Lénalidomide 20 mg gélule
Indications et autres usages documentés
- lymphome folliculaire non-hodgkinien
- lymphome à cellules du manteau
- myélome multiple
- syndrome myélodysplasique (SMD)
Source : ANSM
Posologie
Le traitement LENALIDOMIDE STRAGEN 20 mg, gélule doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
Dans toutes les indications présentées ci-dessous :
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La posologie est modifiée en fonction des résultats des examens cliniques et des analyses biologiques (voir rubrique 4.4).
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Il est recommandé d'ajuster la posologie pendant le traitement et lors de la reprise du traitement pour prendre en charge les thrombopénies ou neutropénies de Grade 3 ou 4, ou les autres toxicités de Grade 3 ou 4 jugées comme étant liées au lénalidomide.
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En cas de neutropénie, l'utilisation de facteurs de croissance pour la prise en charge des patients devra être envisagée.
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Si moins de 12 heures se sont écoulées depuis la dose manquante, le patient peut prendre la dose. Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis la dose manquante à l'heure habituelle, le patient ne doit pas prendre la dose, mais prendre la prochaine dose à l'heure habituelle le lendemain.
Posologie
- Myélome multiple non préalablement traité (MMNPT)
Lénalidomide administré en association avec la dexaméthasone jusqu'à la progression de la maladie chez les patients non éligibles à une greffe
Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) est < 1,0 x 10/L et/ou si la numération plaquettaire est < 50 x 10/L.
Posologie recommandée
La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg en une prise par jour par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Le patient peut poursuivre le traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité.
- Paliers de réduction de la posologie
ª Les réductions de la posologie des deux médicaments peuvent être gérées indépendamment.
- Thrombopénie
En cas de toxicité dose-limitante (TDL) survenant à partir du 15 jour d'un cycle, le traitement par le lénalidomide doit être interrompu pendant au moins le reste du cycle de 28 jours en cours.
- Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie
A l'appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.
En cas de toxicité hématologique, la dose de lénalidomide peut être repris au palier de dose immédiatement supérieur (jusqu'à la dose initiale) après amélioration de la fonction médullaire (absence de toxicité hématologique pendant au moins 2 cycles consécutifs : PNN ≥ 1,5 x 10/L et plaquettes ≥ 100 x 10/L au début d'un nouveau cycle).
Lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone suivis d'un traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone jusqu'à la progression de la maladie chez les patients non éligibles à une greffe
Traitement initial : lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
Le traitement par le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone ne doit pas être initié si la numération des PNN est < 1,0 x 10/L et/ou si la numération plaquettaire est < 50 x 10/L.
La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 14 de chaque cycle de 21 jours, en association avec le bortézomib et la dexaméthasone. Le bortézomib doit être administré en injection sous-cutanée (1,3 mg/m de surface corporelle) deux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11 de chaque cycle de 21 jours. Pour des informations supplémentaires sur la dose, le schéma posologique et les ajustements de la posologie des médicaments administrés avec le lénalidomide, voir la rubrique 5.1 et le Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament.
Jusqu'à 8 cycles de traitement de 21 jours (durée du traitement initial de 24 semaines) sont recommandés.
Poursuite du traitement : lénalidomide en association avec la dexaméthasone jusqu'à la progression de la maladie
Poursuivre le traitement par le lénalidomide 25 mg par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 de cycles de 28 jours répétés, en association avec la dexaméthasone. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable.
- Paliers de réduction de la posologie
ª Les réductions de la posologie des deux médicaments peuvent être gérées indépendamment.
- Thrombopénie
- Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie
A l'appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.
Lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone suivis d'un traitement d'entretien par le lénalidomide chez les patients non éligibles à une greffe
Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des PNN est < 1,5 x 10/L et/ou si la numération plaquettaire est < 75 x 10/L.
Posologie recommandée
Les doses initiales recommandées sont de 10 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours pendant 9 cycles au maximum, de 0,18 mg/kg de melphalan par voie orale les jours 1 à 4 de chaque cycle de 28 jours et de 2 mg/kg de prednisone par voie orale les jours 1 à 4 de chaque cycle de 28 jours. Les patients ayant terminé 9 cycles ou qui ne peuvent pas terminer le traitement en association en raison d'une toxicité sont traités par le lénalidomide en monothérapie comme suit : 10 mg par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie.
- Paliers de réduction de la posologie
Si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.
- Thrombopénie
- Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie
ª A l'appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.
Lénalidomide en traitement d'entretien chez les patients ayant reçu une autogreffe de cellules souches (AGCS)
Le traitement d'entretien par le lénalidomide doit être instauré après une bonne récupération hématologique post-AGCS, chez les patients sans signe de progression. Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des PNN est < 1,0 x 10/L, et/ou si la numération plaquettaire est < 75 x 10/L.
Posologie recommandée
La dose initiale recommandée est de 10 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour de façon continue (les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours) jusqu'à la progression de la maladie ou survenue d'une intolérance. Après 3 cycles de traitement d'entretien par le lénalidomide, la dose peut être augmentée à 15 mg par voie orale en une prise par jour si elle est tolérée.
- Paliers de réduction de la posologie
Après 3 cycles de lénalidomide en traitement d'entretien, la dose peut être augmentée à 15 mg par voie orale en une prise par jour si le traitement est bien toléré.
- Thrombopénie
- Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie
À l'appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.
- Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur
Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des PNN est < 1,0 x 10/L et/ou si la numération plaquettaire est < 75 x 10/L, ou, selon le niveau d'infiltration des plasmocytes dans la moelle osseuse, si la numération plaquettaire est < 30 x 10/L.
Posologie recommandée
La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour pendant les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg en une prise par jour par voie orale les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 de chaque cycle de 28 jours pour les 4 premiers cycles de traitement, puis de 40 mg en une prise par jour les jours 1 à 4, tous les 28 jours pour les cycles suivants.
Les médecins prescripteurs doivent déterminer avec précaution la dose de dexaméthasone à utiliser, en tenant compte de la pathologie et du statut de la maladie du patient.
- Paliers de réduction de la posologie
- Thrombopénie
- Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie
À l'appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.
