11 – non disponible)	28,0 (14 – non disponible)
OS à 24 mois	44 %	56 %

* Inclut les patients sans maladie mesurable par radiologie indépendante à l'initiation
† IRO = évaluation intégrée radiologique et oncologique (Independent radiology and oncologist) utilisant RECIST 1.1
‡ Sur la base de la meilleure réponse de la maladie, stable ou meilleur
§ Sur la base des patients présentant une réponse confirmée par une revue indépendante, à partir de la date où la réponse a étéenregistrée pour la 1ère fois ; n = 23 pour les patients préalablement traités par ipilimumab ; n = 18 pour les patients naïfs detraitement par ipilimumab
¶ Sur la base de l'estimation de Kaplan_-Meier
Les résultats pour les patients précédemment traités par ipilimumab (n = 84) et pour les patients naïfs detraitement par ipilimumab (n = 52) ayant reçu 10 mg/kg de poids corporel de pembrolizumab toutes les
3 semaines étaient similaires à ceux observés chez les patients qui ont reçu 2 mg/kg de poids corporel depembrolizumab toutes les 3 semaines.
Analyse des sous-populations
Statut de mutation BRAF dans le mélanome
_{Une analyse en sous-}groupes a été réalisée dans le cadre de l'analyse finale de l'étude KEYNOTE_{-002 chez}
les patients qui étaient BRAF de type sauvage (n = 414 ; 77 %) ou mutés BRAF avec un traitement BRAFpréalable (n = 126 ; 23 %), comme résumée dans le tableau 6.
_{Tableau 6 :} Résultats d'efficacité selon le statut de mutation BRAF dans l'étude KEYNOTE_-002

	BRAF de type sauvage		Mutation BRAF avec traitement BRAF préalable
Critère d'évaluation	Pembrolizumab 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines (n = 136)	Chimiothérapie (n = 137)	Pembrolizumab 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines (n = 44)	Chimiothérapie (n = 42)
Hazard ratio* de la PFS (IC 95 %)	0,50 (0,39 – 0,66)	---	0,79 (0,50 – 1,25)	---
Hazard ratio* de l'OS (IC 95 %)	0,78 (0,58 – 1,04)	---	1,07 (0,64 – 1,78)	---
ORR %	26 %	6 %	9 %	0 %

* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
_{Une analyse en sous-}groupes a été réalisée dans le cadre de l'analyse finale de l'étude KEYNOTE_{-006 chez}
les patients qui étaient BRAF de type sauvage (n = 525 ; 63 %), mutés BRAF sans traitement BRAFpréalable (n = 163 ; 20 %) et mutés BRAF avec traitement BRAF préalable (n = 139 ; 17 %), commerésumée dans le tableau 7.
_{Tableau 7 :} Résultats d'efficacité selon le statut de mutation BRAF dans l'étude KEYNOTE_-006

	BRAF de type sauvage		Mutation BRAF sans traitement BRAF préalable		Mutation BRAF avec traitement BRAF préalable
Critère d'évaluation	Pembrolizumab 10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 ou 3 semaines (poolé)	Ipilimumab (n = 170)	Pembrolizumab 10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 ou 3 semaines (poolé)	Ipilimumab (n = 55)	Pembrolizumab 10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 ou 3 semaines (poolé)	Ipilimumab (n = 52)
Hazard ratio* de la PFS (IC 95 %)	0,61 (0,49 – 0,76)	---	0,52 (0,35 – 0,78)	---	0,76 (0,51 – 1,14)	---
Hazard ratio* de l'OS (IC 95 %)	0,68 (0,52 – 0,88)	---	0,70 (0,40 – 1,22)	---	0,66 (0,41 – 1,04)	---
ORR %	38 %	14 %	41 %	15 %	24 %	10 %

* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à ipilimumab) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Statut PD-L1 dans le mélanome
_{Une analyse en sous-}groupes a été réalisée dans le cadre de l'analyse finale de l'étude KEYNOTE_{-002 chez}
les patients PD-L1 positifs (expression de PD-L1 sur ≥ 1 % des cellules tumorales et des cellulesimmunitaires associées à la tumeur par rapport à toutes les cellules tumorales viables – MEL score) vs PD-
L1 négatifs. L'expression PD_-L1 était testée rétrospectivement par un test d'immunohistochimie _{(IHC) avec}l'anticorps anti_-PDL1 22C3. Parmi les patients qui étaient évaluables pour l'expression _{PD-L1 (79 %), 69 %}
(n = 294) étaient PD-L1 positifs et 31 % (n = 134) étaient PD-L1 négatifs. Le tableau 8 résume les résultats
d'efficacité selon l'expression PD_-L1.
Tableau 8 : Résultats d'efficacité selon l'expression de PD_-L1 dans l'étude KEYNOTE_-002

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines	Chimiothérapie	Pembrolizumab 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines	Chimiothérapie
	PD-L1 positif		PD-L1 négatif
Hazard ratio* de la PFS (IC 95%)	0,55 (0,40 – 0,76)	---	0,81 (0,50 – 1,31)	---
Hazard ratio* de l'OS (IC 95%)	0,90 (0,63 – 1,28)	---	1,18 (0,70 – 1,99)	---
ORR %	25 %	4 %	10 %	8 %

* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
_{Une analyse en sous-}groupes a été réalisée dans le cadre de l'analyse finale de l'étude KEYNOTE_{-006 chez}
les patients PD-L1 positifs (n = 671 ; 80 %) vs PD-L1 négatifs (n = 150 ; 18 %). Parmi les patients quiétaient évaluables pour l'expression PD-L1 (98 %), 82 % étaient PD-L1 positifs et 18 % étaient PD-L1
_{négatifs. Le tableau} 9 résume les résultats d'efficacité selon l'expression de PD_-L1.
Tableau 9 : Résultats d'efficacité selon l'expression de PD_-L1 dans l'étude _KEYNOTE-006

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 ou 3 semaines (poolé)	Ipilimumab	Pembrolizumab 10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 ou 3 semaines (poolé)	Ipilimumab
	PD-L1 positif		PD-L1 négatif
Hazard ratio* de la PFS (IC 95%)	0,53 (0,44 – 0,65)	---	0,87 (0,58 – 1,30)	---
Hazard ratio* de l'OS (IC 95%)	0,63 (0,50 – 0,80)	---	0,76 (0,48 – 1,19)	---
ORR %	40 %	14 %	24 %	13 %

* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à ipilimumab) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Mélanome oculaire
_{Chez 20} sujets atteints de mélanome oculaire inclus dans l'étude KEYNOTE_{-001, aucune réponse objective}
n'a été rapportée ; une maladie stable a été rapportée chez 6 patients.
KEYNOTE-716 : Etude contrôlée versus placebo pour le traitement adjuvant des patients avec un mélanomeréséqué de stade IIB ou IIC
L'efficacité du pembrolizumab a été évaluée dans KEYNOTE-716, une étude multicentrique, randomisée, endouble aveugle, contrôlée versus placebo chez des patients atteints d'un mélanome réséqué de stade IIB ouIIC. Un total de 976 patients a été randomisé (1:1) pour recevoir pembrolizumab 200 mg toutes les troissemaines (ou la dose pédiatrique [12 à 17 ans] de 2 mg/kg par voie intraveineuse [jusqu'à un maximum de200 mg] toutes les trois semaines) (n = 487) ou un placebo (n = 489), sur une durée maximale d'un an oujusqu'à récidive de la maladie ou toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée selon le stade Tdéfini par la classification de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8^ème édition. Les patientsprésentant une maladie auto-immune active, ou un état clinique nécessitant un traitementimmunosuppresseur, ou un mélanome muqueux ou oculaire, étaient inéligibles. Les patients ayant reçu untraitement antérieur pour leur mélanome autre que la chirurgie étaient inéligibles. Les patients ont bénéficié
d'une imagerie tous les six mois à compter de la randomisation jusqu'à la 4^ème année, et une imagerie à 5 ansà compter de la randomisation ou jusqu'à la récidive, selon l'évènement survenant en premier.
Parmi les 976 patients, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 61 ans (intervalle : 16 à 87 ;39 % âgés de 65 ans ou plus ; 2 patients adolescents [un par bras de traitement]) ; 60 % d'hommes ; et statutde performance ECOG de 0 (93 %) et 1 (7 %). Soixante-quatre pour cent avaient une maladie au stade IIB et35 % au stade IIC.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans récidive (RFS) évaluée par l'investigateur
dans la population totale, la RFS étant définie comme le temps entre la date de randomisation et la date depremière récidive (locale, régionale ou métastatique à distance) ou de décès, selon ce qui survenait enpremier. Les critères secondaires d'évaluation étaient la survie sans métastase à distance (DMFS) et l'OSdans l'ensemble de la population. L'OS n'a pas été formellement évaluée au moment de cette analyse. L'étudea initialement démontré une amélioration statistiquement significative de la RFS (HR 0,65 ; IC 95 % : 0,46 –0,92 ; p = 0,00658) chez les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en comparaison au placebo lorsde son analyse intermédiaire prédéfinie. Les résultats de la RFS rapportés lors de son analyse finale pré-définie, après un suivi médian de 20,5 mois sont résumés dans le tableau 10. Les résultats de la RFSactualisés après un suivi médian de 38,5 mois étaient cohérents avec l'analyse finale de la RFS pour lespatients randomisés dans le bras pembrolizumab en comparaison au placebo (HR 0,62 ; IC 95 % : 0,49 –0,79) (voir Figure 4). L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la DMFS
(HR 0,64 ; IC à 95 % : 0,47 – 0,88 ; p = 0,00292) chez les patients randomisés dans le bras pembrolizumaben comparaison au placebo lors de son analyse intermédiaire pré-définie avec un suivi médian de 26,9 mois.
Les résultats de la DMFS rapportés lors de son analyse finale pré-définie après unedurée médiane de suivide 38,5 mois sont résumés dans le Tableau 10 et la Figure 5.
Tableau 10 : Résultats d'efficacité dans KEYNOTE-716

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines n = 487	Placebo n = 489
RFS
Nombre (%) de patients avec événement	72 (15 %)	115 (24 %)
Médiane en mois (IC 95%)	NA (NA – NA)	NA (29,9 – NA)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,61 (0,45 – 0,82)
Valeur de p (log-rank stratifié) †	0,00046
DMFS
Nombre (%) de patients avec événement	74 (15,2 %)	119 (24,3 %)
Médiane en mois (IC 95%)	NA (NA – NA)	NA (NA – NA)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,59 (0,44 – 0,79)

* Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
† Valeur de p nominale sur la base du test de log-rank stratifié selon le stade T défini par la classification
de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8^ème édition
NA = non atteint
Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans récidive par bras de traitement dansKEYNOTE-716 (population en intention de traiter)
Bras de traitement RFS à 36 mois HR (IC 95 %)
Pembrolizumab 76 % 0,62 (0,49 – 0,79)
Placebo 63 %
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab
Placebo
Figure 5 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans métastase à distance par bras de traitementdans l'étude KEYNOTE-716 (population en intention de traiter)
Bras de traitement DMFS à 36 mois HR (IC 95 %)
Pembrolizumab 84 % 0,59 (0,44 – 0,79)
Placebo 75 %
Nombre à risque ^{Temps en mois}
Pembrolizumab
Placebo
KEYNOTE-054 : Etude contrôlée versus placebo pour le traitement adjuvant des patients avec un mélanomecomplètement réséqué de stade III
L'efficacité de pembrolizumab a été évaluée dans KEYNOTE_{-054, une étude multicentrique, randomisée, en}
double-aveugle, contrôlée versus placebo chez des patients avec un mélanome complètement réséqué destade IIIA (métastases dans les ganglions lymphatiques > 1 mm), IIIB ou IIIC. Un total de 1 019 patientsadultes ont été randomisés (1:1) pour recevoir pembrolizumab 200 mg toutes les trois semaines (n = 514) ou
_{un placebo (n =} 505) pendant au maximum un an jusqu'à récidive de la maladie ou toxicité inacceptable. La
randomisation était stratifiée, selon le stade de la maladie AJCC, édition 7 (IIIA versus IIIB versus IIIC avec
_1-3 ganglions lymphatiques positifs versus IIIC avec ≥ _{4 ganglions lymphatiques positifs) et la région}
géographique (Amérique du Nord, pays européens, Australie et autres pays tels que désignés). Les patientsdevaient avoir subi un curage ganglionnaire et, si indiqué, une radiothérapie dans les 13 semaines avant ledébut du traitement. Les patients avec une maladie auto-immune active, ou un état clinique nécessitant untraitement immunosuppresseur, ou avec un mélanome des muqueuses ou oculaire, étaient inéligibles. Lespatients ayant déjà reçu un traitement pour un mélanome autre que la chirurgie ou l'interféron pour des
_{mélanomes primitifs épais} sans preuve d'atteinte des ganglions lymphatiques étaient inélig_{ibles. Les patients}
ont bénéficié d'un examen par imagerie toutes les 12 _{semaines après la première dose de pembrolizumab}pendant les deux premières années, puis tous les 6 mois de la 3^ème à la 5^ème année et, ensuite, annuellement.
Parmi les 1 019 patients, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 54 ans (25 % âgés de
65 ans ou plus) ; 62 % d'hommes ; et statut de performance ECOG de 0 (94 %) et 1 (6 %). Seize pourcentsavaient une maladie au stade IIIA, 46 % au stade IIIB, 18 % au stade IIIC (1-3 ganglions lymphatiquespositifs) et 20 % au stade IIIC (≥ 4 ganglions lymphatiques positifs) ; 50 % étaient positifs à la mutationBRAF V600 et 44 % présentaient un gène BRAF de type sauvage. L'expression PD-L1 était testéerétrospectivement par un test d'IHC avec l'anticorps anti-PDL1 22C3 ; 84 % des patients avaient unmélanome PD-L1 positif (expression de PD-L1 dans ≥ 1 % des cellules tumorales et des cellulesimmunitaires associées à la tumeur par rapport à toutes les cellules tumorales viables). Le même score a étéutilisé pour le mélanome métastatique (MEL score).
_{Les critères principaux} d'évaluation de l'efficacité étai_ent la RFS évaluée par l'investigateur dans la
population totale et dans la population avec des tumeurs PD-L1 positives, la RFS étant définie comme letemps entre la date de randomisation et la date de première récidive (locale, régionale ou métastatique àdistance) ou de décès, selon ce qui survenait en premier. Les critères secondaires d'évaluation étaient laDMFS et l'OS dans l'ensemble de la population et dans la population avec des tumeurs PD-L1 positives.
L'OS n'a pas été formellement évaluée au moment de ces analyses. L'étude a _{initialement démontré une}
amélioration statistiquement significative de la RFS (HR 0,57 ; IC 98,4 % : 0,43 – 0,74 ; p < 0,0001) chez lespatients randomisés dans le bras pembrolizumab en comparaison au placebo lors de son analyse
intermédiaire prédéfinie. Les résultats d'efficacité _{actualisés avec un suivi médian de 45,5 mois sont résumés}
dans le tableau 11 et les figures 6 et 7.
_{Tableau 11} : Résultats d'efficacité dans KEYNOTE_-054

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines n = 514	Placebo n = 505
RFS
Nombre (%) de patients avec événement	203 (40 %)	288 (57 %)
Médiane en mois (IC 95%)	NA	21,4 (16,3 – 27,0)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,59 (0,49 – 0,70)
DMFS
Nombre (%) de patients avec événement	173 (34 %)	245 (49 %)
Médiane en mois (IC 95%)	NA	40,0 (27,7 - NA)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,60 (0,49 – 0,73)
Valeur de p (log-rank stratifié)	< 0,0001

* Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
NA = non atteint
Figure 6 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans récidive par bras de traitement dansKEYNOTE-054 (population en intention de traiter)
Bras de traitement RFS à 36 mois HR (IC 95 %)
Pembrolizumab 64 % 0,59 (0,49 – 0,70)
Placebo 44 %
Temps en mois
Nombre à risqué
Nombre à risqu e
Pembrolizumab :
Pembrolizumab :
Placebo :
Placebo :
Figure 7 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans métastase à distance par bras de traitementdans l'étude KEYNOTE-054 (population en intention de traiter)
Bras de traitement DMFS à 36 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab 68 % 0,60 (0,49 – 0,73) < 0,0001
Placebo 52 %
Temps en mois
Nombre à risqu e
Pembrolizumab :
Placebo :
Les bénéfices de la RFS et de la DMFS ont été systématiquement démontrés dans les sous-groupes, ycompris selon l'expression de la tumeur PD-L1, le statut mutationnel BRAF et le stade de la maladie (enutilisant l'AJCC édition 7). Ces résultats étaient cohérents lorsqu'ils ont été reclassifiés dans une analyse post
hoc selon la classification actuelle de l'AJCC édition 8_.
CBNPC
KEYNOTE-091 : Etude contrôlée versus placebo pour le traitement adjuvant des patients avec un cancerbronchique non à petites cellules (CBNPC) réséqué
L'efficacité de pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE-091, une étude multicentrique, randomisée, entriple aveugle, contrôlée versus placebo chez des patients atteints d'un CBNPC à haut risque de récidive(stade IB [T2a ≥ 4 cm], II ou IIIA selon l'AJCC, 7^ème édition) après résection complète, quel que soit le statutd'expression tumorale de PD-L1, sans radiothérapie néoadjuvante et/ou chimiothérapie néoadjuvanteantérieures, ni radiothérapie adjuvante antérieure ou planifiée pour la tumeur maligne actuelle. La recherche
_d'_{anomalies génomiques tumorales}/facteurs oncogènes n'étaient pas obligatoires pour l'inclusion.
Les critères de sélection suivants définissent les patients à haut risque de récidive qui sont inclus dans
l'indication thérapeutique et _reflètent la population de patients atteints d'une maladie de stade
IB [T2a ≥ 4 cm], II ou IIIA selon le système de classification de la 7^ème édition : Taille de la tumeur ≥ 4 cm ;
ou tumeurs de toute taille accompagnées d'un statut N1 ou N2 ; ou tumeurs envahissant les structures
thoraciques (envahissant directement la plèvre pariétale, la paroi thoracique, le diaphragme, le nerf
phrénique, la plèvre médiastinale, le péricarde pariétal, le médiastin, le cœur, les gros vaisseaux, la trachée,
_{le nerf laryngé réc}urrent, l'œsophage, le corps vertébral, la carène) _{; ou tumeurs affectant la bronche}souche < 2 cm en aval de la carène mais sans atteinte de la carène ; ou tumeurs associées à une atélectasie ouà une pneumopathie obstructive de l'integralité du poumon ; ou tumeurs avec des nodules séparés dans lemême lobe ou dans un lobe ipsilatéral différent du lobe primaire.
L'étude n'a pas inclus les patients ayant un statut N2 avec des tumeurs envahissant également le médiastin,
le cœur, les gros vaisseaux, la trachée, le nerf laryngé récurrent, l'œsophage, le corps vertébral, la carène ou
avec des nodules tumoraux séparés dans un lobe ipsilatéral différent.
Les patients pouvaient avoir reçu ou non une chimiothérapie adjuvante comme recommandé par leurmédecin. Les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les2 ans précédant le traitement, ou un état clinique nécessitant un traitement immunosuppresseur ou ceux quiavaient reçu plus de 4 cycles de chimiothérapie adjuvante étaient inéligibles. La randomisation était stratifiéeselon le stade (IB versus II versus IIIA), la chimiothérapie adjuvante (pas de chimiothérapie adjuvante versuschimiothérapie adjuvante), le statut PD-L1 (TPS < 1 % [négatif] versus TPS 1-49 % versus TPS ≥ 50 %) et
la région géographique (Europe de l'Ouest versus Europe de l'Est versus Asie versus le reste du monde). Les
patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir 200 mg de pembrolizumab (n = 590) ou un placebo (n = 587)par voie intraveineuse toutes les 3 semaines.
Le traitement était poursuivi jusqu'à récidive de la maladie définie par RECIST 1.1 telle que déterminée parl'investigateur, toxicité inacceptable ou environ 1 an (18 doses). Les patients ont bénéficié d'un examen parimagerie toutes les 12 semaines après la première dose de pembrolizumab pendant la première année, puistous les 6 mois de la 2^ème à la 3^ème année et ensuite, annuellement jusqu'à la fin de la 5^ème année. Après la 5^èmeannée, l'examen par imagerie était réalisé selon le traitement standard local.
Sur 1 177 patients randomisés, 1 010 (86 %) ont reçu une chimiothérapie adjuvante à base de sels de platineaprès résection complète. Parmi ces 1 010 patients dans KEYNOTE-091, les caractéristiques à l'inclusionétaient : âge médian de 64 ans (intervalle : 35 à 84), 49 % âgés de 65 ans ou plus ; 68 % d'hommes ; et 77 %
de type caucasien, 18 % de type asiatique, 86 % étaient d'actuels ou d'anciens fumeurs. Soixante et un pour
cent et 39 % avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1, respectivement. Douze pour cent avaient unemaladie au stade IB (T2a ≥ 4 cm), 57 % au stade II et 31 % au stade IIIA. Trente-neuf pour cent avaient uneexpression tumorale de PD-L1 TPS < 1 % [négatif], 33 % avaient un TPS 1-49 %, 28 % avaient un
_TPS ≥ ₅₀ %. Sept pour cent avaient des mutations d'EGFR connues, trente_{-huit pour cent sans mutations}
d'EGFR et cinquante-six pour cent avaient un statut de mutation EGFR inconnu. Cinquante-deux pour centétaient originaires d'Europe de l'Ouest, 20 % d'Europe de l'Est, 17 % d'Asie et 11 % du reste du monde.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie sans maladie (DFS) évalués par
l'investigateur dans la population globale et dans la population dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec unTPS ≥ 50 %, où la DFS était définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de premièrerécidive (récidive locale/régionale, métastase à distance), d'une seconde tumeur maligne ou de décès, selon
_{ce qui survenait en premier. Les} critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient la DFS évaluée par
l'investigateur dans la population dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un TPS ≥ 1 % et l'OS dans lapopulation globale et dans les populations dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un TPS ≥ 50 % et unTPS ≥ 1 %.
L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la DFS dans la population globale(HR = 0,76 [IC à 95 % : 0,63-0,91 ; p = 0,0014]) lors d'une analyse intermédiaire prédéfinie avec une duréemédiane de suivi de 32,4 mois (intervalle : 0,6 à 68 mois) pour les patients randomisés dans le braspembrolizumab par rapport aux patients randomisés dans le bras placebo. Le tableau 12 et la figure 8résument les résultats d'efficacité chez les patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante lors de l'analysefinale de la DFS réalisée après une durée médiane de suivi de 46,7 mois (intervalle : 0,6 à 84,2). Au moment
de cette analyse, les résultats d'OS n'étaient pas matures avec seulement 58 _{% des événements} d'OS
prédéfinis dans la population globale. Une analyse exploratoire de l'OS a suggéré une tendance en faveur dupembrolizumab par rapport au placebo avec un HR de 0,79 (IC à 95 % : 0,62-1,01) chez les patients ayantreçu une chimiothérapie adjuvante.
Tableau 12 : Résultats d'efficacité dans KEYNOTE-091 pour les patients ayant reçu unechimiothérapie adjuvante

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines n = 506	Placebo n = 504
DFS
Nombre (%) de patients avec événement	225 (44 %)	262 (52 %)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,76 (0,64 - 0,91)
Médiane en mois (IC 95%)	53,8 (46,2 - 70,4)	40,5 (32,9 - 47,4)