- Syndromes myélodysplasiques (SMD)
Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des polynucléaires neutrophiles est < 0,5 x 10/L et/ou si la numération plaquettaire est < 25 x 10/L.
Posologie recommandée
La dose initiale recommandée est de 10 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours.
- Paliers de réduction de la posologie
- Thrombopénie
- Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie
Arrêt du traitement par le lénalidomide
Le traitement par le lénalidomide doit être arrêté chez les patients ne présentant pas au moins une réponse érythroïde mineure dans les 4 mois suivant l'instauration du traitement, démontrée par une réduction d'au moins 50 % des besoins transfusionnels ou, en l'absence de transfusions, par une augmentation de 1 g/dL du taux d'hémoglobine.
- Lymphome à cellules du manteau (LCM)
Posologie recommandée
La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour pendant les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours.
- Paliers de réduction de la posologie
Dans les pays où les gélules de 2,5 mg sont disponibles.
- Thrombopénie
- Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie
- Lymphome folliculaire (LF)
Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des PNN est < 1 x 10/L et/ou si la numération plaquettaire est < 50 x 10/L, à moins que ces diminutions soient secondaires à un envahissement médullaire induites par le lymphome.
Posologie recommandée
La dose initiale recommandée est de 20 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours, pendant 12 cycles de traitement au maximum. La dose initiale recommandée de rituximab est de 375 mg/m par voie intraveineuse (IV) chaque semaine au cours du cycle 1 (jours 1, 8, 15 et 22) et le jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant les cycles 2 à 5.
- Paliers de réduction de la posologie
Pour les ajustements de la posologie en raison de la toxicité du rituximab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.
- Thrombopénie
- Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie
À l'appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G CSF).
- Lymphome à cellules du manteau (LCM) ou folliculaire (LF)
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
Tous les patients doivent recevoir une prophylaxie du SLT (allopurinol, rasburicase ou équivalent selon le protocole utilisé dans l'établissement) et doivent être correctement hydratés (par voie orale) pendant la première semaine du premier cycle ou pendant une durée plus longue, en fonction du tableau clinique. Un bilan biochimique doit être réalisé chaque semaine pendant le premier cycle ou en fonction du tableau clinique afin de détecter la survenue d'un SLT.
Le traitement par le lénalidomide peut être poursuivi (maintien de la dose) chez les patients présentant un SLT biologique ou un SLT clinique de Grade 1, ou à l'appréciation du médecin, le traitement par le lénalidomide peut être poursuivi à une dose réduite d'un palier. Une hydratation intensive par voie intraveineuse doit être mise en place et doit s'accompagner d'une prise en charge médicale appropriée selon le protocole de soins de l'établissement, jusqu'à la correction des troubles électrolytiques. Un traitement par la rasburicase peut être nécessaire pour réduire l'hyperuricémie. La décision d'hospitalisation du patient relève de l'appréciation du médecin.
Chez les patients présentant un SLT clinique de Grades 2 à 4, le traitement par le lénalidomide doit être interrompu et un bilan biochimique doit être effectué chaque semaine ou en fonction du tableau clinique. Une hydratation intensive par voie intraveineuse doit être mise en place et doit s'accompagner d'une prise en charge médicale appropriée selon le protocole de soins de l'établissement, jusqu'à la correction des troubles électrolytiques. Le traitement par la rasburicase et la décision d'hospitalisation relèvent de l'appréciation du médecin. Après résolution du SLT (Grade 0), le traitement par le lénalidomide est repris au palier de dose immédiatement inférieur, à l'appréciation du médecin (voir rubrique 4.4).
Réaction de poussée tumorale
À l'appréciation du médecin, le traitement par le lénalidomide peut être poursuivi sans interruption ni modification chez les patients qui présentent une réaction de poussée tumorale (RPT) de Grade 1 ou 2. À l'appréciation du médecin, un traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), corticoïdes d'action courte et/ou analgésiques opioïdes peut être administré. Chez les patients présentant une RPT de Grade 3 ou 4, le traitement par le lénalidomide doit être suspendu et un traitement par AINS, corticoïdes et/ou analgésiques opioïdes doit être instauré. Après résolution de la RPT à un Grade ≤ 1, reprendre le traitement par le lénalidomide à la même dose jusqu'à la fin du cycle. Un traitement symptomatique peut être administré conformément aux recommandations pour le traitement des RPT de Grades 1 et 2 (voir rubrique 4.4).
Toutes indications
En cas d'autres toxicités de Grade 3 ou 4 jugées comme étant liées au lénalidomide, le traitement doit être interrompu et ne doit être repris à la dose immédiatement inférieure que lorsque la toxicité a atteint un Grade ≤ 2 et selon l'appréciation du médecin.
Il convient d'envisager d'interrompre ou d'arrêter définitivement le traitement par le lénalidomide en cas d'éruption cutanée de Grade 2 ou 3. Le traitement par le lénalidomide doit être suspendu en cas d'angioedème, de réaction anaphylactique, d'éruption cutanée de Grade 4, d'éruption exfoliatrice ou bulleuse, ou de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (NET) ou d'une réaction médicamenteuse accompagnée d'une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS) et ne doit pas être repris après la résolution de ces réactions.
Populations particulières
Population pédiatrique
LENALIDOMIDE STRAGEN 20 mg, gélule ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents de la naissance à moins de 18 ans en raison de problème(s) de sécurité (voir rubrique 5.1).
Sujets âgés
Les données pharmacocinétiques disponibles actuellement sont présentées à la rubrique 5.2. Lors des études cliniques, le lénalidomide a été administré chez des patients atteints de myélomes multiples et âgés jusqu'à 91 ans, chez des patients présentant un syndrome myélodysplasique et âgés jusqu'à 95 ans et chez des patients présentant un lymphome à cellules du manteau âgés jusqu'à 88 ans (voir rubrique 5.1).
Une diminution de la fonction rénale étant plus fréquente chez les patients âgés, le choix de la posologie devra être fait avec précaution chez ces patients et il est recommandé de surveiller leur fonction rénale.
- Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe
Les patients âgés de 75 ans et plus, présentant un myélome multiple non préalablement traité doivent être évalués attentivement avant d'envisager le traitement (voir rubrique 4.4).
Chez les patients âgés de plus de 75 ans traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone, la dose initiale de dexaméthasone est de 20 mg par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours.
Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients âgés de plus de 75 ans traités par le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone.
Chez les patients âgés de 75 ans et plus, traités par le lénalidomide, présentant un myélome multiple non préalablement traité, il a été observé une incidence plus élevée d'effets indésirables graves et d'effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement.
Le traitement par le lénalidomide en association a été moins bien toléré chez les patients âgés de plus de 75 ans présentant un myélome multiple non préalablement traité, que dans la population plus jeune. Chez ces patients, le taux d'arrêts du traitement en raison d'une intolérance (événements indésirables de Grade 3 ou 4 et événements indésirables graves) a été plus élevé que chez les patients âgés de moins de 75 ans.
- Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur
Le pourcentage de patients âgés de 65 ans ou plus atteints d'un myélome multiple était non significativement différent dans les groupes lénalidomide/dexaméthasone et placebo/dexaméthasone. Aucune différence n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes en termes de sécurité d'emploi et d'efficacité, mais on ne peut exclure une plus grande prédisposition des sujets âgés.
- Syndromes myélodysplasiques
Chez les patients atteints d'un syndrome myélodysplasique traités par le lénalidomide, aucune différence en termes de sécurité et d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés de plus de 65 ans et les patients plus jeunes.
- Lymphome à cellules du manteau
Chez les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau traités par le lénalidomide, aucune différence en termes de sécurité et d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés de plus de 65 ans et les patients de moins de 65 ans.
- Lymphome folliculaire
Chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire traités par le lénalidomide en association avec le rituximab, le taux global des événements indésirables observé chez les patients âgés de 65 ans ou plus est comparable à celui observé chez les patients âgés de moins de 65 ans. Globalement, aucune différence en termes d'efficacité n'a été observée entre les deux tranches d'âge.
Patients présentant une insuffisance rénale
Le lénalidomide est essentiellement excrété par les reins ; la tolérance du traitement peut être diminuée chez les patients présentant un degré élevé d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.4). Le choix de la posologie devra être fait avec précaution et il est recommandé que la fonction rénale soit surveillée.
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'un myélome multiple ou d'un lymphome folliculaire présentant une insuffisance rénale légère. Les ajustements de posologie suivants sont recommandés en début de traitement et pendant tout le traitement en cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère ou en cas d'insuffisance rénale terminale.
Il n'existe pas de données d'étude de phase 3 chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) (ClCr < 30 mL/min, nécessitant une dialyse).
- Myélome multiple
La dose pourra être augmentée à 15 mg en une prise par jour au bout de 2 cycles si le patient ne répond pas au traitement et s'il le tolère.
Dans les pays où les gélules de 7,5 mg sont commercialisées.
- Syndromes myélodysplasiques
Les jours de dialyse, la dose doit être administrée après la dialyse.
</td> <td> Dose initiale </td> <td> 2,5 mg en une prise par jour (jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours) </td> </tr> <tr> <td> Palier de dose -1\* </td> <td> 2,5 mg tous les 2 jours (jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours) </td> </tr> <tr> <td> Palier de dose -2\* </td> <td> 2,5 mg deux fois par semaine (jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours) </td> </tr> </tbody></table>-
* Paliers de réduction de la posologie recommandés en cours de traitement et lors de la reprise du traitement pour prendre en charge les thrombopénies ou neutropénies de Grade 3 ou 4, ou autres effets toxiques de Grade 3 ou 4 jugés en rapport avec le lénalidomide, tels que présentés ci-dessus.
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Lymphome à cellules du manteau
La dose pourra être augmentée à 15 mg en une prise par jour au bout de 2 cycles si le patient ne répond pas au traitement et s'il le tolère.
Dans les pays où les gélules de 7,5 mg sont commercialisées.
- Lymphome folliculaire
La dose pourra être augmentée à 15 mg en une prise par jour au bout de 2 cycles si le patient tolère le traitement.
Chez les patients recevant une dose initiale de 10 mg, en cas de diminution de la dose dans le cadre de la prise en charge d'une neutropénie ou d'une thrombopénie de Grade 3 ou 4, ou autres effets toxiques de Grade 3 ou 4 jugés en rapport avec le lénalidomide, ne pas administrer une dose inférieure à 5 mg un jour sur deux ou 2,5 mg en une prise par jour.
Après l'instauration du traitement par le lénalidomide, toute modification ultérieure de la dose de lénalidomide chez les patients présentant une insuffisance rénale doit reposer sur la tolérance au traitement de chaque individu, telle que décrite ci-dessus.
Patients présentant une insuffisance hépatique
L'utilisation du lénalidomide chez le sujet présentant une insuffisance hépatique n'a pas fait l'objet d'études formelles et aucune adaptation de la posologie particulière ne peut être recommandée.
Mode d'administration
Voie orale.
Les gélules de LENALIDOMIDE STRAGEN 20 mg, doivent être prises par voie orale environ à la même heure les jours prévus de chaque cycle. Les gélules ne doivent pas être ouvertes, cassées ou mâchées. Les gélules doivent être avalées entières, de préférence avec de l'eau, au cours ou en dehors des repas.
Il est recommandé d'appuyer sur une extrémité seulement de la gélule pour l'extraire de la plaquette, ce qui réduit le risque de déformation ou de rupture de la gélule.
Source : BDPM
Contre-indications
Atteinte cutanée, antécédent
Femme en âge de procréer
contraception 4 semaines avant et après le traitement et pendant toute sa duréeGrossesse
Source : ANSM
Interactions
lénalidomide <> inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines)Précaution d'Emploi
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Du fait de son potentiel tératogène, le lénalidomide doit être prescrit dans le cadre d'un Programme de Prévention de la Grossesse (voir rubrique 4.4), à moins de pouvoir affirmer avec certitude que la patiente est dans l'impossibilité de procréer.