* Sur la base du modèle Cox de régression multivariée
Figure 8 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans maladie par bras de traitement dansKEYNOTE-091 (pour les patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante)
Bras de traitement DFS à 24 mois HR (IC 95 %)
Pembrolizumab 67 % 0,76 (0,64 – 0,91)
Placebo 59 %
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab
Placebo
_KEYNOTE-024 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un CBNPC naïfs de traitement
L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE_{-024, une étude}
multicentrique, en ouvert, contrôlée, dans le traitement des patients atteints d'un CBNPC métastatique nonpréalablement traité. Les patients devaient exprimer PD-L1 avec un TPS ^ 50 % avec le kit PD-L1 IHC22C3 pharmDx^TM. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir pembrolizumab à la dose de 200 mg
_{toutes les 3 semaines (n =} 154) ou une chimiothérapie à base de sels de platine au choix de l'investigateur
(n = 151 incluant pemetrexed + carboplatine, pemetrexed + cisplatine, gemcitabine + cisplatine,gemcitabine + carboplatine ou paclitaxel + carboplatine. Les patients atteints d'un CBNPC non-épidermoïdepouvaient recevoir un traitement de maintenance par pemetrexed). Les patients étaient traités par
pembrolizumab jusqu'à apparition d'une toxicité inacceptable ou progression de la maladie. _{Le traitement}
pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si
l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Les patients sans progression de leur maladiepouvaient être traités jusqu'à 24 mois. L'étude excluait les _{patients avec des anomalies génomiques}tumorales d'EGFR ou d'ALK ; les patients atteints d'une maladie auto_{-immune ayant nécessité un traitementsystémique dans les 2 ans précédents} ; les patients dont l'état clinique nécessitait un traitement
immunosuppresseur ; les patients qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique au cours des
26 semaines précédentes. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée toutes les 9 semaines. Lespatients sous chimiothérapie qui présentaient une progression de leur maladie vérifiée de manière
indépendante pouvaient bénéficier d'un cross_{-over et recevoir pembrolizumab.
Parmi les 305} patients de l'étude KEYNOTE_-024, les caractéristiques à l'inclusion étaient _{: âge médian de}
65 ans (54 % âgés de 65 ans ou plus) ; 61 % d'hommes ; 82 % de type caucasien et 15 % de type asiatique ;le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 35 % et 65 % des patients, respectivement. Lescaractéristiques de la maladie étaient : histologie épidermoïde (18 %) et non-épidermoïde (82 %) ; stade M1(99 %) ; et métastases cérébrales (9 %).
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la PFS telle qu'évaluée en aveugle par une revue_{centralisée indépendante utilisant RECIST} 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient_l'_{OS et l}'ORR (tels qu'évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST _{1.1). Letableau 13} résume les critères clés de l'efficacité pour l'ensemble de la population en intention de traiter(_{ITT). Les résulta}ts rapportés pour la PFS et l'ORR sont issus de l'analyse intermédiaire réalisée après un_{suivi médian de 11} mois. Les résultats rapportés pour l'OS sont issus de l'analyse finale réalisée après un
suivi médian de 25 mois.
_{Tableau 13 : Résultats} d'efficacité dans l'étude KEYNOTE_-024

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines n = 154	Chimiothérapie n = 151
PFS
Nombre (%) de patients avec évènement	73 (47 %)	116 (77 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,50 (0,37 ; 0,68)
Valeur de p†	< 0,001
Médiane en mois (IC 95 %)	10,3 (6,7 ; ND	6,0 (4,2 ; 6,2)
OS
Nombre (%) de patients avec évènement	73 (47 %)	96 (64 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,63 (0,47 ; 0,86)
Valeur de p†	0,002
Médiane en mois (IC 95 %)	30,0 (18,3 ; ND)	14,2 (9,8 ; 19,0)
Taux de réponse objective
ORR % (IC 95 %)	45 % (37 ; 53)	28 % (21 ; 36)
réponse complète	4 %	1 %
réponse partielle	41 %	27 %
Durée de réponse‡
Médiane en mois (intervalle)	Non atteinte (1,9+ ; 14,5+)	6,3 (2,1+ ; 12,6+)
% avec durée  6 mois	88 %§	59 %¶

* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à une chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox
proportional hazard » stratifié
† Sur la base du test de log rank stratifié
‡ Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse objective, une réponse complète ou partielle
confirmée
§ Sur la base des estimations de Kaplan-Meier ; inclut 43 patients avec des réponses de 6 mois ou
plus
¶ Sur la base des estimations de Kaplan-Meier ; inclut 16 patients avec des réponses de 6 mois ou
plus
ND = Non disponible
Figure 9 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement dans l'étude KEYNOTE-024 (Population en intention de traiter)
Figure 10 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement
dans l'étude KEYNOTE-024 (Population en intention de traiter)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
Bras de traitement OS à 12 mois OS à 24 mois HR (IC 95 %) Valeur de p
Pembrolizumab 70 % 52 % 0,63 (0,47 – 0,86) 0,002
10
Chimiothérapie 55 % 35 %
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
Temps en mois
Nombre à risque
154 136 121 112 106 96 89 83 52 22 5 0
Pembrolizumab :
Chimiothérapie :
151 123 107 88 80 70 61 55 31 16 5 0
Dans une analyse en sous-groupes, le bénéfice de survie observé avec le pembrolizumab par rapport à la
chimiothérapie a été moindre chez le petit nombre de patients n'ayant jamais fumé _{; cependant, aucune}
conclusion définitive ne peut être tirée de ces données en raison du petit nombre de patients.
KEYNOTE-042 : Etude contrôlée chez des patients atteints de CBNPC naïfs de traitement
L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont également été évaluées dans KEYNOTE_{-042, une étude}
multicentrique, contrôlée dans le traitement du CBNPC localement avancé ou métastatique, non
préalablement traité. Le design de l'étude était similaire à c_{elui de KEYNOTE-024, sauf que les patients}
devaient exprimer PD-L1 avec un TPS ≥ 1 % avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. Les patients ont étérandomisés (1:1) pour recevoir pembrolizumab à une dose de 200 mg toutes les 3 semaines (n = 637) ou une
_chimiothérapie à base de sels de platine au choix de l'investigateur (n _{= 637, incluant}pemetrexed+carboplatine ou paclitaxel+carboplatine. Les patients atteints d'un CBNPC non épidermoïde
pouvaient recevoir un traitement de maintenance par pemetrexed). Une évaluation de la réponse tumoraleétait réalisée toutes les 9 semaines pendant les 45 premières semaines et ensuite toutes les 12 semaines.
Parmi les 1 274 patients de l'étude KEYNOTE-042, 599 (47 %) avaient des tumeurs exprimant PD-L1 avec
un TPS ≥ 50 % avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. Les caractéristiques à l'inclusion de ces
599 patients comprenaient : âge médian de 63 ans (45 % âgés de 65 ans ou plus) ; 69 % d'hommes ; 63 % detype caucasien et 32 % de type asiatique ; 17 % de type hispanique ou latino-américain ; et le statut deperformance ECOG était de 0 et 1 chez 31 % et 69 % des patients, respectivement. Les caractéristiques de lamaladie étaient : histologie épidermoïde (37 %) et non-épidermoïde (63 %) ; stade IIIA (0,8 %), stade IIIB(9 %), stade IV (90 %) ; et métastases cérébrales traitées (6 %).
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l'OS. Les critères secondaires d'évaluation del'efficacité étaient _{la PFS et l}'ORR (tels qu'évalués en aveugle par une revue centralisée indépen_{danteutilisant RECIST 1.1).} L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de l'OS pour les
patients randomisés dans le groupe pembrolizumab en monothérapie dont les tumeurs exprimaient PD-L1avec un TPS ≥ 1%, par rapport à la chimiothérapie (HR 0,82 ; IC 95 % : 0,71 – 0,93 lors de l'analyse finale)et chez les patients randomisés dans le groupe pembrolizumab en monothérapie dont les tumeurs exprimaientPD-L1 avec un TPS ≥ 50%, par rapport à la chimiothérapie. Le tableau 14 résume les critères clés de
l'efficacité pour la _{population avec un TPS} ^ _50% lors de l'analyse finale réalisée après un suivi médian de_15,4 mois. La courbe de Kaplan Meier de l'OS pour la population avec un _TPS ^ _50% basée sur l'analyse
finale est représentée dans la Figure 11.
Tableau 14 : Résultats d'efficacité (PD-L1 TPS ^ 50%) dans l'étude KEYNOTE-042

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 200 toutes les 3 semaines n = 299	Chimiothérapie n = 300
OS
Nombre (%) de patients avec événement	180 (60 %)	220 (73 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,70 (0,58 – 0,86)
Valeur de p†	0,0003
Médiane en mois (IC 95 %)	20,0 (15,9 – 24,2)	12,2 (10,4 – 14,6)
PFS
Nombre (%) de patients avec événement	238 (80 %)	250 (83 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,84 (0,70 – 1,01)
Médiane en mois (IC 95 %)	6,5 (5,9 – 8,5)	6,4 (6,2 – 7,2)
Taux de réponse objective
ORR % (IC 95 %)	39 % (34 – 45)	32 % (27 – 38)
Réponse complète	1 %	0.3 %
Réponse partielle	38 %	32 %
Durée de réponse‡
Médiane en mois (intervalle)	22,0 (2,1+ – 36,5+)	10,8 (1,8+ – 30,4+)
% avec durée ≥ 18 mois	57 %	34 %

* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox
proportional hazard » stratifié
† Sur la base du test de log rank stratifié
‡ Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse objective, une réponse complète ou partielle
confirmée
Figure 11 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dansKEYNOTE-042 (patients avec un TPS ^ 50% _{pour l'expression} de PD-L1 , population en intention detraiter)
Les résultats d'une analyse post hoc exploratoire en sous_{-groupe indiquaient une tendance vers un moindre
bénéfice de survie avec le pembrolizumab par rapport} à la chimiothérapie chez des patients n'ayant jamaisfumé, à la fois dans les 4 premiers mois et pendant toute la durée de traitement. Cependant, en raison de lanature exploratoire de cette analyse en sous-groupe, aucune conclusion définitive ne peut être tirée.
KEYNOTE-189 : Etude contrôlée du traitement en association chez des patients naïfs de traitement atteints
d'un CBNPC non_{-épidermoïde}
L'efficacité de pembrolizumab en association à une chimiothérapie pemetrexed _{et sel de platine a été étudiée}
dans KEYNOTE-189, une étude multicentrique, randomisée, contrôlée par traitement actif, en double-
aveugle. Les principaux critères d'éligibilité étaient un CBNPC métastatique non_-épidermoïde, l'absence de_{traitement systémi}que antérieur pour le CBNPC métastatique et l'absence d'_{anomalies génomiques}tumorales d'EGFR ou d'ALK. Les patients atteints d'une maladie auto_{-immune ayant nécessité un traitement}
systémique dans les 2 ans précédents, ceux dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseurou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes étaientinéligibles. Les patients ont été randomisés (2:1) pour recevoir un des traitements suivants :
• Pembrolizumab 200 mg avec pemetrexed 500 mg/m₂ et, au choix de l'investigateur, cisplatine
75 mg/m² ou carboplatine ASC 5 mg/mL/min par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant
4 cycles, puis pembrolizumab 200 mg et pemetrexed 500 mg/m² par voie intraveineuse toutes les
3 semaines (n = 410) ;
• _{Placebo avec pemetrexed 500 mg/m2} et, au choix de l'investigateur, cisplatine _{75 mg/m2 ou}
carboplatine ASC 5 mg/mL/min par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, puisplacebo et pemetrexed 500 mg/m² par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n = 206).
Le traitement par pembrolizumab était poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par RECIST _1.1telle que déterminée par l'investigateur, toxicité inacceptable ou durée maximale de 24 _mois.
L'administration de pembrolizumab était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie parRECIST et évaluée en aveugle par une revue centralisée indépendante ou au-delà de l'arrêt de pemetrexed si
le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Chez les
patients ayant terminé les 24 mois de traitement ou ayant une réponse complète, le traitement par
pembrolizumab pouvait être réinitié en cas de progression de la maladie et administré jusqu'à une anné_e
supplémentaire. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à la semaine 6 et à la semaine 12 puistoutes les 9 semaines ensuite. Les patients recevant placebo plus chimiothérapie qui présentaient uneprogression de leur maladie vérifiée de manière indépendante pouvaient bénéficier de pembrolizumab enmonothérapie.
Parmi les 616 patients de KEYNOTE-189, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 64 ans(49 % âgés de 65 ans ou plus) ; 59 % d'hommes ; 94 % de type caucasien et 3 % de type asiatique ; 43% et56 % avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1, respectivement ; 31 % étaient PD-L1 négatif
(_{TPS < 1 %) ; et 18} % avaient des métastases cérébrales traitées ou non traitées à l'inclusion.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS (telles qu'évaluées en aveugle par
une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de
l'efficacité étaient l'ORR et la durée de réponse, telles qu'évaluées en aveugl_{e par une revue centralisée}
indépendante utilisant RECIST 1.1. Le tableau 15 résume les résultats principaux d'efficacité et les
_{figures 12 et 13 montrent les courbes de Kaplan-}Meier pour l'OS et la PFS_, basées sur l'analyse finale avec
un suivi médian de 18,8 mois.
_{Tableau 15} : Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE_-189

Critère	Pembrolizumab + Pemetrexed + Chimiothérapie à base de sels de platine n = 410	Placebo + Pemetrexed + Chimiothérapie à base de sels de platine n = 206
OS*
Nombre (%) de patients avec événement	258 (63 %)	163 (79 %)
Hazard ratio† (IC 95%)	0,56 (0,46 – 0,69)
Valeur de p‡	< 0,00001
Médiane en mois (IC 95%)	22,0 (19,5 – 24,5)	10,6 (8,7 – 13,6)
PFS
Nombre (%) de patients avec événement	337 (82 %)	197 (96 %)
Hazard ratio† (IC 95%)	0,49 (0,41 – 0,59)
Valeur de p‡	< 0,00001
Médiane en mois (IC 95%)	9,0 (8,1 – 10,4)	4,9 (4,7 – 5,5)
Taux de réponse objective
ORR§ % (IC 95%)	48 % (43 – 53)	20 % (15 – 26)
Réponse complète	1,2 %	0,5 %
Réponse partielle	47 %	19 %
Valeur de p¶	< 0,0001
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)	12,5 (1,1+ – 34,9+)	7,1 (2,4 – 27,8+)
% avec durée ≥ 12 mois#	53 %	27 %

* Un total de 113 patients (57 %) ayant interrompu le traitement à l'étude dans le bras placebo plus
chimiothérapie ont reçu en cross-over pembrolizumab en monothérapie, ou ont reçu un inhibiteur de point de
contrôle en traitement ultérieur
† Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
‡ Sur la base du test de Log rank stratifié
§ Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse objective, une réponse complète ou partielle confirmée
¶ Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par statut PD-L1, chimiothérapie à base de sels
de platine et statut tabagique
# Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier
Figure 12 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement
dans l'étude KEYNOTE-189 (population en intention de traiter)
Bras de traitement OS à 12 mois OS à 24 mois HR (IC 95 %) Valeur de p
Pembrolizumab 70 % 46 % 0,56 (0,46 – 0,69) < 0,00001
Contrôle 48 % 27 %
Treatment arm OS rate at 12 months OS rate at 24 months HR (95% CI) p-value
Pembrolizumab 70% 46% 0.56 (0.46, 0.69) < 0.00001
Temps en mois
Nombre à risque
Time in Months
Pembrolizumab :
Contrôle :
Figure 13 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement dans l'étude KEYNOTE-189 (population en intention de traiter)
Bras de traitement PFS à 12 mois PFS à 24 mois HR (IC 95 %) Valeur de p
Treatment arm PFS rate at 12 months PFS rate at 24 months HR (95% CI) p-value
Pembrolizumab 39 % 22 % 0,49 (0,41 – 0,59) < 0,00001
Pembrolizumab 39% 22% 0.49 (0.41, 0.59) < 0.00001
Contrôle 18 % 3%
Time in Months
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab :
Contrôle :
Une analyse a été réalisée dans KEYNOTE-189 chez les patients qui avait un PD-L1 TPS < 1%[pembrolizumab en association : n = 127 (31 %) vs. chimiothérapie : n = 63 (31 %)], TPS 1-49 %[pembrolizumab en association: n = 128 (31 %) vs. chimiothérapie : n = 58 (28 %)] ou ≥ 50 %[pembrolizumab en association : n = 132 (32 %) vs. chimiothérapie : n = 70 (34 %)] (voir Tableau 16).
_{Tableau 16 :} Résultats d'efficacité selon l'expression de PD_{-L1 dans KEYNOTE-189*}

Critère	Pembrolizumab en association	Chimiothérapie	Pembrolizumab en association	Chimiothérapie	Pembrolizumab en association	Chimiothérapie
	TPS < 1 %		TPS 1 à 49 %		TPS ≥ 50 %
OS Hazard ratio† (IC 95 %)	0,51 (0,36 – 0,71)		0,66 (0,46 – 0,96)		0,59 (0,40 – 0,86)
PFS Hazard ratio† (IC 95 %)	0,67 (0,49 – 0,93)		0,53 (0,38 – 0,74)		0,35 (0,25 – 0,49)
ORR %	33 %	14 %	50 %	21 %	62 %	26 %

* Basé sur l'analyse finale
† Hazard ratio (pembrolizumab en association comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Lors de l'analyse finale, u_{n total de 57 patients âgés de} ≥ _{75 ans} atteints d'un CBNPC ont été inclus dans
l'étude KEYNOTE-189 (35 dans le groupe pembrolizumab en association et 22 dans le groupe contrôle). UnHR = 1,54 [IC 95 % : 0,76 – 3,14] pour l'OS et un HR = 1,12 [IC 95 % : 0,56 – 2,22] pour la PFS pour lepembrolizumab en association vs chimiothérapie a été rapporté dans ce sous-groupe de l'étude. Les donnéessur l'efficacité de pembrolizumab en association à la chimiothérapie à base de sels de platine sont limitéesdans cette population.
KEYNOTE-407 : Etude contrôlée du traitement en association chez des patients naïfs de traitement atteints
d'un CBNPC épidermoïde
L'efficacité de pembrolizumab en association au carboplatine et au paclitaxel ou au nab-paclitaxel a étéétudiée dans l'étude KEYNOTE-407, une étude randomisée, en double-aveugle, multicentrique, contrôlée
_{par placeb}o. Les principaux critères d'éligibilité pour cette étude étaient un CBNPC métastatique
épidermoïde, quel que soit le statut d'expression tumorale de PD-L1 et sans traitement systémique antérieur
pour la maladie métastatique. Les patients atteints d'une ma_{ladie auto-immune ayant nécessité un traitementsystémique dans les 2 ans précédents, ceux} dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseurou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique au cours des 26 _{semaines précédentes étaient}inéligibles. La randomisation était stratifiée selon l'expression _{tumorale de PD-L1 (TPS < 1 % [négatif]}
versus TPS ≥ 1 %), le choix de l'investigateur : placlitaxel ou nab-paclitaxel, et la région géographique (Asie
de l'Est _{vs non Asie} de l'Est₎. Les patients étaient randomisés (1:1) dans l'un des bras de traitement suivants,
en perfusion intraveineuse :
• Pembrolizumab 200 mg et carboplatine ASC 6 mg/mL/min le jour 1 de chaque cycle de 21 jourspendant 4 cycles, et paclitaxel 200 mg/m² le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles ounab-paclitaxel 100 mg/m² les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, puispembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines. Le pembrolizumab était administré avant lachimiothérapie le jour 1.
• Placebo et carboplatine ASC 6 mg/mL/min le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, etpaclitaxel 200 mg/m² le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles ou nab-paclitaxel
100 mg/m² les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, puis placebo toutes les3 semaines.
Le traitement par pembrolizumab ou placebo était poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par
RECIST 1.1 telle que déterminée en aveugle par une revue centralisée indépendante, toxicité inacceptable,ou durée maximale de 24 mois. L'administration de pembrolizumab était autorisée au-delà de la progression
_{de la maladie définie par RECIST} si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il
y avait un bénéfice clinique.
Les patients dans le groupe placebo pouvaient bénéficier, au moment de la progression de la maladie, depembrolizumab en monothérapie.
Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 18, toutes les9 semaines jusqu'à la semaine 45 et toutes les 12 semaines ensuite.
Un total de 559 patients ont été randomisés. Les caractéristiques de la population de l'étude étaient : âgemédian de 65 ans (29 à 88 ans) : 55 % âgés de 65 ans ou plus ; 81 % d'hommes, 77 % de type caucasien ;statut de performance ECOG de 0 (29 %) et 1 (71 %) ; et 8 % avec des métastases cérébrales traitées àl'inclusion. Trente-cinq pourcents avaient une expression tumorale de PD-L1 TPS < 1 % (négatif) ; 19 %
étaient originaires d'Asie de l'Est _{; et 60 % ont reçu du paclitaxel.
Les} critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS (telles qu'évaluées en aveugle parune revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation del'efficacité étaient l'ORR et la durée de réponse, telles qu'évaluées en aveugle par une revue centralisée
indépendante utilisant RECIST 1.1. Le tableau 17 résume les critères clés d'efficacité et les figures 14 et 15
_{montrent les courbes de Kaplan-}Meier pour l'OS et la PFS_, basées sur l'analyse finale av_{ec un suivi médian}
de 14,3 mois.
Tableau 17 : Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-407

Critère d'évaluation	Pembrolizumab Carboplatine Paclitaxel/Nab-paclitaxel n = 278	Placebo Carboplatine Paclitaxel/Nab-paclitaxel n = 281
OS*
Nombre (%) de patients avec événement	168 (60 %)	197 (70 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	17,1 (14,4 – 19,9)	11,6 (10,1 – 13,7)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,71 (0,58 – 0,88)
Valeur de p‡	0,0006
PFS
Nombre (%) de patients avec événement	217 (78 %)	252 (90 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	8,0 (6,3 – 8,4)	5,1 (4,3 – 6,0)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,57 (0,47 – 0,69)
Valeur de p‡	< 0,0001
Taux de réponse objective
ORR % (IC 95 %)	63 % (57 - 68)	38 % (33 - 44)
Réponse complète	2,2 %	3,2 %
Réponse partielle	60 %	35 %
Valeur de p§	< 0,0001
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)	8,8 (1,3+ - 28,4+)	4,9 (1,3+ - 28,3+)
% avec durée ≥ 12 mois¶	38 %	25 %

* Un total de 138 patients (51 %) ayant interrompu le traitement à l'étude dans le bras placebo plus
chimiothérapie ont reçu en cross-over pembrolizumab en monothérapie, ou ont reçu un inhibiteur de point decontrôle en traitement ultérieur
† Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
‡ Sur la base du test de log rank stratifié
§ Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen
¶ Sur la base de l'estimation de Kaplan_-Meier
Figure 14 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale dans l'étude KEYNOTE-407
Bras de traitement OSà 12 mois OS à 18 mois HR (IC 95 %) Valeur de p
Treatment arm OS rate at 12 months OS rate at 18 months HR (95% CI) p-value
Pembrolizumab 65 % 48 % 0,71 (0,58 – 0,88) 0,0006
Contrôle 50 % 37 %
Pembrolizumab 65% 48% 0.71 (0.58, 0.88) 0.0006
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab :
Contrôle :
Figure 15 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression dans l'étude KEYNOTE-407
Treatment arm PFS rate at 12 months PFS rate at 18 months HR (95% CI) p-value
Bras de traitement PFS à 12 mois PFS à 18 mois HR (IC 95 %) Valeur de p
Pembrolizumab 36 % 26 % 0,57 (0,47 – 0,69) < 0,0001
Pembrolizumab 36% 26% 0.57 (0.47, 0.69) < 0.0001
Contrôle 18 % 11 %
Temps en mois
Time in Months
Nombre à risque
Pembrolizumab :
Contrôle :
Une analyse a été réalisée dans KEYNOTE-407 chez les patients qui avaient un PD-L1 TPS < 1 % [braspembrolizumab plus chimiothérapie : n = 95 (34 %) vs. bras placebo plus chimiothérapie : n = 99 (35 %)],TPS 1 % à 49 % [bras pembrolizumab plus chimiothérapie : n = 103 (37 %) vs. bras placebo pluschimiothérapie : n = 104 (37 %)] ou TPS ≥ 50 % [bras pembrolizumab plus chimiothérapie : n = 73 (26 %)vs. bras placebo plus chimiothérapie : n = 73 (26 %)] (voir Tableau 18).
_{Tableau 18 :} Résultats d'efficacité selon l'expression de PD_{-L1 dans KEYNOTE-407*}

Critère d'évaluation	Pembrolizumab en association	Chimiothérapie	Pembrolizumab en association	Chimiothérapie	Pembrolizumab en association	Chimiothérapie
	TPS < 1 %		TPS 1 à 49 %		TPS ≥ 50 %
OS Hazard ratio† (IC 95 %)	0,79 (0,56 - 1,11)		0,59 (0,42 – 0,84)		0,79 (0,52 – 1,21)
PFS Hazard ratio† (IC 95 %)	0,67 (0,49 - 0,91)		0,52 (0,38 - 0,71)		0,43 (0,29 - 0,63)
ORR %	67 %	41 %	55 %	42 %	64 %	30 %

* Basé sur l'analyse finale
† Hazard ratio (pembrolizumab en association compare à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard »
stratifié
Lors de l'analyse finale, u_{n total de 65 patients âgés de} ≥ ₇₅ ans atteints d'un CBNPC ont été inclus dans
l'étude KEYNOTE-407 (34 dans le groupe pembrolizumab en association et 31 dans le groupe contrôle). UnHR = 0,81 [IC 95 % : 0,43 – 1,55] pour l'OS, un HR = 0,61 [IC 95 % : 0,34 – 1,09] pour la PFS et des ORRde 62 % et 45 % pour le pembrolizumab en association vs chimiothérapie ont été rapportés dans ce sous-
groupe de l'étude. Les données sur l'efficacité de pembrolizumab en association à la chimiothérapie à base
de sels de platine sont limitées dans cette population de patients.
_KEYNOTE-010 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un CBNPC précédemment traités par
chimiothérapie
L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE_{-010, une étude}
multicentrique, en ouvert, contrôlée, dans le traitement des patients atteints d'un CBNPC avancé prétraitéspar une chimiothérapie à base de sels de platine. Les patients devaient exprimer PD-L1 avec un TPS ^ 1 %avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. Avant de recevoir pembrolizumab, les patients présentant une
mutation activatrice d'EGFR ou une translocation d'ALK devaient aussi avoir une progression de leur
maladie sous un traitement autorisé pour ces mutations. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoirpembrolizumab à la dose de 2 mg/kg (n = 344) ou 10 mg/kg de poids corporel (n = 346) toutes les
3 semaines ou docétaxel à la dose de 75 mg/m² toutes les 3 semaines (n = 343) jusqu'à progression de la
_{maladie ou toxicité inacceptable.} L'étude excluait les patients atteints d'une maladie auto_{-immune ou ceux}dont l'état clinique nécessitait un immunosuppresseur ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation
thoracique dans les 26 semaines précédentes. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée toutes les9 semaines.
Les caractéristiques à l'inclusion pour cette population comprenaient : âge médian de 63 ans (42 % âgés de
65 ans ou plus), 61 % d'hommes, 72 % de type caucasien et 21 % de type asiatique. Le statut de performanceECOG était de 0 et 1 chez 34 % et 66 % des patients, respectivement. Les caractéristiques de la maladieétaient : histologie épidermoïde (21 %) et non-épidermoïde (70 %) ; stade IIIA (2 %) ; stade IIIB (7 %) ;stade IV (91 %) ; métastases cérébrales stables (15 %) ; incidence des mutations : EGFR (8 %) ou ALK
(1 %). Le traitement antérieur comprenait un doublet à base de sels de platine (100 %) ; les patients avaientreçu une (69 %), ou au moins deux (29 %) lignes de traitement.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS telles qu'évalu_{ées en aveugle par
une revue centralisée indépendante utilisant RECIST} 1.1. Les critères secondaires d'évaluation d'efficacité
étaient l'ORR et la durée de réponse. Le tableau ₁₉ résume les critères clés d'efficacité pour la population
entière (TPS ^ 1 %) et pour la population de patients avec TPS ^ 50 % et la figure 16 montre la courbe deKaplan-_{Meier pour l'OS (TPS} ^ 1 %), basée sur une analyse finale avec un suivi médian de 42,6 mois.
Tableau 19 : Réponse à pembrolizumab à 2 ou 10 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines chez
les patients précédemment traités atteints d'un CBNPC dans l'étude KEYNOTE_-010

Critère d'évaluation	pembrolizumab 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines	pembrolizumab 10 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines	docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines
TPS  1%
Nombre de patients	344	346	343
OS
Nombre (%) de patients avec évènement	284 (83 %)	264 (76 %)	295 (86 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,77 (0,66 – 0,91)	0,61 (0,52 - 0,73)	---
Valeur de p†	0,00128	< 0,001	---
Médiane en mois (IC 95 %)	10,4 (9,5 - 11,9)	13,2 (11,2 – 16,7)	8,4 (7,6 – 9,5)
PFS‡
Nombre (%) de patients avec évènement	305 (89 %)	292 (84%)	314 (92 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,88 (0,75 - 1,04)	0,75 (0,63 - 0,89)	---
Valeur de p†	0,065	< 0,001	---
Médiane en mois (IC 95 %)	3,9 (3,1 - 4,1)	4,0 (2,7 - 4,5)	4,1 (3,8 - 4,5)
Taux de réponse objective‡
ORR % (IC 95 %)	20 % (16 – 25)	21 % (17 – 26)	9 % (6 - 13)
Réponse complète	2 %	3 %	0 %
Réponse partielle	18 %	18 %	9 %
Critère d'évaluation	pembrolizumab 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines	pembrolizumab 10 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines	docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines
Durée de réponse ‡,§
Médiane en mois (intervalle)	Non atteinte (2,8 - 46,2+)	37,8 (2,0+ - 49,3+)	7,1 (1,4+ - 16,8)
% en cours¶	42 %	43 %	6 %
TPS  50 %
Nombre de patients	139	151	152
OS
Nombre (%) de patients avec évènement	97 (70 %)	102 (68 %)	127 (84 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,56 (0,43 - 0,74)	0,50 (0,38 - 0,65)	---
Valeur de p †	< 0,001	< 0,001	---
Médiane en mois (IC 95 %)	15,8 (10,8 – 22,5)	18,7 (12,1 –25,3)	8,2 (6,4 - 9,8)
PFS‡
Nombre (%) de patients avec évènement	107 (77 %)	115 (76 %)	138 (91 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,59 (0,45 - 0,77)	0,53 (0,41 - 0,70)	---
Valeur de p†	< 0,001	< 0,001	---
Médiane en mois (IC 95 %)	5,3 (4,1 - 7,9)	5,2 (4,1 - 8,1)	4,2 (3,8 - 4,7)
Taux de réponse objective‡
ORR % (IC 95 %)	32 % (24 - 40)	32 % (25 - 41)	9 % (5 - 14)
Réponse complète	4 %	4 %	0 %
Réponse partielle	27 %	28 %	9 %
Durée de réponse‡,§
Médiane en mois (intervalle)	Non atteinte (2,8 - 44,0+)	37,5 (2,0+ - 49,3+)	8,1 (2,6+ - 16,8)
% en cours¶	55 %	47 %	8 %

* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à docétaxel) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
† Sur la base du test de log rank stratifié
‡ Evaluation en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
§ Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse objective, une réponse complète ou partielle confirmée
¶ Réponse en cours inclut tous les répondeurs qui, au moment de l'analyse, étaient vivants, sans progression, n'avaient pasdébuté de nouveaux traitements anticancéreux et n'avaient pas été définis comme perdus de vue pour le suivi
Figure 16 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dansl'étude KEYNOTE–010 (patients avec un TPS ^ 1% pour l'expression de PD-L1, population enintention de traiter)
Les résultats d'efficacité ont été similaires pour les bras pembrolizumab 2 _{mg/kg de poids corporel et
10 mg/kg de poids corporel}. Les résultats d'efficacité pour la survie globale ont été cohérents quelle que soitl'ancienneté de la biopsie tumorale (fraiche vs archivée) sur la base d'une comparaison inter_-groupe.
Dans des analyses en sous-groupes, le bénéfice de survie observé avec le pembrolizumab par rapport au
docétaxel a été moindre chez les patients n'ayant jamais fumé, ou chez les patients présenta_{nt des tumeurs}avec mutations activatrices d'EGFR qui avaient reçu au moins une chimiothérapie à base de sels de platine et
un inhibiteur de tyrosine-kinase ; cependant, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces donnéesen raison du petit nombre de patients.
L'efficacité et la tolérance du pembrolizumab chez les patients dont la tumeur n'exprime pas PD_-L1 n'ont
pas pu être établies.
Lymphome de Hodgkin classique
_KEYNOTE-204 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un lymphome de _{Hodgkin classique (LHc) en}
rechute ou réfractaire
L'efficacité du pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE-204, une étude randomisée, en ouvert,
_{contrôlée par traitement actif, menée chez 304} patients atteints d'un LHc en rechute ou réfractaire. Les
patients avec une pneumopathie non infectieuse active, une GCSH allogénique dans les 5 dernières années(ou > 5 ans mais avec des symptômes de GVH), une maladie auto-immune active, un état clinique ayantnécessité un traitement immunosuppresseur ou une infection active nécessitant un traitement systémique
étaient inéligibles à l'étude. La randomisation était stratifiée selon la présence d'une GC_{S autologue}
antérieure (oui vs non) et le statut de la maladie après un traitement de première intention (réfractaire
primaire vs rechute moins de 12 mois après la fin du traitement vs rechute 12 mois ou plus après la fin du
_{traitement). Les} patients étaient randomisés (1:1) dans l'un des bras de traitement suivants _:
• Pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines
• Brentuximab vedotin (BV) 1,8 mg/kg de poids corporel par voie intraveineuse toutes les 3 semaines.
Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines jusqu'à toxicitéinacceptable ou progression documentée de la maladie ou un maximum de 35 cycles. Des données limitéessont actuellement disponibles concernant la durée de réponse après l'arrêt du pembrolizumab à 35 cycles. Laréponse était évaluée toutes les 12 semaines, avec la première évaluation post-inclusion planifiée à laSemaine 12.
Parmi les 304 patients de l'étude KEYNOTE-204, il existe une sous-population composée de 112 patients en
échec d'une greffe avant l'inclusion et 137 patients en échec d'au moins 2 lignes de traitement antérieures etinéligibles à une GCS autologue au moment de l'inclusion. Les caractéristiques à l'inclusion de ces
249 patients étaient : âge médian de 34 ans (11 % âgés de 65 ans ou plus), 56 % d'hommes, 80 % de typecaucasien et 7 % de type asiatique et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 pour 58 % et 41 % despatients, respectivement. Approximativement 30 % des patients étaient réfractaires à une chimiothérapie depremière intention et ~ 45 % avaient eu une GCS autologue antérieure. Le sous-type histologique de LHc leplus représenté (~ 81%) était scléro-nodulaire et une masse tumorale volumineuse, des symptômes B et unenvahissement de la moelle osseuse étaient présents chez approximativement 21 %, 28 % et 4 % des patients,respectivement.
_{Le critère principal} d'évaluation de l'efficacité était la PFS et le critère secondaire d'évalua_{tion de}
l'efficacité était l'ORR, tous les deux évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante selon les
critères de l'International Working Group (IWG) révisés en 2007. Le critère principal additionneld'efficacité, l'OS, n'a pas été évalué formellement au moment de l'analyse. Dans la population en intention
de traiter, le suivi médian était de 24,9 mois (de 1,8 à 42,0 mois) pour les 151 patients traités parpembrolizumab. L'analyse initiale a abouti à un HR pour la PFS de 0,65 (IC 95 % ; 0,48 – 0,88) avec une
valeur de p unilatérale de 0,0027. L'ORR était de 66 _{% pour le pembrolizumab comparé à 54 % pour le}
traitement standard avec une valeur de p de 0,0225. Le tableau 20 résume les résultats d'efficacité dans lasous-population. Les résultats d'efficacité dans cette sous-population étaient cohérents avec la population enintention de traiter. La figure 17 représente la courbe de Kaplan-Meier pour la PFS pour cette sous-population.
_{Tableau 20 : Résultats} d'efficacité chez les patients atteints d'un LHc en échec d'une greffe _avant
l'inclusion ou en échec d'au moins 2 lignes de traitement antérieures et inéligibles à une GCS
_autologue dans l'étude KEYNOTE_-204

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines n = 124	Brentuximab vedotin 1,8 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines n = 125
PFS
Nombre (%) de patients avec évènement	68 (55 %)	75 (60 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,66 (0,47 – 0,92)
Médiane en mois (IC 95 %)	12,6 (8,7 – 19,4)	8,2 (5,6 – 8,8)
Taux de réponse objective
ORR‡ % (IC 95 %)	65 % (56,3 – 73,6)	54 % (45,3 – 63,3)
Réponse complète	27 %	22 %
Réponse partielle	39 %	33 %
Maladie stable	12 %	23 %
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)	20,5 (0,0+ – 33,2+)	11,2 (0,0+ – 33,9+)
Nombre (%¶) de patients avec durée ≥ 6 mois	53 (80,8 %)	28 (61,2 %)
Nombre (%¶) de patients avec durée ≥ 12 mois	37 (61,7 %)	17 (49,0 %)

* Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
‡ Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse objective, une réponse complète ou partielle
¶ Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier
Figure 17 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement
chez les patients atteints d'un LHc en échec d'une greffe avant l'inclusion ou en échec d'au moins
2 lignes de traitement antérieures et inéligibles à une GCS autologue dans l'étude KEYNOTE-204
Bras de traitement PFS à 12 mois PFS à 24 mois HR (IC 95 %)
Pembrolizumab 53 % 35 % 0,66 (0,47 – 0,92)
Brentuximab Vedotin 35 % 24 %
Nombre à risque Temps en moi s
Pembrolizumab:
Brentuximab Vedotin:
_{KEYNOTE-087 et KEYNOTE-}013 : Etudes en ouvert chez des patients atteints d'un LHc en rechute ou
réfractaires
L'efficacité du pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE_{-087 et KEYNOTE-013, deux études}
multicentriques en ouvert dans le traitement de 241 patients atteints d'un LHc. Ces études ont inclus des
patients en échec d'une GCS autologue et d'un traitement par BV _{; des patients inéligibles à une GCS}autologue du fait de l'absence de rémission complète ou partielle avec une chimiothérapie de rattrapage, et_{en échec de BV} ; ou des patients en échec d'une GCS autologue et n'ayant pas reçu de BV. Cinq sujets del'étude étaient inéligibles à une GCS autologue pour d'autres raisons que l'échec de la chimiothérapie de
rattrapage. Les deux études incluaient les patients indépendamment de l'expression PD-L1. Les patients avecune pneumopathie non infectieuse active, avec une greffe allogénique dans les 5 dernières années (ou > 5 ansmais avec GVH), avec une maladie auto-immune active ou avec un état clinique ayant nécessité untraitement immunosuppresseur, étaient inéligibles à ces deux études. Les patients ont reçu 200 mg depembrolizumab toutes les 3 semaines (n = 210 : KEYNOTE-087) ou 10 mg/kg de poids corporel toutes les
_{2 semaines (n = 31 : KEYNOTE-}013) jusqu'à toxicité inacceptable ou progression documentée de la
maladie.
Parmi les patients de l'étude KEYNOTE_-087, les caractéristiques à l'inclusion étaient _{: âge médian de 35 ans}
(9 % âgés de 65 ans ou plus), 54 % d'hommes, 88 % de type caucasien et le statut de performance ECOGétait de 0 et 1 chez 49 % et 51 % des patients, respectivement. Le nombre médian de lignes de traitementantérieures administrées pour traiter le LHc était de 4 (de 1 à 12). Quatre-vingt-un pourcent étaientréfractaires à au moins un traitement préalable dont 34 % réfractaires à la première ligne de traitement.
Soixante-et-un pourcent des patients avaient reçu une GCS autologue, 38 % étaient inéligibles à la greffe,17 % n'avaient pas eu d'administration préalable de brentuximab vedotin et 37 % des patients avaient reçuune radiothérapie préalable. Les sous-types de la maladie étaient : 81 % scléro-nodulaire, 11 % à cellularitémixte, 4 % riche en lymphocytes et 2 % à déplétion lymphocytaire.
Parmi les patients de l'é_{tude KEYNOTE-}013, les caractéristiques à l'inclusion étaient _{: âge médian de 32 ans}
(7 % âgés de 65 ans ou plus), 58 % d'hommes, 94 % de type caucasien et le statut de performance ECOGétait de 0 et 1 chez 45 % et 55 % des patients, respectivement. Le nombre médian de lignes de traitementantérieures administrées pour traiter le LHc était de 5 (de 2 à 15). Quatre-vingt-quatre pourcent étaientréfractaires à au moins un traitement préalable dont 35 % réfractaires à la première ligne de traitement.
Soixante-quatorze pourcent des patients avaient reçu une GCS autologue, 26 % étaient inéligibles à la greffeet 45 % des patients avaient reçu une radiothérapie préalable. Les sous-types de la maladie étaient : 97 %scléro-nodulaire et 3 % à cellularité mixte.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité (taux de réponse _objective – _{ORR et taux de réponse}
complète – CRR) ont été évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante selon les critères de
l'_{IWG de 2007}. Les critères secondaires d'efficacité étaient la durée de réponse, la PFS _et l'_{OS. La réponse}
était évaluée dans les études KEYNOTE-087 et KEYNOTE-013 toutes les 12 semaines et 8 semaines,respectivement, avec la première évaluation post-inclusion planifiée à la Semaine 12. Les principaux
résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau _{21.
Tableau 21 :} Résultats d'efficacité dans les études KEYNOTE_{-087 et KEYNOTE-013}

	KEYNOTE-087*	KEYNOTE-013†
Critère d'évaluation	Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines n = 210	Pembrolizumab 10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines n = 31
Taux de réponse objective‡
ORR % (IC 95 %)	71 % (64,8 - 77,4)	58 % (39,1 - 75,5)
Rémission complète	28 %	19 %
Rémission partielle	44 %	39 %
Durée de réponse‡
Médiane en mois (intervalle)	16,6 (0,0+ - 62,1+)§	Non atteinte (0,0+ - 45,6+)¶
% avec durée ≥ 12 mois	59 %#	70 %Þ
% avec durée ≥ 24 mois	45 %ß	---
% avec durée ≥ 60 mois	25 %à	---
Délai de réponse
Médiane en mois (intervalle)	2,8 (2,1 - 16,5)§	2,8 (2,4 - 8,6)¶
OS
Nombre (%) de patients avec évènement	59 (28 %)	6 (19 %)
OS à 12 mois	96 %	87 %
OS à 24 mois	91 %	87 %
OS à 60 mois	71 %	---

* Suivi médian de 62,9 mois
† Suivi médian de 52,8 mois
‡ Evalués en aveugle par une revue centralisée indépendante en utilisant les critères de l'IWG de 2007 par scanner
PET/CT
§ Sur la base des patients (n = 150) avec une réponse confirmée par une revue indépendante
¶ Sur la base des patients (n = 18) avec une réponse confirmée par une revue indépendante
# Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier ; inclut 62 patients avec des réponses de 12 mois ou plus
^Þ Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier ; inclut 7 patients avec des réponses de 12 mois ou plus
^ß Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier ; inclut 37 patients avec des réponses de 24 mois ou plus
^à Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier ; inclut 4 patients avec des réponses de 60 mois ou plus
Efficacité chez les patients âgés
Au total, 46 patients âgés de ≥ 65 ans avec un LHc ont été traités par pembrolizumab dans les étudesKEYNOTE-087, KEYNOTE-013 et KEYNOTE-204. Les données chez ces patients sont trop limitées pour
tirer une conclusion en termes d'efficacité dans cette population.
Carcinome urothélial
_KEYNOTE-045 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un carcinome urothélial ayant reçu une
chimiothérapie antérieure à base de sels de platine
L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été évaluées dans l'étude KEYNOTE_{-045, une étude}
multicentrique, en ouvert, randomisée (1:1), contrôlée, dans le traitement du carcinome urothélial localementavancé ou métastatique chez des patients qui présentaient une progression de la maladie pendant ou aprèsune chimiothérapie à base de sels de platine. Les patients devaient avoir reçu une première ligne detraitement à base de sels de platine pour une maladie localement avancée/métastatique ou comme traitement
néoadjuvant/adjuvant, avec récidive/progression dans un délai ≤ _{12 mois après la fin du traitement. Les}
patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines (n = 270),
soit, au choix de l'investigateur, l'une des chimiothérapies suivantes, toutes administrées par voie
intraveineuse toutes les 3 semaines (n = 272) : paclitaxel 175 mg/m² (n = 84), docétaxel 75 mg/m² (n = 84)ou vinflunine 320 mg/m² (n = 87). Les patients étaient traités par pembrolizumab jusqu'à toxicitéinacceptable ou progression de la maladie. Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de
la maladie si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice_clinique. Les patients sans progression de leur maladie pouvaient être traités jusqu'à 24 mois. L'étudeexcluait les patients atteints d'une maladie auto_-immune, les patients dont l'état clinique nécessitait un
traitement immunosuppresseur et les patients ayant reçu plus de 2 lignes antérieures de chimiothérapiesystémique pour leur carcinome urothélial métastatique. Les patients avec un statut de performance ECOGde 2 devaient avoir une hémoglobine ≥ 10 g/dL, ne pouvaient pas avoir de métastases hépatiques et devaientavoir reçu la dernière dose de leur dernière chimiothérapie précédente au moins 3 mois avant leur inclusion.
Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à 9 semaines après la première dose, puis toutes les
6 semaines la première année et ensuite toutes les 12 semaines.
_{Parmi les 542} patients randomisés dans l'étude KEYNOTE_-045, les caractéristiques à l'inclusion étaient _:
âge médian de 66 ans (de 26 à 88 ans), 58 % âgés de 65 ans ou plus, 74 % d'hommes, 72 % de typecaucasien et 23 % de type asiatique, 56 % avaient un statut de performance ECOG de 1 et 1 % avait un statutde performance ECOG de 2, et 96 % présentaient un stade M1 de la maladie et 4 % un stade M0. Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient des métastases viscérales, dont 34 % des métastases hépatiques.
Quatre-vingt-six pourcent des patients avaient une tumeur primitive dans les voies urinaires basses et 14 %dans les voies urinaires hautes. Quinze pourcent des patients présentaient une progression de la maladie suiteà une chimiothérapie antérieure néoadjuvante ou adjuvante à base de sels de platine. Vingt-et-un pourcentdes patients avaient reçu 2 traitements antérieurs systémiques au stade métastatique. Soixante-seize pourcentdes patients avaient reçu un traitement antérieur à base de cisplatine, 23 % à base de carboplatine et 1 %
avait été traité avec d'autres traitements à base de sels de platine.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'_{OS et la PFS, évaluées en aveugle par une revuecentralisée} indépendante utilisant RECIST v1.1. Les critères secondaires d'évaluation étaient l'_{ORR (tel}qu'évalué en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST v1.1) et la durée de réponse.
_{Le tableau 22} résume les critères clés d'efficacité pou_{r la population en intention de traiter} lors de l'analyse
finale. La courbe de Kaplan-Meier pour l'OS, basée sur l'analyse finale, est représentée en Figure 18.
L'étude a montré des améliorations statistiquement significatives de l'OS et de l'ORR chez les _patientsrandomisés du groupe pembrolizumab en comparaison à la chimiothérapie. Il n'y avait pas de différence
statistiquement significative entre le pembrolizumab et la chimiothérapie en ce qui concerne la PFS.
Tableau 22 : Réponse à pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines chez les patients atteints d'un
carcinome urothélial précédemment traités par chimiothérapie dans l'étude KEYNOTE_-045

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines n = 270	Chimiothérapie n = 272
OS
Nombre (%) de patients avec événement	200 (74 %)	219 (81 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,70 (0,57 – 0,85)
Valeur de p†	< 0,001
Médiane en mois (IC 95 %)	10,1 (8,0 – 12,3)	7,3 (6,1 – 8,1)
PFS‡
Nombre (%) de patients avec événement	233 (86 %)	237 (87 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,96 (0,79 – 1,16)
Valeur de p†	0,313
Médiane en mois (IC 95 %)	2,1 (2,0 – 2,2)	3,3 (2,4 – 3,6)
Taux de réponse objective‡
ORR % (IC 95 %)	21 % (16 – 27)	11 % (8 – 15)
Valeur de p§	< 0,001
Réponse complète	9 %	3 %
Réponse partielle	12 %	8 %
Maladie stable	17 %	34 %
Durée de réponse‡,¶
Médiane en mois (intervalle)	Non atteinte (1,6+ – 30,0+)	4,4 (1,4+ – 29,9+)
Nombre (%#) de patients avec durée ≥ 6 mois	46 (84 %)	8 (47 %)
Nombre (%#) de patients avec durée ≥ 12 mois	35 (68 %)	5 (35 %)

* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard »
stratifié
† Sur la base du test de log rank stratifié
‡ Evaluation en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
§ Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen
¶ Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse objective, une réponse complète ou partielle confirmée
# Sur la base des estimations de Kaplan-Meier
Figure 18 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement
dans l'étude KEYNOTE-045 (population en intention de traiter)
¹⁰⁰ Bras de traitement OS à 6 mois OS à 12 mois HR (IC 95 %) Valeur de p
Contrôle 57 % 30 %
₉₀ Pembrolizumab 64 % 44 % 0,70 (0,57 – 0,85) 0,00015
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40
Temps en mois
Nombre à risque
270 226 195 170 148 132 116 105 98 86 80 76 67 52 33 14 7 0 0 0 0
Pembrolizumab :
Contrôle :
272 234 173 140 109 91 73 62 59 47 42 35 34 24 18 10 4 0 0 0 0
Une analyse a été réalisée dans l'étude KEYNOTE_-045 chez des patients qui avaient un CPS de l'expression
de PD-L1 < 10 [pembrolizumab : n = 186 (69 %) vs chimiothérapie : n = 176 (65 %)] ou ≥ 10[pembrolizumab : n = 74 (27 %) vs chimiothérapie : n = 90 (33 %)] dans les deux bras de traitement :pembrolizumab et chimiothérapie (voir tableau 23).
_{Tableau 23} : OS selon l'expression de PD_-L1
Chimiothérapie
ession de PD-L1 Hazard Ratio^†
ents avec événement^* (IC 95 %)
144 (82 %) 0,75 (0,59 – 0,95)
72 (80 %) 0,55 (0,37 – 0,81)