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception efficace. En cas de survenue d'une grossesse chez une femme traitée par le lénalidomide, le traitement doit être arrêté et la patiente doit être adressée à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil. En cas de survenue d'une grossesse chez la partenaire d'un homme traité par le lénalidomide, il est recommandé d'adresser la femme à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil.
Le lénalidomide est présent dans le sperme humain à des concentrations extrêmement faibles pendant le traitement et il est indétectable 3 jours après l'arrêt du médicament chez les sujets sains (voir rubrique 5.2). À titre de précaution, et en tenant compte de l'allongement du temps d'élimination dans les populations particulières telles que les patients présentant une insuffisance rénale, tous les hommes traités par le lénalidomide doivent donc utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, y compris en cas d'interruption des prises, et pendant 1 semaine à l'issue du traitement si leur partenaire est enceinte ou en âge de procréer et n'utilise pas de méthode contraceptive.
Grossesse
Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est une substance active tératogène connue chez l'homme, provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l'enfant à naître.
Le lénalidomide induit chez les singes des malformations similaires à celles décrites avec le thalidomide (voir rubrique 5.3). Par conséquent, un effet tératogène du lénalidomide est attendu et l'utilisation du lénalidomide au cours de la grossesse est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Allaitement
On ignore si le lénalidomide est excrété dans le lait maternel. L'allaitement doit donc être interrompu pendant le traitement par le lénalidomide.
Fertilité
Dans une étude de fertilité chez le rat, des doses de lénalidomide allant jusqu'à 500 mg/kg (environ 200 à 500 fois respectivement les doses humaines de 25 mg et 10 mg sur la base de la surface corporelle) n'ont pas entraîné d'effets indésirables sur la fertilité, ni de toxicité parentale.
Source : BDPM
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, autres immunosuppresseurs, Code ATC : L04AX04.
Mécanisme d'action
Le lénalidomide se lie directement à la protéine céréblon, une composante du complexe enzymatique ubiquitine ligase E3 de type cullin-RING constitué des protéines DDB1 (DNA [deoxyribonucleic acid] damage-binding protein 1), CUL4 (cullin 4) et Roc1 (regulator of cullins 1). Dans les cellules hématopoïétiques, la liaison du lénalidomide au céréblon entraîne le recrutement des protéines substrats Aiolos et Ikaros, des facteurs de transcription de la lignée lymphoïde, ce qui entraîne leur ubiquitination puis leur dégradation, avec pour résultat des effets cytotoxiques et immunomodulateurs directs.
En particulier, le lénalidomide inhibe la prolifération et favorise l'apoptose de certaines cellules malignes hématopoïétiques (y compris les plasmocytes malins de MM, les cellules malignes du lymphome folliculaire et les cellules présentant des délétions sur le chromosome 5), renforce l'immunité impliquant les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles (NK) et accroît le nombre des cellules NK, T et NKT. Dans les SMD del 5q, le lénalidomide inhibe sélectivement le clone anormal en augmentant l'apoptose des cellules présentant la délétion 5q.
L'association de lénalidomide et de rituximab augmente la cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps (ADCC) et favorise l'apoptose directe des cellules malignes du lymphome folliculaire.
Le mécanisme d'action du lénalidomide s'appuie également sur des propriétés anti-angiogènes et pro-érythropoïétiques. Le lénalidomide inhibe l'angiogenèse en bloquant la migration et l'adhésion des cellules endothéliales et la formation des micro-vaisseaux, amplifie la production d'hémoglobine fœtale par les cellules souches hématopoïétiques CD34, et inhibe la production des cytokines pro-inflammatoires (TNF-α et IL-6, par exemple) par les monocytes.
Efficacité et sécurité clinique
L'efficacité et la sécurité de lénalidomide ont été évaluées dans six études de phase 3 menées dans le myélome multiple non préalablement traité, deux études de phase 3 menées dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire, une étude de phase 3 et une étude de phase 2 menées dans les syndromes myélodysplasiques et une étude de phase 2 menée dans le lymphome à cellules du manteau, une étude de phase 3 et une étude de phase 3b menées dans les lymphomes non hodgkiniens indolents, qui sont décrites ci-dessous.
- Myélome multiple non préalablement traité
Lénalidomide en traitement d'entretien chez les patients ayant reçu une AGCS
L'efficacité et la sécurité du lénalidomide en traitement d'entretien ont été évaluées dans deux études de phase 3 multicentriques, randomisées en double aveugle, en deux bras, en groupes parallèles, contrôlées par placebo : CALGB 100104 et IFM 2005-02.
CALGB 100104
Des patients âgés de 18 à 70 ans présentant un myélome multiple symptomatique nécessitant un traitement et sans progression antérieure après un traitement initial étaient éligibles.
Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 dans les 90 à 100 jours suivant l'AGCS, pour recevoir le lénalidomide ou le placebo en traitement d'entretien. La dose d'entretien était de 10 mg une fois par jour les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours (augmentée jusqu'à 15 mg une fois par jour après 3 mois en l'absence de toxicité dose-limitante) et le traitement était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans l'étude était la survie sans progression (SSP) (définie comme le délai entre la randomisation et la date de progression ou le décès, selon la première occurrence); l'étude ne disposait pas de la puissance nécessaire pour évaluer le critère de survie globale. Au total, 460 patients ont été randomisés : 231 patients sous lénalidomide et 229 sous placebo. Les caractéristiques démographiques et de la pathologie étaient comparables entre les deux bras.
L'aveugle de l'étude a été levé sur les recommandations du comité de surveillance des données, lorsque le seuil d'une analyse intermédiaire préprogrammée de la SSP a été dépassé. Après la levée de l'aveugle, les patients du bras placebo ont été autorisés à passer dans le bras lénalidomide avant la progression de leur maladie.
Les résultats de la SSP au moment de la levée de l'aveugle, suite à une analyse intermédiaire préprogrammée, avec gel des données le 17 décembre 2009 (suivi de 15,5 mois) ont montré une réduction de 62 % du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du lénalidomide (RR = 0,38 ; IC à 95 % 0,27, 0,54 ; p < 0,001). La SSP médiane globale était de 33,9 mois (IC à 95 % NE, NE) dans le bras lénalidomide contre 19,0 mois (IC à 95 % 16,2, 25,6) dans le bras placebo.