Expression de PD-L1	Pembrolizumab
CPS < 10	140 (75 %)
CPS ≥ 10	53 (72 %)

* Sur la base de l'analyse finale
† Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard »
stratifié
Les résultats rapportés par les patients (RRP) ont été évalués à l'aide du questionnaire EORTC QLQ_{-C30. Ila été observé une prolongation du} délai jusqu'à la détérioration de l'état de santé global/qualité de vie dans le
questionnaire EORTC QLQ-C30 chez les patients traités par pembrolizumab en comparaison à la
chimiothérapie au choix de l'investigateur (HR = 0,70 ; IC 95 % : 0,55 – 0,90). Sur les 15 semaines de suivi,
les patients traités par pembrolizumab présentaient un état de santé global/qualité de vie stables alors que
ceux traités par une chimiothérapie au choix de l'investigateur avaient un état de santé global/qualité de vie
_{détériorés}. Ces résultats sont à interpréter dans le contexte du design de l'étude en ouvert, et doivent par
conséquent être pris avec précaution.
_KEYNOTE-052 : Etude en ouvert chez des patients atteints d'un carcinome urothélial, inéligibles à une
chimiothérapie à base de cisplatine
L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été évaluées dans l'étude KEYNOTE_{-052, une étude}
multicentrique, en ouvert, dans le traitement du carcinome urothélial localement avancé ou métastatique chezdes patients non éligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine. Les patients ont reçu pembrolizumab à la
_{dose de 200 mg toutes les 3} semaines jusqu'à toxicité inacceptable ou progression de la maladie. Le
traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement
stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Les patients sans progression de leurmaladie pouvaient être traités jusqu'à 24 mois. L'étude excluait les patients atteints d'une maladie auto_-immune ou les patients dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur. Une évaluation de
la réponse tumorale était réalisée 9 semaines après la première dose, puis toutes les 6 semaines la premièreannée et ensuite toutes les 12 semaines.
_{Parmi les 370} patients atteints d'un carcinome urothélial qui n'étaient pas éligibles à une chimiothérapie àbase de cisplatine, les caractéristiques à l'inclusion étaient _{: âge médian de 74 ans (82 % âgés de 65 ans ou}
plus), 77 % d'hommes, 89 % de type caucasien et 7 % de type asiatique. Quatre-vingt-huit pourcentprésentaient un stade M1 de la maladie et 12 % un stade M0. Quatre-vingt-cinq pourcent des patients avaientdes métastases viscérales dont 21 % des métastases hépatiques. Les raisons de l'inéligibilité au cisplatineincluaient : clairance de la créatinine à l'inclusion < 60 mL/min (50 %), statut de performance ECOG de 2
(₃₂ %), statut de performance ECOG de 2 et clairance de la créatinine à l'inclusion < _{60 mL/min (9 %), et}
autres raisons (insuffisance cardiaque de classe III, neuropathie périphérique de grade 2 ou plus et perteauditive de grade 2 ou plus : 9 %). Quatre-vingt-dix pourcent des patients étaient naïfs de traitement et 10 %avaient reçu une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante antérieure à base de sels de platine. Quatre-vingt-un pourcent des patients avaient une tumeur primitive dans les voies urinaires basses et 19 % dans les voiesurinaires hautes.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l'ORR tel qu'évalué en _{aveugle par une revue centralisée}indépendante utilisant RECIST v1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient la durée de_{réponse, la PFS et l}'_{OS. Le tableau 24} résume les critères clés d'efficacité pour la population de l'étude _lorsde l'analyse finale sur la base d'un suivi médian de 11,_{4 mois (0,1} – _{41,2 mois) pour tous les patients.}
Tableau 24 : Réponse à pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines chez les patients atteints d'un
_{carcinome urothélial, inéligibles à une} chimiothérapie à base de cisplatine dans l'étude KEYNOTE_-
052

Critère d'évaluation	n = 370
Taux de réponse objective*
ORR %, (IC 95 %)	29 % (24 – 34)
Taux de contrôle de la maladie†	47 %
Réponse complète	9 %
Réponse partielle	20 %
Maladie stable	18 %
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)	30,1 (1,4+ – 35,9+)
% avec durée ≥ 6 mois	81 %‡
Délai de réponse
Médiane en mois (intervalle)	2,1 (1,3 – 9,0)
Critère d'évaluation	n = 370
PFS*
Médiane en mois (IC 95 %)	2,2 (2,1 – 3,4)
PFS à 6 mois	33 %
PFS à 12 mois	22 %
OS
Médiane en mois (IC 95 %)	11,3 (9,7 –13,1)
OS à 6 mois	67 %
OS à 12 mois	47 %

* Evaluation en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
† Sur la base de la meilleure réponse de la maladie, stable ou meilleur
‡ Sur la base des estimations de Kaplan-Meier ; inclut 84 patients avec une réponse de 6 mois
ou plus
Une analyse a été réalisée dans l'étude KEYNOTE-052 chez les patients qui avaient des tumeurs exprimantPD-L1 avec un score positif combiné (CPS) < 10 (n = 251 ; 68 %) ou ≥ 10 (n = 110 ; 30 %) sur la base du kitPD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM (voir tableau 25).
_{Tableau 25} : ORR et OS selon l'expression de PD_-L1

Critère	CPS < 10 n = 251	CPS ≥ 10 n = 110
Taux de réponse objective*
ORR %, (IC 95 %)	20 % (16 – 26)	47 % (38 – 57)
OS
Médiane en mois (IC 95 %)	10 (8 – 12)	19 (12 – 29)
OS à 12 mois	41 %	61 %

* En aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
KEYNOTE-361 est une étude clinique de phase III, ouverte, randomisée, contrôlée évaluant lepembrolizumab associé ou non à une chimiothérapie à base de sels de platine (c'est-à-dire le cisplatine ou lecarboplatine avec la gemcitabine) versus chimiothérapie, en traitement de première ligne chez des sujetsatteints de carcinome urothélial avancé ou métastatique. Les résultats de l'étude KEYNOTE-361 pour lepembrolizumab en association avec une chimiothérapie n'ont pas montré d'amélioration statistiquementsignificative de la PFS telle qu'évaluée en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST1.1 (HR 0,78 ; IC 95 % : 0,65 - 0,93 ; p = 0,0033), ni de l'OS (HR 0,86 ; IC 95 % : 0,72 - 1,02 ; p = 0,0407)versus la chimiothérapie seule. Selon l'ordre prédéfini des tests hiérarchisés, aucun test formel designificativité statistique du pembrolizumab versus chimiothérapie n'a pu être effectué. Les principauxrésultats d'efficacité du pembrolizumab en monothérapie chez les patients pour lesquels le carboplatine a étésélectionné par l'investigateur plutôt que le cisplatine comme le meilleur choix de chimiothérapie étaientcohérents avec les résultats de l'étude KEYNOTE-052. Les résultats d'efficacité chez les patients dont lestumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥ 10 étaient similaires à la population globale pour laquelle lecarboplatine a été sélectionné comme la chimiothérapie de choix. Voir le tableau 26 et les figures 19 et 20.
Tableau 26 : Réponse à pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines ou à la chimiothérapie chez lespatients atteints d'un carcinome urothélial non traité précédemment pour lesquels le carboplatine aété sélectionné par l'investigateur plutôt que le cisplatine comme le meilleur choix de chimiothérapie
dans l'étude KEYNOTE_-361

Critère d'évaluation	Pembrolizumab n = 170	Chimiothérapie n = 196	Pembrolizumab CPS ≥ 10 n = 84	Chimiothérapie CPS ≥ 10 n = 89
Taux de réponse objective*
ORR %, (IC 95 %)	28 % (21,1 – 35,0)	42 % (34,8 – 49,1)	30 % (20,3 – 40,7)	46 % (35,4 – 57,0)
Réponse complète	10 %	11 %	12 %	18 %
Réponse partielle	18 %	31 %	18 %	28 %
Durée de réponse*
Médiane en mois (intervalle)	NA (3,2+ – 36,1+)	6,3 (1,8+ – 33,8+)	NA (4,2 – 36,1+)	8,3 (2,1+ – 33,8+)
% avec durée ≥ 12 mois†	57 %	30 %	63 %	38 %
PFS*
Médiane en mois (IC 95 %)	3,2 (2,2 – 5,5)	6,7 (6,2 – 8,1)	3,9 (2,2 – 6,8)	7,9 (6,1 – 9,3)
PFS à 12 mois	25 %	24 %	26 %	31 %
OS
Médiane en mois (IC 95 %)	14,6 (10,2 – 17,9)	12,3 (10,0 – 15,5)	15,6 (8,6 – 19,7)	13,5 (9,5 – 21,0)
OS à 12 mois	54 %	51 %	57 %	54 %

* Evaluation en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
† Sur la base des estimations de Kaplan-Meier
Figure 19 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement
dans l'étude KEYNOTE-361 (population en intention de traiter, choix du carboplatine)
Bras de traitement OS à 12 mois OS à 24 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab 54 % 36 % 0,83 (0,65 – 1,06) 0,0693
Thérapie Standard 51 % 29 %
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab :
Thérapie Standard :
Figure 20 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement
_{dans l'étude} KEYNOTE-361 (patients avec un CPS ^ 10% _{pour l'expression} de PD-L1, population enintention de traiter, choix du carboplatine)
Bras de traitement OS à 12 mois OS à 24 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab 57 % 39 % 0,82 (0,57 – 1,17) 0,1324
Thérapie Standard 54 % 35 %
Nombre à risque ^{Temps en mois}
Pembrolizumab:
Thérapie Standard :
Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETEC)
KEYNOTE-048 : Etude contrôlée du traitement en monothérapie et en association chez des patients atteints
d'un CETEC naïfs de traitement à un stade métastatique ou en récidive
L'efficacité de pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE_{-048, une étude multicentrique, randomisée, enouvert, contrôlée par traitement actif, chez} des patients atteints d'un CETEC histologiquement confirmérécidivant ou métastatique de la cavité orale, du pharynx ou du larynx qui n'avaient pas reçu préalablement
de traitement systémique pour une maladie récidivante ou métastatique et qui étaient considérés non éligibles
aux traitements locaux. Les patients atteints d'un carcinome nasopharyngé, d'une _{maladie auto-immune}
active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents, ou dont l'état clinique nécessitaitun traitement immunosuppresseur, étaient inéligibles pour l'étude. La randomisation était stratifiée selonl'expression de PD-L1 (TPS ≥ 50% ou <50 %), le statut HPV (positif ou négatif) et le statut de performance
ECOG (0 vs 1). Les patients étaient randomisés 1:1:1 dans l'un d_{es bras de traitement suivants :}
• Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines
• Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines, carboplatine ASC 5 mg/mL/min toutes les
3 semaines ou cisplatine 100 mg/m² toutes les 3 semaines et 5-FU 1 000 mg/m²/j pendant 4 joursen continu toutes les 3 semaines (avec un maximum de 6 cycles de platine et 5-FU).
• Cétuximab à une dose de charge de 400 mg/m₂ puis 250 mg/m₂ une fois par semaine, carboplatineASC 5 mg/mL/min toutes les 3 semaines ou cisplatine 100 mg/m² toutes les 3 semaines et 5-FU1 000 mg/m²/j pendant 4 jours en continu toutes les 3 semaines (avec un maximum de 6 cycles deplatine et 5-FU).
Le traitement par pembrolizumab était poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par RECIST _{1.1telle que déterminée par} l'investigateur, toxicité inacceptable ou durée maximale de 24 _mois.
L'administration de pembrolizumab était autorisée au_{-delà de la progression de la maladie définie par
RECIST si} le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'i_{l y avait un bénéfice}
clinique. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à la semaine 9 et ensuite toutes les 6 semainespendant la première année, puis toutes les 9 semaines jusqu'à 24 mois.
Parmi les 882 patients de KEYNOTE-048, 754 (85 %) avaient des tumeurs qui exprimaient PD-L1 avec unCPS ≥ 1 basé sur le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. Les caractéristiques de ces 754 patients à l'inclusionincluaient : âge médian de 61 ans (de 20 à 94 ans) ; 36 % âgés de 65 ans ou plus ; 82 % d'hommes ; 74 % detype caucasien et 19 % de type asiatique ; le statut de performance ECOG était de 1 chez 61 % ; et 77 %
étaient d'anciens fumeurs ou des fumeurs actuels. Les caractéristiques de la maladie étaient _{: 21 % de}
tumeurs HPV positives et 95 % présentaient une maladie au stade IV (stade IVa : 21 %, stade IVb : 6 % etstade IVc : 69 %).
Les principaux critères d'efficacité étaient l'OS et la PFS (_{évaluées en aveugle par une revue centralisée}
indépendante utilisant RECIST 1.1). L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de
l'OS pour tous les patients randomisés dans le groupe pembrolizumab en association à la chimiothérapie par
rapport au traitement standard (HR 0,72 ; IC 95 % 0,60-0,87), et pour les patients dont les tumeursexprimaient PD-L1 avec un CPS ≥ 1 randomisés dans le groupe pembrolizumab en monothérapie par rapport
_{au traitement standard. Les tableaux 27 et 28} résument les résultats clés des critères d'efficacité pour le
pembrolizumab chez les patients dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥ 1 dans l'étude
_KEYNOTE-048 lors de l'analyse finale réalisée à un suivi médian de 13 _{mois pour le pembrolizumab en}
association à la chimiothérapie et à un suivi médian de 11,5 mois pour le pembrolizumab en monothérapie.
Les figures 21 et 22 montrent les courbes de Kaplan-Meier pour l'OS basées sur l'analyse finale.
Tableau 27 : Résultats d'efficacité pour pembrolizumab plus chimiothérapie dans KEYNOTE-048avec expression de PD-L1 (CPS ≥ 1)

Critère d'évaluation	Pembrolizumab + Chimiothérapie à base de sels de platine + 5-FU n = 242	Traitement standard* n = 235
OS
Nombre (%) de patients avec événement	177 (73 %)	213 (91 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	13,6 (10,7 – 15,5)	10,4 (9,1 – 11,7)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,65 (0,53 – 0,80)
Valeur de p‡	0,00002
PFS
Nombre (%) de patients avec événement	212 (88 %)	221 (94 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	5,1 (4,7 – 6,2)	5,0 (4,8 – 6,0)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,84 (0,69 – 1,02)
Valeur de p‡	0,03697
Taux de réponse objective
ORR§ % (IC 95 %)	36 % (30,3 – 42,8)	36 % (29,6 – 42,2)
Réponse complète	7 %	3 %
Réponse partielle	30 %	33 %
Valeur de p¶	0,4586
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)	6,7 (1,6+ - 39,0+)	4,3 (1,2+ - 31,5+)
% avec durée ≥ 6 mois	54 %	34 %

* Cétuximab, sels de platine, et 5-FU
† Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
‡ Sur la base du test de log rank stratifié
§ Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
¶ Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par ECOG (0 vs. 1), statut HPV
(positif vs. négatif) et statut PD-L1 (fortement positif vs. non fortement positif)
Figure 21 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale pour pembrolizumab plus chimiothérapiedans KEYNOTE-048 avec expression de PD-L1 (CPS ≥ 1)
Bras de traitement OS à 12 mois OS à 24 mois HR (IC 95 %) Valeur de p
Pembrolizumab + Chimio 55 % 31 % 0,65 (0,53 – 0,80) 0,00002
Standard 44 % 17 %
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Temps en mois
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
242 197 144 109 84 70 52 29 5 0 0
235 191 122 83 54 35 17 5 1 0 0
Nombre à risque
Pembrolizumab+Chimio :
Standard :
_{Tableau 28 :} Résultats d'efficacité pour pembrolizumab en monothérapie _{dans KEYNOTE-048 avec}
expression de PD-L1 (CPS ≥1)

Critère d'évaluation	Pembrolizumab n = 257	Traitement standard* n = 255
OS
Nombre (%) de patients avec événement	197 (77 %)	229 (90 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	12,3 (10,8 – 14,3)	10,3 (9,0 – 11,5)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,74 (0,61 – 0,90)
Valeur de p‡	0,00133
PFS
Nombre (%) de patients avec événement	228 (89 %)	237 (93 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	3,2 (2,2 – 3,4)	5,0 (4,8 - 6,0)
Hazard ratio† (IC 95 %)	1,13 (0,94 – 1,36)
Valeur de p‡	0,89580
Taux de réponse objective
ORR§ % (IC 95 %)	19,1 % (14,5 - 24,4)	35 % (29,1 – 41,1)
Réponse complète	5 %	3 %
Réponse partielle	14 %	32 %
Valeur de p¶	1,0000
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)	23,4 (1,5+ - 43,0+)	4,5 (1,2+ - 38,7+)
% avec durée ≥ 6 mois	81 %	36 %

* Cétuximab, sels de platine et 5-FU
† Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
‡ Sur la base du test de log rank stratifié
§ Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
¶ Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par ECOG (0 vs. 1), statut HPV
(positif vs. négatif) et statut PD-L1 (fortement positif vs. non fortement positif)
Figure 22 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale pour pembrolizumab en monothérapiedans KEYNOTE-048 avec expression de PD-L1 (CPS ≥ 1)
Une analyse a été réalisée dans KEYNOTE-048 chez les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avecCPS ≥ 20 [pembrolizumab plus chimiothérapie : n = 126 (49 %) vs. traitement standard : n = 110 (43 %) etpembrolizumab en monothérapie : n = 133 (52 %) vs. traitement standard : n = 122 (48 %)] (voir
Tableau 29).
Bras de traitement OS à 12 mois OS à 24 mois HR (IC 95 %) Valeur de p
Pembrolizumab 50 % 29 % 0,74 (0,61 – 0,90) 0,00133
Standard 44 % 17 %
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Temps en mois
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
257 197 152 110 91 70 43 21 13 1 0
255 207 131 89 59 40 21 9 5 0 0
Nombre à risque
Pembrolizumab:
Standard:
_{Tableau 29} : Résultat d'efficacité pour pembrolizumab plus chimiothérapie et pembrolizumab enmonothérapie selon l'expression de PD_{-L1 dans KEYNOTE 048 (CPS} ≥ ₂₀₎

Critère	Pembrolizumab +	Traitement	Pembrolizumab	Traitement
d'évaluation	Chimiothérapie	standard*	en monothérapie	standard*
	platine + 5-FU		n = 133
		n = 110		n = 122
	n = 126
OS
Nombre (%) de	84 (66,7 %)	98 (89,1 %)	94 (70,7 %)	108 (88,5 %)
patients avec
événement
Médiane en mois (IC	14,7 (10,3 - 19,3)	11,0 (9,2 - 13,0)	14,8 (11,5 - 20,6)	10,7 (8,8 - 12,8)
95 %)
Hazard ratio† (IC	0,60 (0,45 - 0,82)		0,58 (0,44 - 0,78)
95 %)
Valeur de p‡	0,00044		0,00010
OS à 6 mois (IC	74,6 (66,0 - 81,3)	80,0 (71,2 - 86,3)	74,4 (66,1 - 81,0)	79,5 (71,2 - 85,7)
95 %)
OS à 12 mois (IC	57,1 (48,0 - 65,2)	46,1 (36,6 - 55,1)	56,4 (47,5 - 64,3)	44,9 (35,9 - 53,4)
95 %)
OS à 24 mois (IC	35,4 (27,2 - 43,8)	19,4 (12,6 - 27,3)	35,3 (27,3 - 43,4)	19,1 (12,7 - 26,6)
95 %)
PFS
Nombre (%) de	106 (84,1 %)	104 (94,5 %)	115 (86,5 %)	114 (93,4 %)
patients avec
événement
Médiane en mois (IC	5,8 (4,7 - 7,6)	5,3 (4,9 - 6,3)	3,4 (3,2 - 3,8)	5,3 (4,8 - 6,3)
95 %)
Hazard ratio† (IC	0,76 (0,58 - 1,01)		0,99 (0,76 - 1,29)
95 %)
Valeur de p‡	0,02951		0,46791
PFS à 6 mois (IC	49,4 (40,3 - 57,9)	47,2 (37,5 - 56,2)	33,0 (25,2 - 41,0)	46,6 (37,5 - 55,2)
95 %)
PFS à 12 mois (IC	23,9 (16,7 - 31,7)	14,0 (8,2 - 21,3)	23,5 (16,6 - 31,1)	15,1 (9,3 - 22,2)
95 %)
PFS à 24 mois (IC	14,6 (8,9 - 21,5)	5,0 (1,9 - 10,5)	16,8 (10,9 - 23,8)	6,1 (2,7 - 11,6)
95 %)
Taux de réponse
objective
ORR§ % (IC 95 %)	42,9 (34,1 - 52,0)	38,2 (29,1 - 47,9)	23,3 (16,4 - 31,4)	36,1 (27,6 - 45,3)
Durée de réponse
Nombre de	54	42	31	44
répondeurs
Médiane en mois	7,1 (2,1+ - 39,0+)	4,2 (1,2+ - 31,5+)	22,6 (2,7+ - 43,0+)	4,2 (1,2+ - 31,5+)
(intervalle)

* Cétuximab, platine et 5-FU
† Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
‡ Sur la base du test de log rank stratifié
§ Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
Une analyse exploratoire de sous-groupes a été réalisée dans KEYNOTE-048 chez des patients dont lestumeurs exprimaient PD-L1 avec 1 ≤ CPS < 20 [pembrolizumab plus chimiothérapie : n = 116 (45 %) vs.traitement standard : n = 125 (49 %) et pembrolizumab en monothérapie : n = 124 (48 %) vs. traitementstandard : n = 133 (52 %)] (voir Tableau 30).
Tableau 30 : Résultats d'efficacité de pembrolizumab plus chimiothérapie et pembrolizumab enmonothérapie selon l'expression de PD-L1 dans KEYNOTE 048 (1 ≤ CPS < 20)

Critère	Pembrolizumab	Traitement	Pembrolizumab	Traitement
d'évaluation	+	standard*	en monothérapie	standard*
	Chimiothérapie		n = 124
		n = 125		n = 133
	à base de sels de
	platine + 5-FU
	n = 116
OS
Nombre (%) de	93 (80,2 %)	115 (92,0 %)	103 (83,1 %)	121 (91,0 %)
patients avec
événement
Médiane en mois	12,7 (9,4 – 15,3)	9,9 (8,6 – 11,5)	10,8 (9,0 – 12,6)	10,1 (8,7 – 12,1)
(IC 95 %)
Hazard ratio† (IC	0,71 (0,54 – 0,94)		0,86 (0,66 – 1,12)
95 %)
OS à 6 mois (IC	76,7 (67,9 – 83,4)	77,4 (69,0 – 83,8)	67,6 (58,6 – 75,1)	78,0 (70,0 – 84,2)
95 %)
OS à 12 mois (IC	52,6 (43,1 – 61,2)	41,1 (32,4 – 49,6)	44,0 (35,1 – 52,5)	42,4 (33,9 – 50,7)
95 %)
OS à 24 mois (IC	25,9 (18,3 – 34,1)	14,5 (9,0 – 21,3)	22,0 (15,1 – 29,6)	15,9 (10,3 – 22,6)
95 %)
PFS
Nombre (%) de	106 (91,4 %)	117 (93,6 %)	113 (91,1 %)	123 (92,5 %)
patients avec
événement
Médiane en mois	4,9 (4,2 – 5,3)	4,9 (3,7 – 6,0)	2,2 (2,1 – 2,9)	4,9 (3,8 – 6,0)
(IC 95 %)
Hazard ratio† (IC	0,93 (0,71 – 1,21)		1,25 (0,96 – 1,61)
95 %)
PFS à 6 mois (IC	40,1 (31,0 – 49,0)	40,0 (31,2 – 48,5)	24,2 (17,1 – 32,0)	41,4 (32,8 – 49,7)
95 %)
PFS à 12 mois (IC	15,1 (9,1 – 22,4)	11,3 (6,4 – 17,7)	17,5 (11,4 – 24,7)	12,1 (7,2 – 18,5)
95 %)
PFS à 24 mois (IC	8,5 (4,2 – 14,7)	5,0 (1,9 – 10,1)	8,3 (4,3 – 14,1)	6,3 (2,9 – 11,5)
95 %)
Taux de réponse
objective
ORR‡ % (IC 95 %)	29,3 (21,2 – 38,5)	33,6 (25,4 – 42,6)	14,5 (8,8 – 22,0)	33,8 (25,9 – 42,5)
Durée de
réponse
Nombre de	34	42	18	45
répondeurs
Médiane en mois	5,6 (1,6+ - 25,6+)	4,6 (1,4+ - 31,4+)	NA (1,5+ - 38,9+)	5,0 (1,4+ - 38,7+)
(intervalle)

* Cétuximab, sels de platine et 5-FU
† Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
‡ Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
_KEYNOTE-040 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un CETEC précédemment traités par une
chimiothérapie à base de sels de platine
L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE_{-040, une étude}
multicentrique, randomisée, en ouvert, contrôlée, dans le traitement du CETEC histologiquement confirméde la cavité orale, du pharynx ou du larynx récidivant ou métastatique chez des patients qui présentaient uneprogression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine administrée pour unCETEC récidivant ou métastatique ou après une chimiothérapie à base de sels de platine administrée dans le
cadre d'un traitement d'induction, concomitant ou adjuvant, et qui n'étaient pas candidats à une thérapielocale à visée curative. Les patients ont été stratifiés selon l'expression de PD_{-L1 (TPS} ≥ _{50%), le statut}
HPV et le statut de performance ECOG, et ensuite randomisés (1:1) pour recevoir soit du pembrolizumab200 mg toutes les 3 semaines (n = 247) soit un des trois traitements standards (n = 248) : méthotrexate
40 mg/m² une fois par semaine (n = 64), docétaxel 75 mg/m² une fois toutes les 3 semaines (n = 99) oucétuximab à une dose de charge de 400 mg/m² puis 250 mg/m² une fois par semaine (n = 71). Le traitementpouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si
l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. L'étude excluait les patients atteints d'un
carcinome nasopharyngé, d'une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans
_{les 2} ans précédents, les patients dont l'état clinique nécessitait un _{traitement immunosuppresseur ou ceux}
qui avaient précédemment reçus 3 traitements ou plus pour un CETEC récidivant et/ou métastatique. Uneévaluation de la réponse tumorale était réalisée à 9 semaines, puis toutes les 6 semaines jusqu'à la
Semaine 52, et ensuite toutes les 9 semaines jusqu'à 24 mois.
Parmi les 495 patients de KEYNOTE-040, 129 (26 %) avaient des tumeurs qui exprimaient PD-L1 avec unTPS ≥ 50 % avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. Les caractéristiques à l'inclusion de ces 129 patientscomprenaient : âge médian de 62 ans (40 % âgés de 65 ans ou plus) ; 81 % d'hommes ; 78 % de typecaucasien, 11 % de type asiatique et 2 % de type noir ; le statut de performance ECOG était de 0 ou 1 chez23 % et 77 % des patients, respectivement ; et 19 % présentaient des tumeurs HPV positive. Soixante-septpourcents (67 %) des patients présentaient une maladie au stade M1 et la majorité au stade IV (stade IV :32 %, stade IVa : 14 %, stade IVb : 4 % et stade IVc : 44 %). Seize pourcents (16 %) présentaient uneprogression de la maladie après une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante à base de sels de platine et84 % avaient reçu 1-2 traitements systémiques antérieurs pour la maladie métastatique.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans la population en intention de traiter (ITT) était l'OS.
L'analyse initiale a abouti à un HR pour l'OS de 0,82 (IC 95 _{% : 0,67} – _{1,01) avec une valeur unilatérale de}
p de 0,0316. L'OS médiane était de 8,4 mois pour le pembrolizumab par rapport à 7,1 mois pour letraitement standard. Le tableau 31 résume les critères principaux d'efficacité pour la population avec unTPS ≥ 50 %. La courbe de Kaplan-Meier pour l'OS pour la population avec un TPS ≥ 50 % est représentéeen Figure 23.
Tableau 31 : Efficacité du pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines chez les patients atteints deCETEC avec un TPS ≥ 50 % précédemment traités par une chimiothérapie à base de sels de platinedans KEYNOTE-040

Critère	Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines n = 64	Traitement standard* n = 65
OS
Nombre (%) de patients avec événement	41 (64 %)	56 (86 %)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,53 (0,35 – 0,81)
Valeur de p ‡	0,001
Médiane en mois (IC 95 %)	11,6 (8,3 – 19,5)	6,6 (4,8 – 9,2)
PFS§
Nombre (%) de patients avec événement	52 (81 %)	58 (89 %)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,58 (0,39 – 0,86)
Valeur de p ‡	0,003
Médiane en mois (IC 95 %)	3,5 (2,1 – 6,3)	2,1 (2,0 – 2,4)
Taux (%) à 6 mois (IC 95 %)	40,1 (28,1 – 51,9)	17,1 (8,8 – 27,7)
Taux de réponse objective§
ORR % (IC 95 %)	26,6 (16,3 – 39,1)	9,2 (3,5 – 19,0)
Valeur de p ¶	0,0009
Réponse complète	5 %	2 %
Réponse partielle	22 %	8 %
Maladie stable	23 %	23 %
Durée de réponse §,#
Médiane en mois (intervalle)	Non atteint (2,7 – 13,8+)	6,9 (4,2 – 18,8)
Nombre (%Þ) de patients avec durée ≥ 6 mois	9 (66)	2 (50)

* Méthotrexate, docétaxel, ou cétuximab
† Hazard ratio (pembrolizumab comparé au traitement standard) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
‡ Valeur de p unilatérale sur la base du test de Log rank
§ Evalué en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
¶ Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen
# Sur la base des patients ayant une meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
^Þ _{Sur la base} de l'estimation de Kaplan Meier
Figure 23 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement chez les patientsavec une expression de PD-L1 (TPS ≥ 50 %) dans KEYNOTE-040
Carcinome à cellules rénales
KEYNOTE-426 : Etude contrôlée du traitement en association à l'axitinib chez les patients atteints d'unCCR naïfs de traitement
L'efficacité de pembrolizumab en association à l'axitinib a été étudiée dans KEYNOTE_{-426, une étude}
randomisée, multicentrique, en ouvert, contrôlée par traitement actif, réalisée chez des patients atteints d'un
CCR avancé avec une composante à cellules claires, quel que soit le statut d'expression tumorale de PD_-L1et les groupes de risque de l'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). L'étude excluaitles patients atteints d'une maladie auto_-immune ou ceux dont l'état clinique nécessitait un traitement
immunosuppresseur. La randomisation était stratifiée selon les groupes de risque (favorable versusintermédiaire versus défavorable) et la région géographique (Amérique du Nord versus Europe de l'Ouest
_{versus « reste du monde} »). Les patients étaient randomisés (1:1) dans l'un des bras de traitement suivants _:
pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines par voie intraveineuse en association à l'axitinib 5 mg par voie
orale, deux fois par jour. Une augmentation de la dose d'axitinib à 7 _{mg deux fois par jour était autorisée}
chez les patients qui toléraient l'axitinib 5 mg deux fois par jour pendant 2 cycles consécutifs de traitement(c'est-à-dire 6 semaines) sans aucun effet indésirable > Grade 2 lié à l'axitinib et avec une pression artérielle
bien contrôlée à ≤ _{150/90 mm} Hg. Une augmentation de la dose d'axitinib à 10 _{mg deux fois par jour était}
autorisée en utilisant les mêmes critères. L'axitinib pouvait être arrêté ou réduit à 3 mg deux fois par jourpuis 2 mg deux fois par jour pour prendre en charge la toxicité.
sunitinib 50 mg par voie orale, une fois par jour pendant 4 semaines, suivi de 2 semaines de fenêtrethérapeutique.
_{Le traite}ment par pembrolizumab et axitinib a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie _{définie par}
RECIST v1.1 telle que déterminée en aveugle par une revue centralisée indépendante ou confirmée par
l'investigateur, toxicité inacceptable, ou bien pour pembrolizumab une durée maximale de 24 _mois.
L'administration de pembrolizumab et axitinib était autorisée au_{-delà de la progression de la maladie définie
par RECIST} si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéficeclinique. L'évaluation tumorale était réalisée à l'inclusion, après randomisation à la semaine _{12 puis toutes}
les 6 semaines jusqu'à la semaine 54 et ensuite toutes les 12 semaines.
_{Un total de 861} patients a été randomisé. Les caractéristiques de la population de l'étude étaient _{: âge médian}
de 62 ans (de 26 à 90 ans) ; 38 % âgés de 65 ans ou plus ; 73 % d'hommes ; 79 % de type caucasien et 16 %de type asiatique ; 80 % avaient un Score de Performance Karnofsky (SPK) de 90-100 et 20 % avaient unSPK de 70-80 ; la répartition des patients par groupe de risque IMDC était : 31 % favorable, 56 %intermédiaire et 13 % défavorable.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'_{OS et la} PFS (tels qu'évalués en aveugle par unerevue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité_{étaient l}'_{ORR e}t la durée de réponse, tel qu'évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante_{utilisant RECIST 1.1.} L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de l'OS _{(HR 0,53 ;}
IC 95 % : 0,38 – 0,74 ; valeur de p = 0,00005) et de la PFS (HR 0,69 ; IC 95 % : 0,56 – 0,84 ; valeur de
p = 0,00012) chez les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en association par rapport au sunitiniblors de son analyse intermédiaire prédéfinie. Le tableau 32 résume les critères clés d'efficacité et les
_{figures 24 et 25 représentent les courbes de Kaplan-}Meier pour l'OS et la PFS, basées sur l'analyse finale
avec un suivi médian de 37,7 mois.
_{Tableau 32 :} Résultats d'efficacité dans l'étude _KEYNOTE-426

Critère d'évaluation	Pembrolizumab Axitinib n = 432	Sunitinib n = 429
OS
Nombre (%) de patients avec événement	193 (45 %)	225 (52 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	45,7 (43,6 - ND)	40,1 (34,3 - 44,2)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,73 (0,60 - 0,88)
Valeur de p†	0,00062
PFS‡
Nombre (%) de patients avec événement	286 (66 %)	301 (70 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	15,7 (13,6 - 20,2)	11,1 (8,9 - 12,5)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,68 (0,58 - 0,80)
Valeur de p†	< 0,00001
Taux de réponse objective
ORR§ % (IC 95%)	60 (56 - 65)	40 (35 - 44)
Réponse complète	10 %	3 %
Réponse partielle	50 %	36 %
Valeur de p¶	< 0,0001
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)	23,6 (1,4+ - 43,4+)	15,3 (2,3 – 42,8+)
Nombre (%#) de patients avec durée ≥ 30 mois	87 (45 %)	29 (32 %)

* Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
† Valeur de p nominale sur la base du test de Log rank stratifié
‡ Evalué en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
§ Sur la base des patients ayant une meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle
confirmées
¶ Valeur de p nominale sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par groupe de risque
IMDC et par région géographique. Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie de l'ORR (durée de suivi
médiane de 12,8 mois), une supériorité statistiquement significative a été atteinte pour l'ORR en comparantpembrolizumab plus axitinib avec sunitinib Valeur de p < 0,0001.
# Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier
ND = non disponible
Figure 24 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans KEYNOTE-426 (population en intention de traiter)
Bras de traitement OS à 12 mois OS à 36 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab + Axitinib 90 % 63 % 0,73 (0,60 – 0,88) 0,00062
Sunitinib 79 % 54 %
Nombre à risque ^{Temps en mois}
Pembrolizumab + Axitinib
Sunitinib
Figure 25 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement dansKEYNOTE-426 (population en intention de traiter)
Bras de traitement PFS à 12 mois PFS à 36 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab + Axitinib 60 % 29 % 0,68 (0,58 – 0,80) <0,00001
Sunitinib 47 % 15 %
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab + Axitinib
Sunitinib
Des analyses en sous-groupes ont été réalisées dans KEYNOTE-426 chez les patients qui avaient une tumeurexprimant PD-L1 avec un score positif combiné (CPS) ≥ 1 [association pembrolizumab/axitinib : n = 243(56 %) vs. sunitinib : n = 254 (59 %)] et CPS < 1 [association pembrolizumab/axitinib : n = 167 (39 %) vs.
_{sunitinib : n = 158 (37 %)]. Des bénéfices en OS et} PFS ont été observés quel que soit le niveau d'expression
de PD-L1.
L'étude KEYNOTE_-426 n'a pas été conçue pour évaluer l'efficacité des sous_{-groupes individuels.}
Le tableau 33 résume les critères d'efficacité selon les groupes de risque IMDC sur la base de l'analyse finalede l'OS à un suivi médian de 37,7 mois.
Tableau 33 : Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-426 par groupe de risque IMDC

Critère*	Pembrolizumab + Axitinib n = 432	Sunitinib n = 429	Pembrolizumab + Axitinib vs. Sunitinib
OS	OS à 12 mois, % (IC 95 %)		OS HR (IC 95 %)
Favorable	95,6 (90,5 – 98,0)	94,6 (89,0 – 97,4)	1,17 (0,76 – 1,80)
Intermédiaire	90,7 (86,2 – 93,8)	77,6 (71,8 – 82,3)	0,67 (0,52 – 0,86)
Défavorable	69,6 (55,8 – 79,9)	45,1 (31,2 – 58,0)	0,51 (0,32 – 0,81)
PFS	Médiane (IC 95 %), mois		PFS HR (IC 95 %)
Favorable	20,7 (15,2 – 28,9)	17,8 (12,5 – 20,7)	0,76 (0,56 – 1,03)
Intermédiaire	15,3 (12,5 – 20,8)	9,7 (8,0 – 12,4)	0,69 (0,55 – 0,86)
Défavorable	4,9 (2,8 – 12,4)	2,9 (2,7 – 4,2)	0,53 (0,33 – 0,84)
ORR confirmé	% (IC 95 %)		Différence ORR, % (IC 95 %)
Favorable	68,8 (60,4 – 76,4)	50,4 (41,5 – 59,2)	18,5 (6,7 – 29,7)
Intermédiaire	60,5 (54,0 – 66,8)	39,8 (33,7 – 46,3)	20,7 (11,8 – 29,2)
Défavorable	39,3 (26,5 – 53,2)	11,5 (4,4 – 23,4)	27,7 (11,7 – 42,8)

* n (%) pour les groupes de risque favorable, intermédiaire et défavorable pour pembrolizumab/axitinib vs. sunitinib étaient : 138(32 %) vs. 131 (31 %) ; 238 (55 %) vs. 246 (57 %) ; 56 (13 %) vs. 52 (12 %), respectivement.
KEYNOTE-581 (CLEAR) : Etude contrôlée du traitement en association au lenvatinib chez des patients
atteints d'un CCR naïfs de traitement
L'efficacité de pembrolizumab en association au lenvatinib a été évaluée dans KEYNOTE-581 (CLEAR),une étude multicentrique, en ouvert, randomisée conduite chez 1 069 patients atteints d'un CCR avancé avecun contingent à cellules claires comprenant d'autres composantes histologiques telles que sarcomatoïdes etpapillaires, en traitement de première ligne. Les patients ont été inclus quel que soit le statut d'expressiontumorale de PD-L1. L'étude excluait les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ceux dont
l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur. La randomisation était stratifiée selon la région_géographique (Amérique du Nord versus Europe de l'Ouest versus « _{reste du monde ») et les groupes}
pronostiques du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (favorable versus intermédiaire versusdéfavorable).
Les patients ont été randomisés (1 : 1 : 1) dans l'un des bras de traitement suivants :
pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines jusqu'à 24 mois en association aulenvatinib 20 mg par voie orale, une fois par jour.
lenvatinib 18 mg par voie orale, une fois par jour en association à l'évérolimus 5 mg par voie orale, une foispar jour.
sunitinib 50 mg par voie orale, une fois par jour pendant 4 semaines, suivi d'une fenêtre thérapeutique de
2 semaines.
Le traitement a été poursuivi jusqu'à toxicité inacceptable ou progression de la maladie telle que déterminée
par l'investigateur et confirmée en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1.
L'administration de pembrolizumab avec le lenvatinib était autorisée au-delà de la progression de la maladiedéfinie par RECIST si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait unbénéfice clinique. Pembrolizumab a été poursuivi pendant 24 mois maximum ; cependant, le traitement parlenvatinib pouvait être poursuivi au-delà de 24 mois. Une évaluation du statut tumoral a été réalisée à
l'inclusion, puis toutes les 8 _semaines.
Parmi la population étudiée (355 patients dans le bras pembrolizumab associé au lenvatinib et 357 dans le
bras sunitinib), les caractéristiques à l'inclusion étaient _{: âge médian de 62 ans (de 29 à 88 ans), 41 % âgés de}
65 ans ou plus ; 74 % d'hommes ; 75 % de type Caucasien, 21 % de type Asiatique, 1 % de type Noir et
_{2 % d'autres origines ethniques ; 17 % et 83} % des patients avaient un score de Karnofsky à l'inclusion de 70
à 80 et 90 à 100, respectivement ; la répartition des patients par catégories de risque IMDC était de
33 % favorables, 56 % intermédiaires et 10 % défavorables, et par groupes pronostiques MSKCC était de27 % favorables, 64 % intermédiaires et 9 % défavorables. La maladie métastatique était présente chez 99 %des patients et la maladie localement avancée était présente chez 1 %. Les sites les plus fréquents demétastases chez les patients étaient les poumons (69 %), les ganglions lymphatiques (46 %) et les os (26 %).
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la PFS basée sur une évaluation en aveugle par une revue
centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires clés d'évaluation de l'efficacité
incluaient l'OS et l'ORR. L'étude a démontré des améliorations statistiquement significatives de la PFS
(HR 0,39 ; IC à 95 % 0,32-0,49 ; valeur de p < 0,0001), de l'OS (HR 0,66 ; IC à 95 % 0,49-0,88 ; valeur
de p 0,0049) et de l'ORR (71 % ; [IC à 95 % 66-76] versus 36 % ; [IC à 95 % 31-41] ; valeur de p < 0,0001)chez les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en association au lenvatinib par rapport au brassunitinib lors de l'analyse intermédiaire pré-définie avec une durée médiane de suivi de la survie de
26,5 mois et une durée médiane de traitement par pembrolizumab plus lenvatinib de 17,0 mois. L'analyse
primaire de l'OS n'a pas été ajustée pour tenir compte des traitements ultér_ieurs.
Les résultats d'efficacité de KEYNOTE 581 (CLEAR) lors de l'analyse finale pré-définie dans le protocoleavec une durée médiane de suivi de 49,4 mois sont résumés dans le tableau 34 et les figures 26 et 27. Lesrésultats de la PFS étaient cohérents entre les sous-groupes prédéfinis, les groupes pronostiques MSKCC etle statut d'expression tumorale de PD-L1. Les résultats d'efficacité selon le groupe pronostique MSKCC sontrésumés dans le tableau 35.
_{Tableau 34 :} Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE_{-581 (CLEAR)}

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines et Lenvatinib n = 355	Sunitinib n = 357
PFS*
Nombre (%) de patients avec événement	207 (58 %)	214 (60 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	23,9 (20,8 – 27,7)	9,2 (6,0 – 11,0)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,47 (0,38 – 0,57)
Valeur de p‡	< 0,0001
OS
Nombre (%) de patients avec événement	149 (42 %)	159 (45 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	53,7 (48,7 - NA)	54,3 (40,9 - NA)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,79 (0,63 – 0,99)
Valeur de p‡	0,0424
Taux de réponse objective
ORR§ % (IC 95%)	71 % (66,6 - 76,0)	37 % (31,7 - 41,7)
Réponse complète	18 %	5 %
Réponse partielle	53 %	32 %
Valeur de p¶	< 0,0001
Durée de réponse#
Médiane en mois (intervalle)	26,7 (1,64+ - 55,92+)	14,7 (1,64+ - 54,08+)

* L'analyse primaire de la PFS comprenait une censure des nouveaux traitements anticancéreux. Les résultats
de la PFS avec et sans censure des nouveaux traitements anticancéreux étaient cohérents.
† Sur la base du modèle Cox proportional hazard stratifié
‡ Valeur de p nominale, bilatérale basée sur le test de log rank stratifié
§ Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
¶ Valeur de p nominale bilatérale basée sur le test de Cochran Mantel Haenszel (CMH) stratifié. Lors de
l'analyse finale précédemment pré-définie de l'ORR (durée médiane de suivi de 17,3 mois), une supérioritéstatistiquement significative a été obtenue pour l'ORR comparant pembrolizumab plus lenvatinib versus
sunitinib, (odds ratio : 3,84 [IC à 95 % : 2,81 - 5,26], valeur p < 0,0001).
# Sur la base des estimations de Kaplan-Meier
NA = non atteint
L'analyse finale de l'OS n'a pas été ajustée pour tenir compte des traitements ultérieurs, avec 195/357
(54,6 %) patients dans le bras sunitinib et 56/355 (15,8 %) patients dans le bras pembrolizumab pluslenvatinib recevant un traitement ultérieur anti-PD-1/PD-L1.
Figure 26 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement dans
KEYNOTE-581 (CLEAR)
Bras de traitement PFS à 24 mois PFS à 36 mois HR (IC 95 %)
Pembrolizumab + Lenvatinib 49 % 37 % 0,47 (0,38 – 0,57)
Sunitinib 23 % 18 %
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab + Lenvatinib
Sunitinib
Figure 27 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans KEYNOTE-581 (CLEAR)
Bras de traitement OS à 24 mois OS à 36 mois HR (IC 95 %)
Pembrolizumab + Lenvatinib 80 % 66 % 0,79 (0,63 – 0,99)
Sunitinib 70 % 60 %
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab + Lenvatinib
Sunitinib
L'étude KEYNOTE-581 (CLEAR) n'avait pas la puissance pour évaluer l'efficacité des sous-groupesindividuels.
Des analyses en sous-groupes ont été réalisées selon le groupe pronostique MSKCC.
Le tableau 35 résume les données d'efficacité selon le groupe pronostique MSKCC sur la base de l'analysefinale de l'OS à un suivi médian de 49,4 mois.
Tableau 35 : Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-581 (CLEAR) par groupe pronostique
MSKCC

	Pembrolizumab + Lenvatinib (n = 355)		Sunitinib (n = 357)		Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Sunitinib
	Nombre de patients	Nombre d'évènements	Nombre de patients	Nombre d'évènements
Survie sans progression (PFS) par une revue centralisée indépendante en aveugle*					PFS HR (IC 95 %)
Favorable	96	56	97	65	0,46 (0,32 - 0,67)
Intermédiaire	227	129	228	130	0,51 (0,40 - 0,65)
Défavorable	32	22	32	19	0,18 (0,08 - 0,42)
Survie globale (OS)*					OS HR (IC 95 %)
Favorable	96	27	97	31	0,89 (0,53 - 1,50)
Intermédiaire	227	104	228	108	0,81 (0,62 - 1,06)
Défavorable	32	18	32	20	0,59 (0,31 - 1,12)

* Suivi médian : 49,4 mois (cut-off des données – 31 juillet 2022)
KEYNOTE-564 : Etude contrôlée versus placebo pour le traitement adjuvant des patients avec un carcinomeà cellules rénales (CCR) réséqué
L'efficacité de pembrolizumab a été évaluée en tant que traitement adjuvant d'un _{CCR dans KEYNOTE-}
564, une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo chez 994 patientsprésentant un risque accru de récidive défini comme un risque intermédiaire-élevé ou élevé, ou quiprésentaient un stade M1 sans signe de maladie (NED). La catégorie de risque intermédiaire-élevécomprenait : pT2 de Grade 4 ou avec des composantes sarcomatoïdes ; pT3 de tout Grade sans atteinteganglionnaire (N0) ou métastases à distance (M0). La catégorie à haut risque comprenait : pT4 de tout GradeN0 et M0 ; tout pT et tout Grade avec atteinte ganglionnaire et M0. La catégorie M1 NED comprenait despatients atteints d'une maladie métastatique qui avaient subi une résection complète des lésions primaires etmétastatiques. Les patients devaient avoir subi une néphrectomie partielle ou une néphrectomie totale (et unerésection totale des lésions métastatiques des tissus mous, solides et isolées chez les participants M1 NED)avec des marges chirurgicales négatives ≥ 4 semaines avant la sélection. L'étude excluait les patients atteints
_{d'une maladie auto-}immune active ou dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur. Les
patients atteints d'un CCR avec un contingent à cellules claires ont été randomisés (1:1) pour recevoir 200mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines (n = 496) ou un placebo (n = 498) pendant au maximum un an
jusqu'à récidive de la maladie ou toxicité inacceptable_{. La randomisation a été stratifiée selon le statut}
métastatique (M0, M1 NED) et au sein du groupe M0, sous-stratifiée selon le statut de performance ECOG(0,1) et la région géographique (États-Unis, hors États-Unis). A partir de la randomisation, les patients ontbénéficié d'une imagerie toutes les 12 semaines pendant les 2 premières années, puis toutes les 16 semainesde la 3ème à la 5ème année, puis toutes les 24 semaines les années suivantes.
_{Parmi les 994} patients, les caractéristiques à l'inclusion étaient _{: âge médian de 60 ans (de 25 à 84 ans), 33 %}
âgés de 65 ans ou plus ; 71 % d'hommes ; et 85 % avaient un statut de performance ECOG de 0 et 15 % unstatut de performance ECOG de 1. Quatre-vingt-quatorze pour cent étaient N0 ; 83 % n'avaient pas decomposantes sarcomatoïdes ; 86 % étaient pT2 avec un Grade 4 ou des composantes sarcomatoïdes ou pT3 ;8 % étaient pT4 ou avec une atteinte ganglionnaire ; et 6 % étaient M1 NED. Les caractéristiques àl'inclusion et les données démographiques étaient généralement comparables entre les bras pembrolizumabet placebo.
Le critère principal d'évaluat_{ion de l'efficacité était la survie sans maladie (DFS)} évalué par l'investigateur.
Le critère secondaire clé d'évaluation était l'OS. Lors de l'analyse intermédiaire pré-définie avec un suivimédian de 23,9 mois, l'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la DFS (HR 0,68 ;
IC à 95 % 0,53-0,87 ; valeur de p = 0,0010) pour les patients randomisés dans le bras pembrolizumab parrapport au placebo. Les résultats d'efficacité actualisés avec un suivi médian de 29,7 mois sont résumés dansle Tableau 36 et la Figure 28.
_{Tableau 36} : Résultats d'efficacité dans KEYNOTE_-564