Le bénéfice pour la SSP a été observé aussi bien dans le sous-groupe de patients parvenus à une RC que dans le sous-groupe de patients non parvenus à une RC.
Les résultats de l'étude, selon une analyse actualisée au 1er février 2016 sont présentés dans le tableau 7.
Tableau 7. Synthèse des données d'efficacité globales
<table> <tbody><tr> <td></td> <td> Lénalidomide (N = 231) </td> <td> Placebo (N = 229) </td> </tr> <tr> <td> SSP évaluée par les investigateurs </td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> SSP médiane, mois (IC à 95 %) </td> <td> 56,9 (41,9 ; 71,7) </td> <td> 29,4 (20,7 ; 35,5) </td> </tr> <tr> <td> RR [IC à 95 %] ; valeur p </td> <td colspan="2"> 0,61 (0,48 ; 0,76) ; < 0,001 </td> </tr> <tr> <td> SSP2 </td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> SSP2 médiane, mois (IC à 95 %) </td> <td> 80,2 (63,3 ; 101,8) </td> <td> 52,8 (41,3 ; 64,0) </td> </tr> <tr> <td> RR [IC à 95 %] ; valeur p </td> <td colspan="2"> 0,61 (0,48 ; 0,78) ; < 0,001 </td> </tr> <tr> <td> Survie globale </td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> SG médiane, mois (IC à 95 %) </td> <td> 111,0 (101,8 ; NE) </td> <td> 84,2 (71,0 ; 102,7) </td> </tr> <tr> <td> Taux de survie à 8 ans, % (ET) </td> <td> 60,9 (3,78) </td> <td> 44,6 (3,98) </td> </tr> <tr> <td> RR [IC à 95 %] ; valeur p </td> <td colspan="2"> 0,61 (0,46 ; 0,81) ; < 0,001 </td> </tr> <tr> <td> Suivi </td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> Médiane (min., max.), mois : tous les patients survivants </td> <td> 81,9 (0,0 ; 119,8) </td> <td> 81,0 (4,1 ; 119,5) </td> </tr> </tbody></table>IC = intervalle de confiance ; RR = rapport de risque ; max. = maximum ; min. = minimum ; NE = non estimable ; SG = survie globale ; SSP = survie sans progression
La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.
IC à 95 % de la médiane.
Basé sur un modèle pour risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux bras de traitement indiqués.
Valeur p déterminée par le test log-rank non stratifié des différences de la courbe de Kaplan-Meier entre les bras de traitement indiqués.
Critère exploratoire (SSP2). Le lénalidomide reçu par les sujets du bras placebo qui ont changé de traitement avant la PM au moment de la levée de l'aveugle n'a pas été considéré comme un traitement de seconde intention.
Suivi médian après une AGCS pour tous les sujets survivants.
Date de gel des données : 17 déc. 2009 et 1er fév. 2016.
IFM 2005-02
Des patients âgés de moins de 65 ans lors du diagnostic qui avaient reçu une AGCS et présentaient au moins une maladie stable au moment de la récupération hématologique étaient éligibles. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir le lénalidomide ou le placebo en traitement d'entretien (10 mg une fois par jour les jours 1 à 28 de cycles de 28 jours, augmentés jusqu'à 15 mg une fois par jour après 3 mois en l'absence de toxicité dose-limitante) après 2 cures de consolidation par le lénalidomide (25 mg/jour, les jours 1 à 21 d'un cycle de 28 jours). Le traitement devait être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.
Le critère principal d'évaluation était la SSP (définie comme le délai entre la randomisation et la date de progression ou le décès, selon la première occurrence); l'étude ne disposait pas de la puissance nécessaire pour évaluer le critère de survie globale. Au total, 614 patients ont été randomisés : 307 patients dans le bras lénalidomide et 307 dans le bras placebo.
L'aveugle de l'étude a été levé sur les recommandations du comité de surveillance des données, lorsque le seuil d'une analyse intermédiaire préprogrammée de la SSP a été dépassé. Après la levée de l'aveugle, les patients recevant le placebo ne sont pas passés dans le bras de traitement par lénalidomide avant la progression de leur maladie. Le bras lénalidomide a été interrompu par mesure de sécurité proactive, après avoir observé un déséquilibre dans l'apparition de cancers secondaires (voir rubrique 4.4).
Les résultats de la SSP au moment de la levée de l'aveugle, suite à une analyse intermédiaire préprogrammée, avec gel des données le 7 juillet 2010 (suivi de 31,4 mois) ont montré une réduction de 48 % du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du lénalidomide (RR = 0,52 ; IC à 95 % 0,41, 0,66 ; p < 0,001). La SSP médiane globale était de 40,1 mois (IC à 95 % 35,7, 42,4) dans le bras lénalidomide contre 22,8 mois (IC à 95 % 20,7, 27,4) dans le bras placebo.
Le bénéfice pour la SSP était moins important dans le sous-groupe de patients parvenus à une RC que dans le sous-groupe de patients non parvenus à une RC.
La SSP actualisée, avec gel des données le 1er février 2016 (suivi de 96,7 mois) continue à montrer un avantage en SSP : RR = 0,57 (IC à 95 % 0,47, 0,68 ; p < 0,001). La SSP médiane globale était de 44,4 mois (IC à 95 % 39,6, 52,0) dans le bras lénalidomide contre 23,8 mois (IC à 95 % 21,2, 27,3) dans le bras placebo. Pour la SSP2, le RR observé était de 0,80 (IC à 95 % 0,66, 0,98 ; p = 0,026) pour le lénalidomide par rapport au placebo. La SSP2 médiane globale était de 69,9 mois (IC à 95 % 58,1, 80,0) dans le bras lénalidomide contre 58,4 mois (IC à 95 % 51,1, 65,0) dans le bras placebo. Pour la SG, le RR observé était de 0,90 (IC à 95 % 0,72, 1,13 ; p = 0,355) pour le lénalidomide par rapport au placebo. La survie médiane globale était de 105,9 mois (IC à 95 % 88,8, NE) dans le bras lénalidomide contre 88,1 mois (IC à 95 % 80,7, 108,4) dans le bras placebo.
Lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez les patients non éligibles à une greffe de cellules souches
L'étude SWOG S0777 visait à évaluer l'ajout du bortézomib à l'association de base de lénalidomide et dexaméthasone en traitement initial, suivi du traitement par l'association Rd poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, chez des patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité qui n'étaient pas éligibles à une greffe ou qui étaient éligibles à une greffe mais chez lesquels une greffe n'était pas prévue immédiatement.
Les patients du bras lénalidomide, bortézomib et dexaméthasone (RVd) ont reçu le lénalidomide 25 mg/jour par voie orale les jours 1 à 14, le bortézomib 1,3 mg/m par voie intraveineuse les jours 1, 4, 8 et 11 et la dexaméthasone 20 mg/jour par voie orale les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de chaque cycle de 21 jours répétés pour atteindre un total allant jusqu'à 8 cycles de 21 jours (24 semaines). Les patients du bras lénalidomide et dexaméthasone (Rd) ont reçu le lénalidomide 25 mg/jour par voie orale les jours 1 à 21 et la dexaméthasone 40 mg/jour par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours répétés pour un total allant jusqu'à 6 cycles de 28 jours (24 semaines). Les patients des deux bras continuaient à recevoir l'association Rd : le lénalidomide 25 mg/jour par voie orale les jours 1 à 21 et la dexaméthasone 40 mg/jour par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Le traitement devait être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.
Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (SSP). Au total, 523 patients ont été inclus dans l'étude, dont 263 patients randomisés dans le bras RVd et 260 patients randomisés dans le bras Rd. Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient bien équilibrées entre les bras.
Les résultats de SSP, selon l'évaluation de l'IRAC, au moment de l'analyse principale avec gel des données au 5 novembre 2015 (50,6 mois de suivi) ont montré une réduction de 24 % du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur de l'association RVd (RR = 0,76 ; IC à 95 % 0,61 ; 0,94 ; p = 0,010). La SSP médiane globale était 42,5 mois (IC à 95 % 34,0, 54,8) dans le bras RVd contre 29,9 mois (IC à 95 % 25,6, 38,2) dans le bras Rd. Le bénéfice a été observé quelle que soit l'éligibilité à une greffe de cellules souches.
Les résultats de l'étude, avec gel des données le 1 décembre 2016, dans laquelle la durée médiane de suivi de l'ensemble des patients en vie était de 69,0 mois, sont présentés dans le tableau 8. Le bénéfice en faveur de l'association RVd a été observé quelle que soit l'éligibilité à une greffe de cellules souches.
Tableau 8. Synthèse des données d'efficacité globales
<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="2"> Traitement initial </td> </tr> <tr> <td> RVd (8 cycles de 3 semaines) (N = 263) </td> <td> Rd (6 cycles de 4 semaines) (N = 260) </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> SSP évaluée par l'IRAC (mois) </td> </tr> <tr> <td> SPP médiane, mois (IC à 95 %) </td> <td> 41,7 (33,1, 51,5) </td> <td> 29,7 (24,2, 37,8) </td> </tr> <tr> <td> RR [IC à 95 %] ; valeur p </td> <td colspan="2"> 0,76 (0,62, 0,94); 0,010 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Survie globale (mois) </td> </tr> <tr> <td> SG médiane, mois (IC à 95 %) </td> <td> 89,1 (76,1, NE) </td> <td> 67,2 (58,4, 90,8) </td> </tr> <tr> <td> RR [IC à 95 %] ; valeur p </td> <td colspan="2"> 0,72 (0,56, 0,94); 0,013 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Réponse- n (%) </td> </tr> <tr> <td> Réponse globale: RC, TBRP, ou RP </td> <td> 199 (75,7) </td> <td> 170 (65,4) </td> </tr> <tr> <td> ≥ TBRP </td> <td> 153 (58,2) </td> <td> 83 (31,9) </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Suivi (mois) </td> </tr> <tr> <td> Médiane (min, max): tous patients </td> <td> 61,6 (0,2, 99,4) </td> <td> 59,4 (0,4, 99,1) </td> </tr> </tbody></table>IC = intervalle de confiance ; RR = rapport de risque ; max = maximum ; min = minimum ; NE = non estimable ; SG = survie globale ; SSP = survie sans progression
La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.
IC à 95 % bilatéral de la médiane.
Basé sur un modèle pour risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux bras de traitement (RVd:Rd).
Valeur p déterminée par le test log-rank non stratifié.
Durée médiane de suivi calculée à partir de la date de randomisation.
Date de gel des données : 1er décembre 2016.
Les résultats de SG actualisés, avec gel des données le 1er mai 2018 (durée médiane de suivi de 84,2 mois pour les patients survivants), continuent à montrer un avantage de SG en faveur de l'association RVd : RR = 0,73 (IC à 95 % 0,57 ; 0,94 ; p = 0,014). Les pourcentages de patients en vie après 7 ans étaient de 54,7 % dans le bras RVd contre 44,7 % dans le bras Rd.
Lénalidomide administré en association avec la dexaméthasone chez les patients non éligibles à une greffe de cellules souches
La sécurité et l'efficacité du lénalidomide ont été évaluées dans une étude de phase 3 multicentrique, randomisée en ouvert, en trois bras (MM-020), menée chez des patients âgés de 65 ans ou plus ou chez les patients âgés de moins de 65 ans, qui n'étaient pas éligibles à une greffe de cellules souches parce qu'ils l'avaient refusée ou ne pouvaient pas en bénéficier en raison du coût ou pour d'autres motifs. L'étude (MM-020) visait à comparer l'association de lénalidomide et dexaméthasone (Rd) administrée pendant deux durées différentes (jusqu'à la progression de la maladie [bras Rd] ou pendant un maximum de 18 cycles de 28 jours [72 semaines, bras Rd18] à l'association de melphalan, prednisone et thalidomide (MPT) administrée pendant un maximum de 12 cycles de 42 jours (72 semaines).