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines n = 496	Placebo n = 498
DFS
Nombre (%) de patients avec événement	114 (23 %)	169 (34 %)
Médiane en mois (IC 95%)	NA	NA
Hazard ratio* (IC 95%)	0,63 (0,50 – 0,80)
Valeur de p†	< 0,0001

* Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
† Valeur de P nominale sur la base du test de Log rank stratifié
NA = non atteint
Figure 28 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans maladie par bras de traitement dansKEYNOTE-564 (population en intention de traiter)
Bras de traitement DFS à 12 mois DFS à 24 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab 86 % 78 % 0,63 (0,50 – 0,80) <0,0001
Placebo 76 % 67 %
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab
Placebo
Au moment de l'analyse actualisée, le hazard ratio de la DFS (IC à 95 %) était de 0,68 (0,52 - 0,89) dans lesous-groupe de patients avec M0 à risque intermédiaire-élevé de récidive, 0,60 (0,33 - 1,10) dans le sous-groupe de patients avec M0 à risque élevé de récidive et 0,28 (0,12 - 0,66) dans le sous-groupe de patientsavec M1 NED. Les résultats de l'OS n'étaient pas encore matures avec 23 décès sur 496 patients dans le braspembrolizumab et 43 décès sur 498 patients dans le bras placebo.
Cancers MSI-H ou dMMR
Cancer colorectal
_KEYNOTE-177 : Etude contrôlée chez les patients atteints d'un cancer colorectal MSI_{-H ou dMMR naïfs de}
traitement au stade métastatique
L'efficacité du pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE-177, une étude multicentrique, randomisée, en
ouvert, contrôlée par traitement actif, ayant inclus des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique
MSI-H ou dMMR non préalablement traité. Le statut tumoral MSI ou MMR (système de réparation desmésappariements de l'ADN/mismatch repair) a été déterminé localement par amplification en chaîne parpolymérase (PCR) ou par IHC, respectivement. Les patients présentant une maladie auto-immune ou un étatclinique nécessitant un traitement immunosuppresseur étaient inéligibles.
Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes
_{les 3} semaines ou une des chimiothérapies suivantes au choix de l'investigateur, administrées par voie
intraveineuse toutes les 2 semaines :
• mFOLFOX6 (oxaliplatine, leucovorine et FU) ou mFOLFOX6 en association avec bévacizumab oucétuximab : oxaliplatine 85 mg/m², leucovorine 400 mg/m² (ou lévoleucovorine 200 mg/m²), et FU400 mg/m² en bolus le Jour 1, puis FU 2 400 mg/m² sur 46-48 heures. Bévacizumab 5 mg/kg de poidscorporel le Jour 1 ou cétuximab 400 mg/ m² lors de la première perfusion puis 250 mg/m² par semaine.• FOLFIRI (irinotecan, leucovorine et FU) ou FOLFIRI en association avec bévacizumab oucétuximab : irinotécan 180 mg/m², leucovorine 400 mg/m² (ou lévoleucovorine 200 mg/m²), et FU400 mg/m² en bolus le Jour 1, puis FU 2 400 mg/m² sur 46-48 heures. Bévacizumab 5 mg/kg de poidscorporel le Jour 1 ou cétuximab 400 mg/m² lors de la première perfusion puis 250 mg/m² par semaine.
Le traitement par pembrolizumab a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par RECIST v1.1telle que déterminée par l'investigateur, ou toxicité inacceptable. Les patients traités par pembrolizumab sansprogression de la maladie pouvaient être traités jusqu'à 24 mois. Une évaluation du statut tumoral étaitréalisée toutes les 9 semaines. Les patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie pouvaient bénéficierde pembrolizumab au moment de la progression de la maladie.
Un total de 307 patients ont été inclus et randomisés pour recevoir pembrolizumab (n = 153) ou une
_{chimiothérapie (n =} 154). Les caractéristiques de ces patients à l'inclusion étaient _{: âge médian de 63 ans (24}
à 93 ans) ; 47 % âgés de 65 ans ou plus ; 50 % d'hommes ; 75 % de type caucasien et 16 % de typeasiatique ; 52 % et 48 % avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1, respectivement. Statutmutationnel : 25 % BRAF V600E, 24 % KRAS/NRAS. Parmi les 143 patients traités par chimiothérapie,56 % recevaient mFOLFOX6 avec ou sans bévacizumab ou cétuximab et 44 % recevaient FOLFIRI avec ousans bévacizumab ou cétuximab.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la _{PFS (telle} qu'évalué_{e en aveugle par une revue}
centralisée indépendante utilisant RECIST v1.1) et l'OS. Les critères secondaires d'évaluation étaient l'ORRet la durée de réponse. L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la PFS
(HR 0,60 ; IC à 95 % 0,45-0,80 ; valeur de p 0,0002) pour les patients randomisés dans le braspembrolizumab par rapport à la chimiothérapie lors de l'analyse finale prédéfinie de la PFS. Il n'y avait pasde différence statistiquement significative entre le pembrolizumab et la chimiothérapie dans l'analyse finalede l'OS dans laquelle 60 % des patients qui avaient été randomisés pour recevoir une chimiothérapie avaientreçu en cross-over des traitements anti-PD-1/PD-L1 ultérieurs, y compris le pembrolizumab. Le tableau 37résume les critères clés d'efficacité et les figures 29 et 30 montrent les courbes de Kaplan-Meier pour la PFS
et l'OS mises à jour sur la base de l'analyse finale avec un suivi médian de 38,1 mois (de 0,2 à 58,7 mois).
_{Tableau 37} : Résultats d'efficacité dans KEYNOTE_-177

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines n = 153	Chimiothérapie n = 154
PFS*
Nombre (%) de patients avec événement	86 (56 %)	117 (76 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	16,5 (5,4 – 38,1)	8,2 (6,1– 10,2)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,59 (0,45 – 0,79)
Value de p‡	0,0001
OS§
Nombre (%) de patients avec événement	62 (41 %)	78 (51 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	NA (49,2 – NA)	36,7 (27,6 – NA)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,74 (0,53 – 1,03)
Valeur de p§	0,0359
Taux de réponse objective
ORR % (IC 95 %)	45 % (37,1 – 53,3)	33 % (25,8 – 41,1)
Réponse complète	13 %	4 %
Réponse partielle	32 %	29 %
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)	NA (2,3+ – 53,5+)	10,6 (2,8 – 48,3+)
% avec durée ≥ 24 mois¶	84 %	34 %

* Avec 12 mois de suivi supplémentaires après l'analyse finale pré-définie de la PFS.
† Sur la base du modèle “Cox regression _»
‡ La valeur de p est nominale.
§ Non statistiquement significatif après ajustement pour multiplicité
¶ Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier
NA = Non atteint
Figure 29 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement dans KEYNOTE-177 (population en intention de traiter)
Bras de traitement PFS à 24 mois PFS à 36 mois HR (IC 95 %) valeur de p nominale
Pembrolizumab 48 % 42 % 0,59 (0,45 – 0,79) 0,0001
Chimiothérapie 20 % 11 %
Nombre à risque
Temps en mois
Pembrolizumab
Chimiothérapie
Figure 30 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement
dans KEYNOTE-177 (population en intention de traiter)
Bras de traitement OS à 24 mois OS à 36 mois HR (IC 95 %) valeur de p*
Pembrolizumab 68 % 61 % 0,74 (0,53 – 1,03) 0,0359
Chimiothérapie 60 % 50 %
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab
Chimiothérapie
* Non statistiquement significatif après ajustement pour multiplicité
_KEYNOTE-164 : Etude en ouvert chez les patients atteints d'un cancer colorectal MSI_{-H ou dMMR non}
résécable ou métastatique ayant reçu un traitement antérieur
L'efficacité du pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE_{-164, une étude de phase II, multicentrique,non randomisée, en ouvert, multi cohortes}, ayant inclus des patients atteints d'un cancer colorectal MSI_{-H ou}
dMMR non résécable ou métastatique ayant progressé après un traitement antérieur à base de
_{fluoropyrimidine en a}ssociation à l'irinotécan et/ou l'oxaliplatine.
Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines jusqu'à toxicité inacceptable ouprogression de la maladie. Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la
maladie pouvaient rester sous traitement jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Lespatients sans progression de leur maladie étaient traités jusqu'à 24 mois (jusqu'à 35 _{cycles). Une évaluation}
du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines.
_{Parmi les 124 patients inclus dans KEYNOTE-}164, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de
56 ans (35 % âgés de 65 ans ou plus) ; 56 % d'hommes ; 68 % de type Caucasien, 27 % de type Asiatique,41 % et 59 % avaient un statut de performance ECOG de 0 et 1, respectivement. Douze pour cent despatients présentaient des mutations BRAF et 36 % présentaient des mutations RAS ; 39 % et 34 % étaientindéterminés pour les mutations BRAF et RAS, respectivement. Quatre-vingt-dix-sept pour cent des patientsavaient une maladie au stade M1 et 3 % avaient une maladie au stade M0 (localement avancé non résécable).
Soixante-seize pour cent des patients ont reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l'ORR tel qu'évalué en aveugle par une revue centraliséeindépendante (BICR) utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité incluaient ladurée de réponse, la PFS et l'OS. La durée médiane de suivi en mois _{était de 37,3 (intervalle : 0,1 à 65,2).}
Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau _{38.
Tableau 38} : résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE_-164

Critère d'évaluation	n=124
Taux de réponse objective*
ORR % (IC 95 %)	34 % (25,6 ; 42,9)
Réponse complète	10 %
Réponse partielle	24 %
Durée de réponse*
Médiane en mois (intervalle)	NA (4,4 ; 58,5+)
% avec une durée ≥ 36 mois#	92 %

* Sur la base des patients avec la meilleure réponse objective telle que réponse
complète ou partielle confirmée
# Sur la base de l'estimation Kaplan-Meier
+ Indique qu'il n'y pas de maladie évolutive au moment de la dernière
évaluation de la maladie
NA = non atteint
Des réponses objectives ont été observées quel que soit le statut de mutation BRAF ou RAS.
Cancers non-colorectaux
_{KEYNOTE-158 : Etude en ouv}ert chez les patients atteints d'un cancer MSI_-H ou dMMR de l'endomètre, de
l'estomac, de l'intestin grêle ou des voies biliaires non résécable ou métastatique ayant reçu un traitementantérieur
L'efficacité du pembrolizumab a été étudiée chez 355 _{patients atteints de tumeurs solides MSI-H ou dMMR}non résécables ou métastatiques hors cancer colorectal, inclus dans une étude de phase II (KEYNOTE-158),
multicentrique, non randomisée, en ouvert, incluant des patients atteints d'un cancer de l'endomètre, del'estomac, de l'intestin grêle ou des voies biliaires. Le statut tumoral MSI ou MMR a été déterminé
prospectivement par PCR ou IHC, respectivement.
Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines jusqu'à toxicité inacceptable ouprogression de la maladie. Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la
_{maladie pouvaien}t rester sous traitement jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Les
patients sans progression de leur maladie étaient traités jusqu'à 24 mois (jusqu'à 35 cycles). Une évaluationdu statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines pendant la première année, puis toutes les 12 semainespar la suite.
_{Parmi les 83} patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge
médian de 64 ans (intervalle : 42 à 86) ; 46 % âgées de 65 ans ou plus ; 84 % de type caucasien, 6 % de typeasiatique et 4 % de type noir ; et un statut de performance ECOG de 0 (46 %) et 1 (54 %). Quatre-vingt-dix-huit pour cent des patientes avaient une maladie au stade M1 et 2 % avaient une maladie au stade M0.
Quarante-sept pour cent des patients ont reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures.
_{Parmi les 51} patients atteints d'un cancer _gastrique, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de
67 ans (intervalle : 41 à 89) ; 57 % âgés de 65 ans ou plus ; 65 % d'hommes, 63 % de type caucasien, 28 %de type asiatique ; et un statut de performance ECOG de 0 (45 %) et 1 (55 %). Tous les patients avaient unemaladie au stade M1. Quarante-cinq pour cent des patients ont reçu au moins 2 lignes de traitementantérieures.
_{Parmi les 27} patients atteints d'un cancer de l'intestin grêle, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge
médian de 58 ans (intervalle : 21 à 77) ; 33 % âgés de 65 ans ou plus ; 63 % d'hommes, 81 % de type
caucasien, 11 % de type asiatique ; et un statut de performance ECOG de 0 (56 %) et 1 (44 %). Quatre-vingt-seize pour cent des patients avaient une maladie au stade M1 et 4 % avaient une maladie au stade M0.
Trente-sept pour cent des patients ont reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures. Tous les patientsavaient une histologie tumorale d'adénocarcinome.
_{Parmi les 22} patients atteints d'un cancer des voix biliaires, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge
médian de 61 ans (intervalle : 40 à 77) ; 41 % âgés de 65 ans ou plus ; 73 % d'hommes, 91 % de typecaucasien, 9 % de type asiatique ; un statut de performance ECOG de 0 (45 %) et 1 (55 %) ; et 82 % avaientune maladie au stade M1 et 18 % avaient une maladie au stade M0. Quarante et un pour cent des patients ontreçu au moins 2 lignes de traitement antérieures.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l'ORR tel qu'évalué en aveu_{gle par une revue centralisée}indépendante (BICR) utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité incluaient ladurée de réponse, la PFS et l'OS. La durée médiane de suivi en mois était de 21,9 (intervalle _{: 1,5 à 64,0)}
pour le cancer de l'endomètre, 13,9 (intervalle : 1,1 à 66,9) pour le cancer gastrique, 29,1 (4,2 à 67,7) pour lecancer de l'intestin grêle et 19,4 (intervalle : 1,1 à 60,8) pour le cancer des voies biliaires. Les résultats
d'efficacité sont résumés dans le table_{au 39.
Tableau 39} : résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE_-158

Critère d'évaluation	Endomètre n = 83	Gastrique n = 51	Intestin grêle n = 27	Voies biliaires n = 22
Taux de réponse objective*
ORR % (IC 95 %)	51 % (39,4 ; 61,8)	37 % (24,1 ; 51,9)	56 % (35,3 ; 74,5)	41 % (20,7 ; 63,6)
Réponse complète	16 %	14 %	15 %	14 %
Réponse partielle	35 %	24 %	41 %	27 %
Durée de réponse*
Médiane en mois (intervalle)	NA (2,9 ; 60,4+)	NA (6,2 ; 63,0+)	NA (3,7+ ; 57,3+)	30,6 (6,2 ; 46,0+)
% avec durée ≥ 12 mois#	85 %	90 %	93 %	89 %
% avec durée ≥ 36 mois#	60 %	81 %	73 %	42 %

* Sur la base des patients avec la meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmée
# Sur la base de l'estimation Kaplan-Meier
+ Indique qu'il n'y pas de maladie évolutive au moment de la dernière évaluation de la maladie
NA = non atteint
_Cancer de l'œsophage
KEYNOTE-590 : Étude contrôlée du traitement en association chez les patients atteints d'un cancer de
l'œsophage naïfs de traitement
L'efficacité du pembrolizumab en association à une chimiothérapie a été étudiée dans KEYNOTE-590, uneétude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez des patients atteints d'uncancer de l'œsophage ou d'un adénocarcinome de la JOG (Siewert type I) localement avancé non résécableou métastatique. Les patients atteints d'une maladie auto-immune active, dont l'état clinique nécessitait untraitement immunosuppresseur, ou les patients atteints d'un adénocarcinome de la jonction oeso-gastriqueHER-2 positif connu, étaient inéligibles pour l'étude. La randomisation était stratifiée selon l'histologie de latumeur (carcinome épidermoïde vs adénocarcinome), la région géographique (Asie vs hors Asie) et le statutde performance ECOG (0 vs 1).
Les patients ont été randomisés (1 : 1) dans l'un des bras de traitement suivants :
• Pembrolizumab 200 mg le Jour 1 de chaque cycle de trois semaines en association au
cisplatine 80 mg/m² IV le Jour 1 de chaque cycle de trois semaines jusqu'à six cycles et 5-FU
800 mg/m² IV par jour du Jour 1 au Jour 5 de chaque cycle de trois semaines, ou selon la normelocale pour l'administration de 5-FU.
• Placebo le Jour 1 de chaque cycle de trois semaines en association au cisplatine 80 mg/m₂ IV leJour 1 de chaque cycle de trois semaines jusqu'à six cycles et 5-FU 800 mg/m² IV par jour du Jour 1au Jour 5 de chaque cycle de trois semaines, ou selon la norme locale pour l'administration de 5-FU.
Le traitement par pembrolizumab ou chimiothérapie était poursuivi jusqu'à progression de la maladie outoxicité inacceptable ou une durée maximale de 24 mois. Si cliniquement stables, les patients randomiséspour recevoir le pembrolizumab étaient autorisés à continuer au-delà de la première progression de lamaladie définie selon RECIST v1.1, jusqu'à ce que les premières preuves radiographiques de la progressionde la maladie soient confirmées par une nouvelle imagerie réalisée au moins 4 semaines plus tard. Uneévaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines.
Parmi les 749 patients de l'étude KEYNOTE-590, 383 (51 %) avaient des tumeurs qui exprimaient PD-L1avec un CPS ≥ 10 avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM.. Les caractéristiques à l'inclusion de ces
383 patients étaient : âge médian de 63 ans (de 28 à 89 ans), 41 % âgés de 65 ans ou plus ; 82 % d'hommes ;34 % de type Caucasien et 56 % de type Asiatique ; 43 % et 57 % avaient respectivement un statut deperformance ECOG de 0 ou 1. Quatre-vingt-treize pour cent présentaient une maladie au stade M1. Soixante-quinze pour cent avaient une histologie tumorale de type carcinome épidermoïde et 25 % de typeadénocarcinome.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la _{PFS tels qu'évalués par l'investigateur}
selon RECIST 1.1 dans les populations avec une histologie épidermoïde, CPS ≥ 10, et chez tous les patients.
L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de l'OS et de la PFS pour toutes lespopulations pré-définies de l'étude. Chez tous les patients randomisés dans le groupe pembrolizumab en
association à une chimiothérapie, par rapport à la chimiothérapie, le HR de l'OS était de 0,73 (IC 95 %, 0,62
- 0,86) et le HR de la PFS était de 0,65 (IC 95 %, 0,55 - 0,76). Les critères secondaires d'évaluation de
l'efficacité étaient l'ORR et la durée de réponse, tel qu'évalués par l'investigateur selon RECIST 1.1. Letableau 40 résume les critères clés d'efficacité de l'analyse pré-définie dans KEYNOTE-590, réalisée aprèsun suivi médian de 13,5 mois (de 0,5 à 32,7 mois) chez les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avecun CPS ≥ 10. Les courbes de Kaplan-Meier pour l'OS et la PFS sont présentées dans les figures 31 et 32.
Tableau 40 : Résultats d'efficacité pour pembrolizumab plus chimiothérapie dans KEYNOTE-590avec expression de PD-L1 (CPS ≥ 10)

Critère d'évaluation	Pembrolizumab Chimiothérapie à base de cisplatine 5-FU n = 186	Traitement standard* n = 197
OS
Nombre (%) de patients avec événement	124 (66,7 %)	165 (83,8 %)
Médiane en mois† (IC 95 %)	13,5 (11,1 – 15,6)	9,4 (8,0 – 10,7)
Hazard ratio‡ (IC 95 %)	0,62 (0,49 – 0,78)
Valeur de p§	< 0,0001
PFS¶
Nombre (%) de patients avec événement	140 (75,3 %)	174 (88,3 %)
Médiane en mois† (IC 95 %)	7,5 (6,2 – 8,2)	5,5 (4,3 – 6,0)
Hazard ratio‡ (IC 95 %)	0,51 (0,41 – 0,65)
Valeur de p§	< 0,0001
Taux de réponse objective¶
ORR§ % (IC 95 %)	51,1 (43,7 – 58,5)	26,9 (20,8 – 33,7)
Réponse complète	5,9 %	2,5 %
Réponse partielle	45,2 %	24,4 %
Valeur de p#	< 0,0001
Durée de réponse¶,Þ
Médiane en mois (intervalle)	10,4 (1,9 - 28,9+)	5,6 (1,5+ - 25,0+)
% avec durée ≥ 6 mois†	80,2 %	47,7 %
% avec durée ≥ 12 mois†	43,7 %	23,2 %
% avec durée ≥ 18 mois†	33,4 %	10,4 %

* Cisplatine et 5-FU
† Sur la base de l'estimation de Kaplan Meier
‡ Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
§ Valeur de p unilatérale sur la base du test de log-rank stratifié par région géographique (Asie versus le Reste
du Monde) et histologie de la tumeur (Adénocarcinome versus Carcinome Epidermoïde) et indice de
performance ECOG (0 versus 1)
¶ Évalué par l'investigateur selon RECIST 1.1
# Valeur de p unilatérale pour les tests. H0 : différence en % = 0 versus H1 : différence en % > 0
^Þ Meilleure réponse objective telle que réponse complète confirmée ou réponse partielle.
Un total de 32 patients âgés de ≥ 75 ans avec un CPS PD-L1 ≥ 10 ont été inclus dans l'étude KEYNOTE-590(18 dans le groupe pembrolizumab en association et 14 dans le groupe contrôle). Les données sur l'efficacitédu pembrolizumab en association à la chimiothérapie sont trop limitées dans cette population de patients.
Figure 31 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans KEYNOTE-590 avec une expression de PD-L1 (CPS ≥ 10 %)
Bras de traitement OS à 12 mois OS à 24 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab+SOC 54 % 31 % 0,62 (0,49 – 0,78) <0,0001
SOC 37 % 15 %
Nombre à risque
Temps en mois
Pembrolizumab+SOC :
SOC :
Figure 32 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement dansKEYNOTE-590 avec une expression de PD-L1 (CPS ≥ 10 %)
Bras de traitement PFS à 12 mois PFS à 18 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab+SOC 30 % 21 % 0,51 (0,41 – 0,65) <0,0001
SOC 9 % 5 %
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab+SOC :
SOC :
Cancer du sein triple négatif
KEYNOTE-522 : Étude contrôlée du traitement néoadjuvant et adjuvant chez les patients atteints d'uncancer du sein triple négatif localement avancé, inflammatoire ou de stade précoce à haut risque de récidive
L'efficacité du pembrolizumab en association à une chimiothérapie comme traitement néoadjuvant, puispoursuivi après la chirurgie en monothérapie comme traitement adjuvant a été étudiée dans KEYNOTE-522,une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo. Si indiqué, les patientsavaient reçu une radiothérapie adjuvante avant ou pendant le traitement adjuvant par pembrolizumab ouplacebo. Les principaux critères d'éligibilité pour cette étude étaient les CSTN localement avancés,inflammatoires ou de stade précoce à haut risque de récidive (taille tumorale > 1 cm mais ≤ 2 cm de diamètreavec atteinte ganglionnaire ou taille tumorale > 2 cm de diamètre indépendamment de l'atteinte
ganglionnaire), quelle que soit l'expression tumorale de PD_{-L1. Les patients atteints d'une maladie auto-}
immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents le traitement ou dont l'étatclinique nécessitait un traitement immunosuppresseur étaient inéligibles pour l'étude. La randomisation étaitstratifiée selon le statut ganglionnaire (positif vs négatif), la taille de la tumeur (T1/T2 vs T3/T4) et le choixdu carboplatine (administré toutes les 3 semaines vs chaque semaine). Les patients étaient randomisés (2:1)pour recevoir soit du pembrolizumab, soit du placebo en perfusion intraveineuse :
^o Quatre cycles de pembrolizumab 200 mg ou de placebo toutes les 3 semaines en néoadjuvant leJour 1 des cycles 1-4 du schéma thérapeutique en association au :
▪ Carboplatine
• ASC 5 mg/mL/min toutes les 3 semaines le Jour 1 des cycles 1-4 du schémathérapeutique
ou ASC 1,5 mg/mL/min chaque semaine les Jours 1, 8 et 15 des cycles 1-4 du schémathérapeutique et
▪ Paclitaxel 80 mg/m² chaque semaine les Jours 1, 8 et 15 des cycles 1-4 du schéma thérapeutique^o Suivi de quatre cycles supplémentaires de pembrolizumab 200 mg ou de placebo toutes les
3 semaines en néoadjuvant le Jour 1 des cycles 5-8 du schéma thérapeutique en association au :
▪ Doxorubicine 60 mg/m² ou épirubicine 90 mg/m² toutes les 3 semaines le Jour 1 des cycles 5-8du schéma thérapeutique et
▪ Cyclophosphamide 600 mg/m² toutes les 3 semaines le Jour 1 des cycles 5-8 du schémathérapeutique
^o Après la chirurgie, 9 cycles de pembrolizumab 200 mg ou de placebo toutes les 3 semaines enadjuvant ont été administrés.
Le traitement par pembrolizumab ou placebo était poursuivi jusqu'à la fin du traitement (17 cycles),progression de la maladie empêchant une chirurgie définitive, récidive de la maladie en phase adjuvante outoxicité inacceptable.
_{Un total de 1 174} patients a été randomisé. Les caractéristiques de la population de l'étude étaient _{: âge}
médian de 49 ans (de 22 à 80) ; 11 % âgés de 65 ans ou plus ; 99,9 % de femmes ; 64 % de type Caucasien ;20 % de type Asiatique, 5 % de type Noir et 2 % de type Indien d'Amérique ou d'Alaska ; le statut deperformance ECOG de 0 (87 %) et 1 (13 %) ; 56 % étaient en état de pré-ménopause et 44 % étaient en étatde post-ménopause ; 7 % étaient des Tumeurs primitives 1 (T1), 68 % T2, 19 % T3 et 7 % T4 ; 49 % étaientune atteinte ganglionnaire 0 (N0), 40 % N1, 11 % N2 et 0,2 % N3 ; 1,4 % des patients avaient un cancer dusein inflammatoire ; 75 % des patients étaient principalement au stade II et 25 % au stade III.
Les deux critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse histologique complète(pCR) et la survie sans événement (EFS). La pCR a été définie comme l'absence de cancer invasif dans lesein et les ganglions lymphatiques (ypT0/Tis ypN0) et a été évaluée en aveugle par le pathologiste local aumoment de la chirurgie définitive. L'EFS a été définie comme le délai entre la randomisation et la premièreapparition de l'un des événements suivants : progression de la maladie qui empêche une chirurgie définitive,récidive locale ou à distance, deuxième tumeur maligne primitive ou décès quelle qu'en soit la cause. L'étudea démontré une amélioration statistiquement significative de la différence de taux de pCR lors de son analyseprimaire prédéfinie (n = 602), les taux de pCR étaient de 64,8 % (IC 95 % : 59,9 % - 69,5 %) dans le braspembrolizumab et 51,2 % (IC 95 % : 44,1 % - 58,3 %) dans le bras placebo, avec une différence detraitement de 13,6 % (IC 95 % : 5,4 % - 21,8 % ; valeur de p 0,00055). L'étude a également démontré uneamélioration statistiquement significative de l'EFS lors de son analyse prédéfinie. Le critère secondaire
d'évaluation de l'efficacité était l'OS. Au moment de l'analyse de l'EFS, les résultats de l'OS n'étaient pas
encore matures (45 % des événements requis pour l'analyse finale). Lors d'une analyse intermédiaireprédéfinie, la durée de suivi médiane pour tous les patients était de 37,8 mois (de 2,7 à 48 mois). Letableau 41 résume les critères clés d'efficacité des analyses prédéfinies. Les courbes de Kaplan-Meier pour
l'EFS et l'OS sont représentées en figures _{33 et 34.
Tableau 41} : Résultats d'efficacité dans KEYNOTE_-522

Critère d'évaluation	Pembrolizumab avec Chimiothérapie/Pembrolizumab	Placebo avec Chimiothérapie/Placebo
pCR (ypT0/Tis ypN0)*	n = 669	n = 333
Nombre de patients avec pCR	428	182
Taux (%) de pCR (IC 95 %)	64,0 (60,2 ; 67,6)	54,7 (49,1 ; 60,1)
Estimation (%) de la différence de traitement (IC 95 %)†	9,2 (2,8 ; 15,6)
Valeur p‡	0,00221
EFS§	n = 784	n = 390
Nombre (%) de patients avec événement	123 (15,7 %)	93 (23,8 %)
EFS à 24 mois (IC 95 %)	87,8 (85,3 ; 89,9)	81,0 (76,8 ; 84,6)
Hazard ratio (IC 95 %)¶	0,63 (0,48 ; 0,82)
Valeur p#	0,00031
OSÞ
Nombre (%) de patients avec événement	80 (10,2 %)	55 (14,1 %)
OS à 24 mois (IC 95 %)	92,3 (90,2 ; 94,0)	91,0 (87,7 ; 93,5)
Hazard ratio (IC 95 %)¶	0,72 (0,51 ; 1,02)

* Sur la base d'une analyse finale prédéfinie de la pCR (par rapport à un niveau de significativité de 0,0028)
† Basé sur la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par statut ganglionnaire, taille de la tumeur, et choix du carboplatine
‡ Valeur de p unilatérale pour les tests. H0 : différence en % = 0 versus H1 : différence en % > 0
§ Sur la base d'une analyse intermédiaire prédéfinie de l'EFS (par rapport à un niveau de significativité de 0,0052)
¶ Basé sur le modèle de régression de Cox avec la méthode d'Efron pour gérer les ex-aequo avec traitement comme covariable
stratifiée par statut ganglionnaire, taille de la tumeur, et choix du carboplatine
# Valeur de p unilatérale sur la base du test du log rank stratifié par statut ganglionnaire, taille de la tumeur, et choix du
carboplatine
^Þ Les résultats de l'OS lors de l'analyse intermédiaire n'ont pas atteint la limite d'efficacité prédéfinie de 0,00085861 pour la
significativité statistique.
Figure 33 : Courbe de Kaplan Meier pour la survie sans événement par bras de traitement dansKEYNOTE-522 (population en intention de traiter)
Bras de traitement EFS à 24 mois HR (IC 95%) valeur de p
Pembrolizumab + chimiothérapie/Pembrolizumab 88% 0,63 (0,48 ; 0,82) 0,0003093
Placebo + chimiothérapie/Placebo 81%
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab + Chimiothérapie/Pembrolizumab :
Placebo + Chimiothérapie/Placebo :
Figure 34 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dansKEYNOTE-522 (population en intention de traiter)
Bras de traitement OS à 24 mois HR (IC 95%) valeur de p
Pembrolizumab + chimiothérapie/Pembrolizumab 92% 0,72 (0,51 ; 1,02) 0,0321377
Placebo + chimiothérapie/Placebo 91%
Nombre à risque Temps en mois
Pembrolizumab + Chimiothérapie/Pembrolizumab :
Placebo + Chimiothérapie/Placebo :
KEYNOTE-355 : Étude contrôlée du traitement en association chez les patients atteints d'un CSTN nonpréalablement traités pour la maladie métastatique
L'efficacité du pembrolizumab en association au paclitaxel, nab-paclitaxel ou gemcitabine et carboplatine aété étudiée dans KEYNOTE-355, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versusplacebo. Les principaux critères d'éligibilité étaient un CSTN localement récurrent non résécable ou
_{métastatique,} quel que soit le statut d'expression tumorale de PD_{-L1, non préalablement traité par}
chimiothérapie au stade avancé. Les patients présentant une maladie auto-immune active ayant nécessité untraitement systémique dans les 2 ans précédents le traitement ou un état clinique nécessitant un traitementimmunosuppresseur étaient inéligibles. La randomisation était stratifiée selon la chimiothérapie (paclitaxelou nab-paclitaxel vs gemcitabine et carboplatine), le statut d'expression tumorale de PD-L1 (CPS ≥ 1 vsCPS < 1) et le traitement antérieur par une chimiothérapie de la même classe au stade néoadjuvant (oui vs.non). Les patients ont été randomisés (2 : 1) dans l'un des bras de traitement par perfusion
intraveineuse suivants :
• Pembrolizumab 200 mg le Jour 1 toutes les 3 semaines en association au nab-paclitaxel 100 mg/m₂le Jour 1, 8 et 15 tous les 28 jours, ou au paclitaxel 90 mg/m² le Jour 1, 8 et 15 tous les 28 jours, ou àla gemcitabine 1 000 mg/m² et au carboplatine ASC 2 mg/mL/min le Jour 1 et 8 tous les 21 jours.
• Placebo le Jour 1 toutes les 3 semaines en association au nab-paclitaxel 100 mg/m₂ le Jour 1, 8 et 15tous les 28 jours, ou au paclitaxel 90 mg/m² le Jour 1, 8 et 15 tous les 28 jours, ou à la gemcitabine1 000 mg/m² et au carboplatine ASC 2 mg/mL/min le Jour 1 et 8 tous les 21 jours.
Le traitement par pembrolizumab ou placebo, tous deux en association à une chimiothérapie, était poursuivi
jusqu'à progression de la maladie définie par RECIST 1.1 telle que déterminée par l'investigateur, toxicité
inacceptable ou une durée maximale de 24 mois. La chimiothérapie pouvait se poursuivre selon le traitement
_standard. L'administration de pembrolizumab était autorisée au_{-delà de la progression de la maladie définiepar RECIST si} le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice
clinique. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à la Semaine 8, 16 et 24, et ensuite toutes les9 semaines pendant la première année, puis toutes les 12 semaines par la suite.
Parmi les 847 patients randomisées de l'étude KEYNOTE-355, 636 (75 %) avaient des tumeurs quiexprimaient PD-L1 avec un CPS ≥ 1 et 323 (38 %) avaient une expression tumorale de PD-L1 avec unCPS ≥ 10 avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM.. Les caractéristiques à l'inclusion de ces 323 patientsdont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥ 10 comprenaient : âge médian de 53 ans (de 22 à
83 ans), 20 % âgés de 65 ans ou plus ; 100 % de femmes ; 69 % de type Caucasien, 20 % de type Asiatiqueet 5 % de type Noir ; un statut de performance ECOG de 0 (61 %) et 1(39 %) ; 67 % étaient en post-ménopause ; 3 % avaient des antécédents de métastases cérébrales ; et 20 % présentaient un intervalle sansmaladie < 12 mois.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS telle qu'évaluée en aveugle par une revue_{centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1} et l'OS. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité
étaient l'ORR et la durée de réponse, tels qu'évalués en aveugle par une revue centralisée indépendanteutilisant RECIST 1.1. L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la PFS lors de sonanalyse intermédiaire prédéfinie (HR 0,65 ; IC 95 % 0,49-0,86; valeur de p 0,0012) et de l'OS lors del'analyse finale chez les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥ 10, randomisés dans lebras pembrolizumab en association avec la chimiothérapie par rapport au placebo en association avec lachimiothérapie. Le tableau 42 résume les critères clés d'efficacité et les figures 35 et 36 représentent lescourbes de Kaplan-Meier pour la PFS et l'OS, basées sur l'analyse finale avec un temps de suivi médian de20,2 mois (intervalle : 0,3 à 53,1 mois) pour les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un
CPS ≥ 10.
Tableau 42 : Résultats d'efficacité chez les patients avec CPS ≥ 10 dans KEYNOTE-355

Critère d'évaluation	Pembrolizumab avec chimiothérapie* n = 220	Placebo avec chimiothérapie* n = 103
PFS†
Nombre (%) de patients avec événement	144 (65 %)	81 (79 %)
Hazard ratio‡ (IC 95 %)	0,66 (0,50 – 0,88)
Valeur de p§	0,0018
Médiane en mois (IC 95 %)	9,7 (7,6 – 11,3)	5,6 (5,3 – 7,5)
OS
Nombre (%) de patients avec événement	155 (70 %)	84 (82 %)
Hazard ratio‡ (IC 95 %)	0,73 (0,55 – 0,95)
Valeur de p¶	0,0093
Médiane en mois (IC 95 %)	23,0 (19,0 – 26,3)	16,1 (12,6 – 18,8)
Taux de réponse objective†
ORR % (IC 95 %)	53 % (46 - 59)	41 % (31 - 51)
Réponse complète	17 %	14 %
Réponse partielle	35 %	27 %
Durée de réponse†
Médiane en mois (intervalle)	12,8 (1,6+ - 45,9+)	7,3 (1,5 – 46,6+)
% de patients avec durée ≥ 6 mois#	82 %	60 %
% de patients avec durée ≥ 12 mois#	56 %	38 %

* Chimiothérapie : paclitaxel, nab-paclitaxel, ou gemcitabine et carboplatine
† Évalué en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
‡ Basé sur le modèle de régression de Cox avec la méthode d'Efron pour gérer les ex-aequo avec traitement
comme covariable stratifiée par chimiothérapie dans l'étude (taxane vs. gemcitabine et carboplatine) et
traitement antérieur par une chimiothérapie de la même classe au stade néoadjuvant (oui vs. non)
§ Valeur de p nominale sur la base du test de log-rank stratifié par chimiothérapie dans l'étude (taxane vs
gemcitabine et carboplatine) et traitement antérieur par une chimiothérapie de la même classe au stade
néoadjuvant (oui vs. non). Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie de la PFS (durée de suivi médiane de
19,2 mois), une supériorité statistiquement significative a été atteinte pour la PFS en comparantpembrolizumab/chimiothérapie avec placebo/chimiothérapie Valeur de p de 0,0012.
¶ Valeur de p unilatérale basée sur un test du log-rank stratifié par chimiothérapie dans l'étude (taxane vs
gemcitabine et carboplatine) et traitement antérieur par une chimiothérapie de la même classe au stade
_néoadjuvant (oui vs non). Les résultats de l'OS ont atteint la limite d'efficacité prédéfinie de 0,0113 pour la
significativité statistique.
# A partir de la méthode du produit limite (Kaplan-Meier) pour les données censurées
+ Indique qu'il n'y a pas de maladie évolutive au moment de la dernière évaluation de la maladie
Figure 35 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement chez lespatients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥ 10 %) dans KEYNOTE-355
Bras de traitement PFS à 12 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab + Chimiothérapie 39 % 0,66 (0,50 – 0,88) 0,0018
Placebo + Chimiothérapie 23 %
Nombre à risque Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab + Chimiothérapie
Pembrolizumab +Chimiothérapie
Placebo + Chimiothérapie
Placebo + Chimiothérapie
Figure 36 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement chez les patientsavec une expression de PD-L1 (CPS ≥ 10 %) dans KEYNOTE-355
Bras de traitement OS à 24 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab + Chimiothérapie 48 % 0,73 (0,55 – 0,95) 0,0093
Placebo + Chimiothérapie 34 %
Nombre à risque ^{Temps en mois}
Pembrolizumab + Chimiothérapie
Placebo + Chimiothérapie
Cancer de l'endomètre
KEYNOTE-775 : Étude contrôlée du traitement en association chez les patientes atteintes d'un CE avancépréalablement traitées par chimiothérapie systémique
L'efficacité du pembrolizumab en association au lenvatinib a été _{évaluée dans KEYNOTE-775, une étude}
randomisée, multicentrique, en ouvert, contrôlée versus traitement actif, réalisée chez des patientes atteintesd'un CE avancé préalablement traitées par au moins une chimiothérapie antérieure à base de sels de platinereçue quel que soit le stade, y compris néoadjuvant et adjuvant. Les participantes peuvent avoir reçu jusqu'à2 thérapies à base de sels de platine au total, à condition que l'une d'entre elles ait été administrée dans lecadre d'un traitement néoadjuvant ou adjuvant. L'étude a exclu les patientes atteintes d'un sarcome de
l'endomètre, d'un carcinosarcome, d'une fistule préexistante de Grade ≥ _{3, d'une pression artérielle (PA) non}
contrôlée (> 150/90 mmHg), d'une atteinte ou d'un événement cardiovasculaire significatif au cours des
₁₂ derniers mois, ou des patientes atteintes d'une maladie auto_{-immune active ou} dont l'état clinique
nécessitait un traitement immunosuppresseur. La randomisation a été stratifiée selon le statut MMR (dMMRou pMMR [mismatch repair proficient]) à l'aide d'un test IHC validé. La strate pMMR a ensuite été stratifiéeselon le statut de performance ECOG, de la région géographique et des antécédents de radiothérapiepelvienne. Les patientes ont été randomisées (1 : 1) dans l'un des bras de traitement suivants :
• pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines par voie intraveineuse en association au lenvatinib20 mg par voie orale, une fois par jour.
• au choix de l'investigateur composé soit de doxorubicine 60 _{mg/m2 toutes les 3 semaines, soit de}
paclitaxel 80 mg/m² par semaine, 3 semaines de traitement/1 semaine d'arrêt .
Le traitement par pembrolizumab et lenvatinib a été poursuivi jusqu'à progress_{ion de la maladie définie par}
RECIST v1.1 telle que déterminée en aveugle par une revue centralisée indépendante, toxicité inacceptable,
_{ou, pour pembrolizumab, une durée maximale de 24} mois. L'administration du traitement à l'étude était
autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST si l'investigateur considérait qu'il yavait un bénéfice clinique pour la patiente et que le traitement était toléré. Un total de 121/411 (29 %) despatientes traitées par pembrolizumab et lenvatinib ont poursuivi le traitement à l'étude au-delà de laprogression de la maladie définie par RECIST. La durée médiane du traitement post-progression était de2,8 mois. Une évaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 8 semaines.
Un total de 827 patientes ont été incluses et randomisées pour recevoir pembrolizumab en association aulenvatinib (n = 411) ou au choix de l'investigateur : doxorubicine (n = 306) ou paclitaxel (n = 110). Lescaractéristiques de ces patientes à l'inclusion étaient : âge médian de 65 ans (30 à 86 ans) ; 50 % âgées de65 ans ou plus ; 61 % de type Caucasien, 21 % de type Asiatique et 4 % de type Noir ; statut de performanceECOG de 0 (59 %) ou 1 (41 %,) et 84 % avec le statut tumoral pMMR et 16 % avec le statut tumoraldMMR. Les sous-types histologiques étaient le carcinome endométrioïde (60 %), séreux (26 %), carcinome àcellules claires (6 %), mixte (5 %) et autre (3 %). Toutes les 827 patientes ont reçu un traitement systémiqueantérieur pour le CE : 69 % en avaient reçu un, 28 % en avaient reçu deux et 3 % avaient reçu au moins trois
traitements systémiques antérieurs. 37 % des patientes n'ont reçu qu'un traitement néoadjuvant ou adjuvant
antérieur.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS (tels qu'évalués en aveugle par une_{revue centralisée indépendante utilisant RECIST} 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacitéincluait l'ORR, tels qu'évalués en aveugle par une revue centralisée indépend_{ante utilisant RECIST 1.1. Lors}
de l'analyse intermédiaire pré-définie avec un suivi médian de 11,4 mois (de 0,3 à 26,9 mois), l'étude adémontré une amélioration statistiquement significative de l'OS et de la PFS. L'analyse finale pré-définie de
_l'OS _{avec environ 16} mois de suivi supplémentaire à partir de l'analyse intermédiaire _{(durée de suivi}
médiane globale de 14,7 mois [de 0,3 à 43,0 mois]) a été réalisée sans ajustement de multiplicité. Lesrésultats d'efficacité par sous-groupes MMR étaient concordants avec les résultats globaux de l'étude. Les
_{résultats de la PFS,} de l'ORR et _{de la durée de réponse lors de l'}analyse intermédiaire et les résultats de l'OS
lors de l'analyse finale sont résumés dans le tableau 43. Les courbes de Kaplan-Meier pour les analysesfinales de l'OS et intermédiaires de la PFS sont présentées dans les figures 37 et 38, respectivement.
_{Tableau 43} : Résultats d'efficacité dans KEYNOTE_-775

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 200 toutes les 3 semaines Lenvatinib n = 411	Chimiothérapie* n = 416
OS
Nombre (%) de patientes avec événement	276 (67 %)	329 (79 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	18,7 (15,6 – 21,3)	11,9 (10,7 – 13,3)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,65 (0,55 – 0,77)
Valeur de pÞ	< 0,0001
PFSß
Nombre (%) de patientes avec événement	281 (68 %)	286 (69 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	7,2 (5,7 – 7,6)	3,8 (3,6 – 4,2)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,56 (0,47 – 0,66)
Valeur de p‡	< 0,0001
Taux de réponse objectiveß
ORR§ % (IC 95 %)	32 % (27 – 37)	15 % (11 – 18)
Réponse complète	7 %	3 %
Réponse partielle	25 %	12 %
Valeur de p¶	< 0,0001
Durée de réponseß
Médiane en mois# (intervalle)	14,4 (1,6+ – 23,7+)	5,7 (0,0+ – 24,2+)

* Doxorubicine ou Paclitaxel
† Sur la base du modèle Cox regression stratifié
^Þ Valeur de p nominale unilatérale pour l'analyse finale basée sur un test de Log rank stratifié. Lors
de l'analyse intermédiaire pré-définie de l'OS avec un suivi médian de 11,4 mois (de 0,3 à
26,9 mois), une supériorité statistiquement significative a été obtenue pour l'OS en comparant
l'association de pembrolizumab et lenvatinib à la chimiothérapie (HR : 0,62 ; [IC 95 % : 0,51-
0,75] ; Valeur de p < 0,0001)
^ß Lors d'une analyse intermédiaire prédéfinie
‡ Valeur de p unilatérale sur la base du test de Log rank stratifié
§ Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
¶ Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par statut MMR, statut de
performance ECOG, région géographique et antécédents de radiothérapie pelvienne
# Sur la base des estimations de Kaplan-Meier
Figure 37 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement
dans KEYNOTE-775 (population en intention de traiter)
Bras de traitement OS à 12 mois OS à 24 mois HR (IC 95 %) valeur de p nominale
Pembrolizumab + Lenvatinib 63 % 41 % 0,65 (0,55 – 0,77) <0,0001
Chimiothérapie 49 % 23 %
Nombre à risque ^{Temps en mois}
Pembrolizumab + Lenvatinib
Chimiothérapie
Figure 38 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement dans KEYNOTE-775 (population en intention de traiter)
Bras de traitement PFS à 6 mois PFS à 12 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab + Lenvatinib 54 % 31 % 0,56 (0,47 – 0,66) <0,0001
Chimiothérapie 34 % 13 %
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab + Lenvatinib :
Chimiothérapie :
Cancer du col de l'utérus
KEYNOTE-826 : Étude contrôlée du traitement en association chez les patientes atteintes d'un cancer du colde l'utérus persistant, récidivant ou métastatique
L'efficacité du pembrolizumab en association au paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et carboplatine, avec
ou sans bevacizumab, a été étudiée dans KEYNOTE-826, une étude multicentrique, randomisée, en double
aveugle, contrôlée versus placebo ayant inclus 617 patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus_{persistant, récidivant,} ou métastatique en première ligne n'ayant pas reçu de chimiothérapie sauf lorsqu'elle
était utilisée simultanément comme agent radiosensibilisant. Les patientes ont été incluses quel que soit lestatut d'expression tumorale de PD-L1. Les patientes présentant une maladie auto-immune ayant nécessité untraitement systémique dans les 2 ans précédents le traitement ou un état clinique nécessitant un traitementimmunosuppresseur étaient inéligibles. La randomisation a été stratifiée selon le statut métastatique aumoment du diagnostic initial, la décision de l'investigateur d'utiliser le bevacizumab, et le statut PD-L1(CPS < 1 vs. CPS 1 à < 10 vs. CPS ≥ 10). Les patientes ont été randomisées (1 : 1) dans l'un des deuxgroupes de traitement :
• Groupe de traitement 1 : Pembrolizumab 200 mg plus chimiothérapie avec ou sans bevacizumab
• Groupe de traitement 2 : Placebo plus chimiothérapie avec ou sans bevacizumab
L'investigateur a sélectionné l'un des quatre schémas thérapeutiques suivants avant la randomisation :
1. Paclitaxel 175 mg/m² + cisplatine 50 mg/m²
2. Paclitaxel 175 mg/m² + cisplatine 50 mg/m² + bevacizumab 15 mg/kg
3. Paclitaxel 175 mg/m² + carboplatine ASC 5 mg/mL/min
4. Paclitaxel 175 mg/m² + carboplatine ASC 5 mg/mL/min + bevacizumab 15 mg/kg
Tous les médicaments à l'étude ont été administrés par perfusion intraveineuse. Tous les traitements à l'étudeont été administrés le Jour 1 de chaque cycle de traitement de 3 semaines. Le cisplatine pouvait êtreadministré le Jour 2 de chaque cycle de traitement de 3 semaines. L'option d'utiliser le bevacizumab était au
choix de l'investigateur avant la randomisation. Le traitement par pembrolizumab a été poursuivi jusqu'àprogression de la maladie définie par RECIST v1.1, toxicité inacceptable ou un maximum de 24 mois.
L'administration de pembrolizumab était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par
_{RECIST si le patient était clin}iquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice
clinique. Une évaluation du statut tumoral était réalisée à la Semaine 9, et ensuite toutes les 9 semainespendant la première année, puis toutes les 12 semaines par la suite.
Sur les 617 patientes incluses, 548 patientes (89 %) avaient des tumeurs exprimant PD-L1 avec un CPS ≥ 1sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. Parmi ces 548 patientes incluses avec des tumeursexprimant PD-L1, 273 patientes ont été randomisées pour recevoir pembrolizumab en association à unechimiothérapie avec ou sans bevacizumab, et 275 patientes ont été randomisées pour recevoir un placebo enassociation à une chimiothérapie avec ou sans bevacizumab. Les caractéristiques à l'inclusion de ces
548 patientes comprenaient : âge médian de 51 ans (intervalle : 22 à 82), 16 % âgés de 65 ans ou plus ; 59 %de type Caucasien, 18 % de type Asiatique et 1 % de type Noir ; 37 % de type Hispanique ou Latino-Américain ; 56 % et 43 % avaient respectivement un statut de performance ECOG de 0 ou 1 ; 63 % ont reçudu bevacizumab comme traitement à l'étude ; 21 % présentaient un adénocarcinome et 5 % présentaient unehistologie adénosquameuse ; pour les patientes atteintes d'une maladie persistante ou récidivante avec ousans métastases à distance, 39 % n'avaient reçu qu'une chimioradiothérapie antérieure et 17 % avaient reçuune chimioradiothérapie antérieure et une chirurgie.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS telles qu'évaluées parl'investigateur selon RECIST _v1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'ORR et ladurée de réponse, telles qu'évaluées par l'investigateur selon RECIST _{v1.1. Lors d'une analyse intermédiaireprédéfinie, l}'étude a démontré des améliorations statistiquement significatives de l'OS _{(HR 0,64 ; IC 95 %}
0,50-0,81 ; valeur de p = 0,0001) et de la PFS (HR 0,62 ; IC 95 % 0,50-0,77 ; valeur de p < 0,0001) chez lespatientes dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥ 1, randomisées dans le bras pembrolizumab enassociation à une chimiothérapie avec ou sans bevacizumab par rapport au bras placebo en association à unechimiothérapie avec ou sans bevacizumab. L'étude a également démontré des améliorations statistiquementsignificatives de l'OS et de la PFS dans la population globale. Le tableau 44 résume les critères clésd'efficacité chez les patientes dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥ 1 dans KEYNOTE-826lors de l'analyse finale avec une durée de suivi médiane de 21,3 mois. Les courbes de Kaplan-Meier pourl'OS et la PFS basées sur l'analyse finale sont présentées dans les figures 39 et 40.
Tableau 44 : Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-826 pour les patientes avec une expressionde PD-L1 (CPS ≥ 1)