Les patients ont été randomisés (1:1:1) dans l'un des trois bras de traitement. Les patients ont été stratifiés au moment de la randomisation en fonction de l'âge (≤ 75 ans versus > 75 ans), du stade (stades ISS I et II versus stade III) et du pays.
Les patients des bras Rd et Rd18 ont pris 25 mg de lénalidomide une fois par jour les jours 1 à 21 des cycles de 28 jours conformément au bras de l'étude. La dexaméthasone 40 mg était prise une fois par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Dans les bras Rd et Rd18, la dose initiale et le schéma posologique étaient ajustés en fonction de l'âge et de la fonction rénale (voir rubrique 4.2). Les patients âgés de plus de 75 ans ont reçu une dose de 20 mg de dexaméthasone une fois par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Tous les patients ont reçu une thromboprophylaxie (héparine de bas poids moléculaire, warfarine, héparine, aspirine à faible dose) pendant l'étude.
Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (SSP). Au total, 1 623 patients ont été inclus dans l'étude, dont 535 patients randomisés dans le bras Rd, 541 patients dans le bras Rd18 et 547 patients dans le bras MPT. Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient bien équilibrées dans les trois bras. En général, les patients de l'étude présentaient une maladie de stade avancé : sur la population totale de l'étude, 41 % présentaient une maladie de stade ISS III et 9 % une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [ClCr] < 30 mL/min). L'âge médian était de 73 ans dans les trois bras.
Les résultats de l'étude selon une analyse actualisée de la SSP, de la SSP2 et de la SG avec gel des données le 3 mars 2014 dans laquelle la durée médiane de suivi de l'ensemble des patients survivants était de 45,5 mois sont présentés dans le tableau 9.
Tableau 9. Synthèse des données d'efficacité globales
<table> <tbody><tr> <td colspan="2"></td> <td> Rd </td> <td> Rd18 </td> <td colspan="2"> MPT </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"></td> <td> (N = 535) </td> <td> (N = 541) </td> <td colspan="2"> (N = 547) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Survie sans progression évaluée par les investigateurs - (mois) </td> <td></td> <td></td> <td colspan="2"></td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> SSP médiane, mois (IC à 95 %) </td> <td> 26,0 (20,7, 29,7) </td> <td> 21,0 (19,7, 22,4) </td> <td colspan="2"> 21,9 (19,8, 23,9) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> RR [IC à 95 %] ; valeur p </td> <td></td> <td></td> <td colspan="2"></td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Rd vs MPT </td> <td colspan="4"> 0,69 (0,59, 0,80) ; < 0,001 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Rd vs Rd18 </td> <td colspan="4"> 0,71 (0,61, 0,83) ; < 0,001 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Rd18 vs MPT </td> <td colspan="4"> 0,99 (0,86, 1,14) ; 0,866 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> SSP2e − (mois) </td> <td></td> <td></td> <td colspan="2"></td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> SSP2 médiane, mois (IC à 95 %) </td> <td> 42,9 (38,1, 47,4) </td> <td> 40,0 (36,2, 44,2) </td> <td colspan="2"> 35,0 (30,4, 37,8) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> RR [IC à 95 %] ; valeur p </td> <td></td> <td></td> <td colspan="2"></td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Rd vs MPT </td> <td colspan="4"> 0,74 (0,63, 0,86) ; < 0,001 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Rd vs Rd18 </td> <td colspan="4"> 0,92 (0,78, 1,08) ; 0,316 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Rd18 vs MPT </td> <td colspan="4"> 0,80 (0,69, 0,93) ; 0,004 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Survie globale (mois) </td> <td></td> <td></td> <td colspan="2"></td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> SG médiane, mois (IC à 95 %) </td> <td> 58,9 (56,0, NE) </td> <td> 56,7 (50,1, NE) </td> <td colspan="2"> 48,5 (44,2, 52,0) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> RR [IC à 95 %] ; valeur p </td> <td></td> <td></td> <td colspan="2"></td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Rd vs MPT </td> <td colspan="4"> 0,75 (0,62, 0,90) ; 0,002 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Rd vs Rd18 </td> <td colspan="4"> 0,91 (0,75, 1,09) ; 0,305 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Rd18 vs MPT </td> <td colspan="4"> 0,83 (0,69, 0,99) ; 0,034 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Suivi (mois) </td> <td></td> <td></td> <td colspan="2"></td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Médiane(min, max) : tous patients </td> <td> 40,8 (0,0, 65,9) </td> <td> 40,1 (0,4, 65,7) </td> <td colspan="2"> 38,7 (0,0, 64,2) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Taux de réponse globale, n (%) </td> <td colspan="2"></td> <td></td> <td colspan="2"></td> <td> </td> </tr> <tr> <td> RC </td> <td colspan="2"> 81 (15,1) </td> <td> 77 (14,2) </td> <td colspan="2"> 51 (9,3) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> TBRP </td> <td colspan="2"> 152 (28,4) </td> <td> 154 (28,5) </td> <td colspan="2"> 103 (18,8) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> RP </td> <td colspan="2"> 169 (31,6) </td> <td> 166 (30,7) </td> <td colspan="2"> 187 (34,2) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Réponse globale : RC, TBRP ou RP </td> <td colspan="2"> 402 (75,1) </td> <td> 397 (73,4) </td> <td colspan="2"> 341 (62,3) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Durée de la réponse - (mois) </td> <td colspan="2"></td> <td></td> <td colspan="2"></td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Médiane (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> 35,0 (27,9, 43,4) </td> <td> 22,1 (20,3, 24,0) </td> <td colspan="2"> 22,3 (20,2, 24,9) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td colspan="2"></td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> </tbody></table>TAM = traitement antimyélome ; IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; d = dexaméthasone à faible dose ; RR = rapport de risque ; IMWG = International Myeloma Working Group ; IRAC = Independent Response Adjudication Committee (comité indépendant d'évaluation de la réponse) ; M = melphalan ; max = maximum ; min = minimum ; NE = non estimable ; SG = survie globale ; P = prednisone ; SSP =survie sans progression ; RP = réponse partielle ; R = lénalidomide ; Rd = Rd administrés jusqu'à la documentation de la progression de la maladie ; Rd18 = Rd administrés pendant ≤ 18 cycles ; ES = erreur standard ; T = thalidomide ; TBRP = très bonne réponse partielle ; vs = versus.