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines plus chimiothérapie* avec ou sans bevacizumab n = 273	Placebo plus chimiothérapie* avec ou sans bevacizumab n = 275
OS
Nombre (%) de patients avec événement	153 (56 %)	201 (73 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	28,6 (22,1 - 38,0)	16,5 (14,5 - 20,0)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,60 (0,49 - 0,74)
Valeur de p‡	< 0,0001
PFS
Nombre (%) de patients avec événement	171 (63 %)	220 (80 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	10,5 (9,7 - 12,3)	8,2 (6,3 - 8,5)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,58 (0,47 - 0,71)
Valeur de p‡	< 0,0001
Taux de réponse objective
ORR¶ % (IC 95%)	69 % (63 - 74)	51 % (45 - 57)
Réponse complète	26 %	15 %
Réponse partielle	43 %	36 %
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)	19,2 (1,3+ - 40,9+)	10,4 (1,5+ - 40,7+)
% avec durée ≥ 12 mois#	56	45
% avec durée ≥ 24 mois#	48	30

* Chimiothérapie (paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et carboplatine)
† Sur la base du modèle Cox proportional hazard stratifié
‡ Valeur de p nominale sur la base du test de log rank stratifié
¶ Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
# Sur la base des estimations de Kaplan-Meier
Figure 39 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement chez les patientesavec une expression de PD-L1 (CPS ≥ 1) dans KEYNOTE-826
Bras de traitement OS à 12 mois OS à 24 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab+Chimiothérapie* 76 % 54 % 0,60 (0,49 – 0,74) < 0,0001
Chimiothérapie* 63 % 39 %
Nombre à risque ^{Temps en mois}
Pembrolizumab+Chimiothérapie*
Chimiothérapie*
* Chimiothérapie (paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et carboplatine) avec ou sans bevacizumab
Figure 40 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement chez lespatientes avec une expression de PD-L1 (CPS ≥ 1) dans KEYNOTE-826
Bras de traitement PFS à 12 mois PFS à 24 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab+Chimiothérapie* 46 % 36 % 0,58 (0,47 – 0,71) < 0,0001
Chimiothérapie* 34 % 19 %
Temps en mois

Nombre à risque Pembrolizumab+Chimiothérapie* Chimiothérapie*

* Chimiothérapie (paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et carboplatine) avec ou sans bevacizumab
Adénocarcinome gastrique ou de la jonction oeso-gastrique (JOG)
KEYNOTE-811 : Étude contrôlée du traitement en association chez les patients naïfs de traitement atteintsd'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction oeso-gastrique, localement avancé non résécable oumétastatique, HER-2 positif
L'efficacité du pembrolizumab en association au trastuzumab et à une chimiothérapie à base de sels deplatine et de fluoropyrimidine, a été étudiée dans KEYNOTE-811, une étude multicentrique, randomisée, endouble aveugle, contrôlée versus placebo ayant inclus 698 patients atteints d'un adénocarcinome gastriqueou de la JOG avancé HER-2 positif, quel que soit le statut d'expression tumorale de PD-L1, qui n'avaient pasreçu préalablement de traitement systémique pour la maladie métastatique. Les patients atteints d'unemaladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents le traitement ou
dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur étaient inéligibles_.
La randomisation a été stratifiée selon l'expression de PD-L1 (CPS ≥ 1 ou < 1), la chimiothérapie (5-FUavec cisplatine [FP] ou capécitabine avec oxaliplatine [CAPOX]) et la région géographique(Europe/Israël/Amérique du Nord/Australie, Asie ou Reste du Monde). Les patients ont été randomisés (1:1)dans l'un des bras de traitement suivants ; tous les médicaments à l'étude, à l'exception de la capécitabineorale, ont été administrés en perfusion intraveineuse pour chaque cycle de traitement de 3 semaines :
• Pembrolizumab 200 mg, trastuzumab 8 mg/kg lors de la première perfusion et 6 mg/kg lors des cyclesultérieurs, suivis au choix de l'investigateur d'une association de chimiothérapie de cisplatine
80 mg/m² jusqu'à 6 cycles et 5-FU 800 mg/m²/jour pendant 5 jours (FP) ou oxaliplatine 130 mg/m²jusqu'à 6-8 cycles et capécitabine 1 000 mg/m² 2 fois par jour pendant 14 jours (CAPOX).
Pembrolizumab a été administré avant le trastuzumab et la chimiothérapie au Jour 1 de chaque cycle.• Placebo, trastuzumab 8 mg/kg lors de la première perfusion et 6 mg/kg lors des cycles ultérieurs,suivis au choix de l'investigateur d'une association de chimiothérapie de cisplatine 80 mg/m² jusqu'à6 cycles et 5-FU 800 mg/m²/jour pendant 5 jours (FP) ou oxaliplatine 130 mg/m² jusqu'à 6-8 cycles etcapécitabine 1 000 mg/m² 2 fois par jour pendant 14 jours (CAPOX). Le placebo a été administréavant le trastuzumab et la chimiothérapie au Jour 1 de chaque cycle.
Le traitement par pembrolizumab, trastuzumab et chimiothérapie ou placebo, trastuzumab et chimiothérapie
_{a été poursuivi} jusqu'à progression de la maladie définie par RECIST _{v1.1 telle que déterminée en aveugle}
par une revue centralisée indépendante, toxicité inacceptable ou un maximum de 24 mois. Une évaluation dustatut tumoral était réalisée toutes les 6 semaines.
Parmi les 698 patients randomisés dans KEYNOTE-811, 594 (85 %) avaient des tumeurs qui exprimaientPD-L1 avec un CPS ≥ 1 avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. Les caractéristiques à l'inclusion des594 patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥ 1 comprenaient : âge médian de 63 ans(intervalle : 19 à 85), 43 % âgés de 65 ans ou plus ; 80 % d'hommes ; 63 % de type caucasien, 33 % de typeAsiatique et 0,7 % de type Noir ; un statut de performance ECOG de 0 (42 %) et 1 (58 %). Quatre-vingt-dix-huit pour cent des patients avaient une maladie métastatique (stade IV) et 2 % avaient une maladielocalement avancée non résécable. Quatre-vingt-quinze pour cent (n = 562) avaient des tumeurs qui n'étaientpas MSI-H, 1 % (n = 8) avaient des tumeurs qui étaient MSI-H et 4 % (n = 24) dont le statut n'était pasconnu. Quatre-vingt-cinq pour cent des patients ont reçu CAPOX.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS basée sur une évaluation en aveugle parune revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1 et l'OS. Les critères secondaires d'évaluation
_{incluait l}'_{ORR et la durée de réponse,} tels qu'évalués en aveugle par une revue centralisée i_ndépendante
utilisant RECIST 1.1. Lors de la deuxième analyse intermédiaire dans la population globale, l'étude adémontré une amélioration statistiquement significative de la PFS (HR 0,72 ; IC 95 % 0,60-0,87; valeur dep 0,0002) pour les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en association avec trastuzumab etchimiothérapie par rapport au placebo en association avec trastuzumab et chimiothérapie. Lors de cetteanalyse intermédiaire, il n'y avait pas de différence statistiquement significative en ce qui concerne l'OS. Ladurée médiane de suivi était de 15,4 mois (intervalle : 0,3 à 41,6 mois). Lors de la première analyseintermédiaire réalisée sur les 264 premiers patients randomisés dans la population globale (133 patients dansle bras pembrolizumab et 131 dans le bras placebo), une amélioration statistiquement significative a étéobservée sur l'ORR (74,4 % vs. 51,9 %, soit une différence de 22,7 % de l'ORR, [IC 95 % : 11,2 ; 33,7] ;valeur de p 0,00006).
Le tableau 45 résume les principaux résultats d'efficacité lors de la deuxième analyse intermédiaire pour lesous-groupe prédéfini de patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥ 1 et les Figures 41 et42 montrent les courbes de Kaplan Meier pour la PFS et l'OS.
Tableau 45 : Résultats d'efficacité dans KEYNOTE-811 pour les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥ 1)

Critère d'évaluation	Pembrolizumab Trastuzumab et Chimiothérapie n = 298	Placebo Trastuzumab et Chimiothérapie n = 296
PFS
Nombre (%) de patients avec événement	199 (67 %)	215 (73 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	10,8 (8,5 ; 12,5)	7,2 (6,8 ; 8,4)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,7 (0,58 ; 0,85)
Valeur de p†	0,0001
OS
Nombre (%) de patients avec événement	167 (56 %)	183 (62 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	20,5 (18,2 ; 24,3)	15,6 (13,5 ; 18,6)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,79 (0,64 ; 0,98)
Valeur de p†	0,0143
Taux de réponse objective
ORR‡ % (IC 95 %)	73 % (67,7 ; 78,1)	58 % (52,6 ; 64,1)
Réponse complète	14 %	10 %
Réponse partielle	59 %	49 %
Valeur de p#	0,00008
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)	11,3 (1,1+ ; 40,1+)	9,5 (1,4+ ; 38,3+)
% avec durée ≥ 6 mois¶	75 %	67 %
% avec durée ≥ 12 mois¶	49 %	41 %

* Sur la base du modèle Cox proportional hazard non stratifié
† Valeur de p nominale sur la base du test de Log rank non stratifié; aucun test formel n'a été réalisé chez les patients avec uneexpression de PD-L1 (CPS ≥ 1).
‡ Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
# Valeur de p nominale sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen non stratifiée; aucun test formel n'a été réalisé chez
les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥ 1).
¶ Sur la base des estimations de Kaplan-Meier
Figure 41: Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement chez lespatients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥ 1) dans KEYNOTE-811
Bras de traitement PFS à 12 mois PFS à 24 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab + SOC 45,7 % 27,0 % 0,70 (0,58 – 0,85) 0,0001
SOC 32,9 % 13,3 %
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab + SOC
SOC
Figure 42: Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement chez les patientsavec une expression de PD-L1 (CPS ≥ 1) dans KEYNOTE-811
Bras de traitement OS à 12 mois OS à 18 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab + SOC 69,2 % 56,9 % 0,79 (0,64 ; 0,98) 0,0143
SOC 60,6 % 45,6 %
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab + SOC
SOC
KEYNOTE-859 : Étude contrôlée du traitement en association chez les patients naïfs de traitement atteints
d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œso_{-gastrique, localement avancé non résécable ou}
métastatique, HER-2 négatif
L'efficacité du pembrolizumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et defluoropyrimidine, a été étudiée dans KEYNOTE-859, une étude multicentrique, randomisée, en double
_{aveugle, contrôlée versus placebo ayant inclus 1 579} patients atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la
JOG avancé HER-2 négatif, quel que soit le statut d'expression de PD-L1, qui n'avaient pas reçupréalablement de traitement systémique pour la maladie métastatique. Un traitement néoadjuvant et/ouadjuvant antérieur était autorisé s'il était terminé au moins 6 mois avant la randomisation. Les patientsatteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents letraitement, un état clinique qui nécessitait un traitement immunosuppresseur ou les patients ayant reçu untraitement antérieur par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire étaient inéligibles.
La randomisation a été stratifiée selon l'expression de PD_{-L1 (CPS} ≥ _{1 ou < 1), la chimiothérapie (5-FU}
avec cisplatine [FP] ou capécitabine avec oxaliplatine [CAPOX]) et la région géographique(Europe/Israël/Amérique du Nord/Australie, Asie ou Reste du Monde).
Les patients ont été randomisés (1:1) dans l'un des bras de traitement suivants ; tous les médicaments à
l'étude, à l'exception de la capécitabine orale, ont été administrés en perfusion intraveineuse pour chaque
cycle de traitement de 3 semaines :
• Pembrolizumab 200 mg, en association à une chimiothérapie au choix de l'investigateur entrecisplatine 80 mg/m² et 5-FU 800 mg/m²/jour pendant 5 jours (FP) ou oxaliplatine 130 mg/m² etcapécitabine 1 000 mg/m² 2 fois par jour pendant 14 jours (CAPOX) jusqu'à 35 cycles. La duréede traitement du cisplatine ou de l'oxaliplatine pouvait être plafonnée à 6 cycles conformémentaux recommandations locales du pays. Pembrolizumab a été administré avant la chimiothérapie, leJour 1 de chaque cycle.
• Placebo, en association à une chimiothérapie au choix de l'investigateur entre cisplatine 80 mg/m²et 5-FU 800 mg/m²/jour pendant 5 jours (FP) ou oxaliplatine 130 mg/m² et capécitabine
1 000 mg/m² 2 fois par jour pendant 14 jours (CAPOX) jusqu'à 35 cycles. La durée de traitementdu cisplatine ou de l'oxaliplatine pouvait être plafonnée à 6 cycles conformément auxrecommandations locales du pays. Le placebo a été administré avant la chimiothérapie, le Jour 1de chaque cycle.
_Le traitement par pembrolizumab et chimiothérapie ou placebo et chimiothérapie a été poursuivi jusqu'à
progression de la maladie définie par RECIST v1.1 telle que déterminée en aveugle par une revue centraliséeindépendante, toxicité inacceptable ou un maximum de 24 mois. Une évaluation du statut tumoral étaitréalisée toutes les 6 semaines.
Parmi les 1 579 patients dans KEYNOTE-859, 1 235 (78 %) avaient des tumeurs qui exprimaient PD-L1avec un CPS ≥ 1 selon le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. Les caractéristiques à l'inclusion des
1 235 patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥ 1 comprenaient : âge médian de 62 ans(intervalle : 24 à 86), 40 % âgés de 65 ans ou plus ; 70,4 % d'hommes ; 55,5 % de type Caucasien, 33,1 % detype Asiatique ; un statut de performance ECOG de 0 (36,5 %) et 1 (63,5 %). Quatre-vingt-seize pour centdes patients avaient une maladie métastatique (stade IV) et 4 % avaient une maladie localement avancée nonrésécable. Cinq pour cent (n = 66) avaient des tumeurs qui étaient MSI-H. Quatre-vingt-six pour cent despatients ont reçu CAPOX.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l'OS. Les critères secondaires _additionnels d'évaluationde l'efficacité incluaient la PFS, l'ORR et la DOR tels qu'évalués en aveugle pa_{r une revue centralisée}
indépendante utilisant RECIST 1.1.
L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de l'OS (HR 0,78 _{; IC 95 % : 0,70-0,87 ;}
valeur de p < 0,0001), de la PFS (HR 0,76 ; IC 95 % : 0,67-0,85 ; valeur de p < 0,0001) et de l'ORR (51 %[IC 95 % : 47,7-54,8] vs 42 % [IC 95 % : 38,5-45,5] ; valeur de p 0,00009) pour les patients randomisés danspembrolizumab en association à une chimiothérapie par rapport au placebo en association à unechimiothérapie dans la population globale. La durée médiane de suivi était de 12 mois (intervalle : 0,1 à
_{45,9 mois). Le tableau 46} résume les principaux résultats d'efficacité pour le sous_{-groupe prédéfini de}
patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥ 1 et les Figures 43 et 44 montrent les courbes de
_Kaplan-Meier pour l'OS et la PFS.
Tableau 46 : Résultats d'efficacité dans KEYNOTE-859 pour les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥ 1)

Critère d'évaluation	Pembrolizumab Chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine n = 618	Placebo Chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine n = 617
OS
Nombre (%) de patients avec événement	464 (75 %)	526 (85 %)
Médiane en mois* (IC 95 %)	13,0 (11,6 ; 14,2)	11,4 (10,5 ; 12,0)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,74 (0,65 ; 0,84)
Valeur de p‡	< 0,0001
PFS
Nombre (%) de patients avec événement	443 (72 %)	483 (78 %)
Médiane en mois* (IC 95 %)	6,9 (6,0 ; 7,2)	5,6 (5,4 ; 5,7)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,72 (0,63 ; 0,82)
Valeur de p‡	< 0,0001
Taux de réponse objective
ORR§ (IC 95 %)	52 % (48,1 ; 56,1)	43 % (38,7 ; 46,6)
Réponse complète	10 %	6 %
Réponse partielle	42 %	37 %
Valeur de p¶	0,00041
Durée de réponse
Médiane en mois* (intervalle)	8,3 (1,2+ ; 41,5+)	5,6 (1,3+ ; 34,2+)
% avec durée ≥ 12 mois*	41 %	26 %

* Sur la base des estimations de Kaplan-Meier
† Sur la base du modèle Cox proportional hazard stratifié
‡ Valeur de p nominale sur la base du test de log rank stratifié
§ Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
¶ Valeur de p nominale sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée
Figure 43 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement chez les patientsavec une expression de PD-L1 (CPS ≥ 1) dans KEYNOTE-859
Bras de traitement OS à 12 mois OS à 24 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembro + Chimio 52 % 30 % 0,74 (0,65 – 0,84) < 0,0001
Chimio 46 % 18 %
Nombre à risque ^{Temps en mois}
Pemb ro + Chimio
Chimio
Figure 44 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement chez lespatients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥ 1) dans KEYNOTE-859
Bras de traitement PFS à 12 mois PFS à 24 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembro + Chimio 29 % 20 % 0,72 (0,63 – 0,82) < 0,0001
Chimio 18 % 8 %
Nombre à risque Temps en mois
Pemb ro + Chimio
Chimio
Une analyse a été réalisée dans KEYNOTE-859 chez les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avecun CPS ≥ 1 à < 10 ou CPS ≥ 10 dans les deux bras (voir Tableau 47).
_Tableau 47 : Résultat d'efficacité selon l'expression de PD_{-L1 dans KEYNOTE-859}

Critère d'évaluation	Pembrolizumab en association n = 337	Chimiothérapie n = 345	Pembrolizumab en association n = 279	Chimiothérapie n = 272
	CPS ≥ 1 to < 10		CPS ≥ 10
OS HR (IC 95 %)	0,83 (0,70 ; 0,98)*		0,65 (0,53 ; 0,79)†
PFS HR (IC 95 %)	0,83 (0,70 ; 0,99)*		0,62 (0,51 ; 0,76)†
ORR§ (IC 95 %)	45 % (39,7 ; 50,6)	42 % (37,0 ; 47,7)	61 % (54,6 ; 66,3)	43 % (37,1 ; 49,1)

* Hazard ratio (pembrolizumab en association comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle Cox proportional hazard nonstratifié
† Hazard ratio (pembrolizumab en association comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle Cox proportional hazardstratifié
§ Réponse : Meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
Population âgée
Aucune différence globale en termes de sécurité n'a été observée chez les patients ≥ 75 ans par rapport auxpatients plus jeunes recevant le pembrolizumab en monothérapie. Lorsqu'il est administré en association àune chimiothérapie et sur la base de données de sécurité limitées chez les patients ≥ 75 ans, lepembrolizumab a montré une tolérance moindre chez les patients ≥ 75 ans par rapport aux patients plusjeunes. Pour les données d'efficacité chez les patients ≥ 75 ans, veuillez-vous référer à la section appropriéede chaque indication.
Population pédiatrique
Dans l'étude KEYNOTE-051, 161 patients pédiatriques (62 enfants âgés de 9 mois à moins de 12 ans et
_{99 adolescents âgés de 12 à 17} ans) atteints d'un mélanome avancé ou de tumeurs solides avancées PD_-L1positives, en rechute ou réfractaires, ou d'un lympho_{me ont reçu pembrolizumab à 2 mg/kg de poids corporel}
toutes les 3 semaines. Tous les patients ont reçu une médiane de 4 doses de pembrolizumab (1 – 35 doses),avec 138 patients (85,7 %) ayant reçu 2 doses de pembrolizumab ou plus. Les sujets ont été inclus parmi28 types de tumeurs lors du diagnostic primaire. Les types histologiques de tumeurs les plus fréquents étaient: lymphome de Hodgkin (13,7 %), glioblastome multiforme (9,3 %), neuroblastome (6,2 %), ostéosarcome(6,2 %) et mélanome (5,6 %). Sur les 161 patients, 137 ont été inclus avec des tumeurs solides, 22 avec un
lymphome de Hodgkin et 2 avec d'autres lymphomes. Chez les patients avec des tumeurs solides et d'autreslymphomes, l'ORR était de 5,8 %, aucun patient n'avait une réponse complète et 8 _{patients (5,8 %) avaient}
une réponse partielle. Dans la population avec un lymphome de Hodgkin (n = 22), chez les patients âgés de
11 à 17 ans, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 15 ans, 64 % de sexe masculin, 68 % de
type caucasien, 77 % avaient un score de performance de Lansky/Karnofsky de 90-100 et 23 % un score deperformance de 70-80. Quatre-vingt-six pourcent avaient au moins deux lignes de traitement antérieures et64 % avaient un stade 3 ou plus élevé. Chez ces patients pédiatriques atteints d'un LHc, l'ORR évalué enaveugle par une revue centralisée indépendante selon les critères de l'IWG de 2007 était de 54,5 %, 1 patient(4,5 %) avait une réponse complète et 11 patients (50,0 %) avaient une réponse partielle, et l'ORR évalué parles critères Lugano de 2014 était de 63,6 %, 4 patients (18,2 %) avaient une réponse complète et 10 patients(45,5 %) avaient une réponse partielle. Les données issues des essais cliniques chez les patients adolescentsatteints de mélanome sont très limitées et l'efficacité a été établie par extrapolation à partir des données chezl'adulte. Parmi les 5 adolescents participants atteints de mélanome avancé traités dans KEYNOTE-051,aucun patient n'a eu de réponse complète ou partielle, et 1 patient avait une maladie stable.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées
avec pembrolizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du
_{lymphome de Hodgkin (voir rubrique} 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).