La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.
IC à 95 % de la médiane.
Basé sur un modèle pour risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux bras de traitement indiqués.
Valeur p déterminée par le test log-rank non stratifié des différences de la courbe de Kaplan-Meier entre les bras de traitement indiqués.
Critère exploratoire (SSP2).
La médiane est la statistique univariée sans ajustement pour censure.
Meilleure réponse évaluée par le comité indépendant pendant la phase de traitement de l'étude (pour les définitions de chaque catégorie de réponse, date de gel des données : 24 mai 2013).
Date de gel des données : 24 mai 2013.
Lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone suivis d'un traitement d'entretien chez les patients non éligibles à une greffe
La sécurité et l'efficacité du lénalidomide ont été évaluées dans une étude de phase 3 multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo en trois bras (MM-015), menée chez des patients qui étaient âgés de 65 ans et plus et qui avaient une créatininémie < 2,5 mg/dL. L'étude visait à comparer l'association de lénalidomide avec le melphalan et la prednisone (MPR) avec ou sans traitement d'entretien par le lénalidomide jusqu'à la progression de la maladie à l'association de melphalan et prednisone administrée pendant 9 cycles au maximum. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 dans l'un des trois bras de traitement. Les patients ont été stratifiés au moment de la randomisation en fonction de l'âge (≤ 75 ans versus > 75 ans) et du stade (ISS ; stades I et II versus stade III).
Cette étude visait à évaluer l'utilisation de l'association MPR (melphalan 0,18 mg/kg par voie orale les jours 1 à 4 de chaque cycle de 28 jours, prednisone 2 mg/kg par voie orale les jours 1 à 4 de chaque cycle de 28 jours et lénalidomide 10 mg/jour par voie orale les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours) en traitement d'induction pendant 9 cycles au maximum. Les patients qui avaient terminé les 9 cycles ou qui ne pouvaient pas les terminer en raison d'une toxicité ont poursuivi par un traitement d'entretien débutant avec 10 mg de lénalidomide par voie orale les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie.
Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (SSP). Au total, 459 patients ont été inclus dans l'étude, dont 152 patients randomisés dans le bras MPR+R, 153 patients dans le bras MPR+p et 154 patients dans le bras MPp+p. Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient bien équilibrées entre les trois bras ; en particulier, environ 50 % des patients inclus dans chaque bras présentaient les caractéristiques suivantes : stade ISS III et clairance de la créatinine < 60 mL/min. L'âge médian était de 71 ans dans les bras MPR+R et MPR+p et de 72 ans dans le bras MPp+p.
Les résultats de l'étude selon une analyse de la SSP, de la SSP2 et de la SG avec gel des données en avril 2013 dans laquelle la durée médiane de suivi de l'ensemble des patients survivants était de 62,4 mois sont présentés dans le tableau 10.
Tableau 10. Synthèse des données d'efficacité globales
<table> <tbody><tr> <td></td> <td rowspan="2"> MPR+R (N = 152) </td> <td></td> <td rowspan="2"> MPR+p (N = 153) </td> <td></td> <td rowspan="2"> MPp +p (N = 154) </td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> Survie sans progression évaluée par les investigateurs - (mois) </td> <td colspan="5"></td> </tr> <tr> <td> SSP médiane, mois (IC à 95 %) </td> <td> 27,4 (21,3, 35,0) </td> <td></td> <td> 14,3 (13,2, 15,7) </td> <td></td> <td> 13,1 (12,0, 14,8) </td> </tr> <tr> <td> RR [IC à 95 %], valeur p </td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> MPR+R vs MPp+p </td> <td colspan="5"> 0,37 (0,27, 0,50) ; < 0,001 </td> </tr> <tr> <td> MPR+R vs MPR+p </td> <td colspan="5"> 0,47 (0,35, 0,65) ; < 0,001 </td> </tr> <tr> <td> MPR+p vs MPp +p </td> <td colspan="5"> 0,78 (0,60, 1,01) ; 0,059 </td> </tr> <tr> <td> SSP2 − (mois) </td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> SSP2 médiane, mois (IC à 95 %) </td> <td> 39,7 (29,2, 48,4) </td> <td></td> <td> 27,8 (23,1, 33,1) </td> <td></td> <td> 28,8 (24,3, 33,8) </td> </tr> <tr> <td> RR [IC à 95 %] ; valeur p </td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> MPR+R vs MPp+p </td> <td colspan="5"> 0,70 (0,54, 0,92) ; 0,009 </td> </tr> <tr> <td> MPR+R vs MPR+p </td> <td colspan="5"> 0,77 (0,59, 1,02) ; 0,065 </td> </tr> <tr> <td> MPR+p vs MPp +p </td> <td colspan="5"> 0,92 (0,71, 1,19) ; 0,051 </td> </tr> <tr> <td> Survie globale (mois) </td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> SG médiane, mois (IC à 95 %) </td> <td> 55,9 (49,1, 67,5) </td> <td></td> <td> 51,9 (43,1, 60,6) </td> <td></td> <td> 53,9 (47,3, 64,2) </td> </tr> <tr> <td> RR [IC à 95 %] ; valeur p </td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> MPR+R vs MPp+p </td> <td colspan="5"> 0,95 (0,70, 1,29) ; 0,736 </td> </tr> <tr> <td> MPR+R vs MPR+p </td> <td colspan="5"> 0,88 (0,65, 1,20) ; 0,43 </td> </tr> <tr> <td> MPR+p vs MPp +p </td> <td colspan="5"> 1,07 (0,79, 1,45) ; 0,67 </td> </tr> <tr> <td> Suivi (mois) </td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> Médiane (min, max) : tous les patients </td> <td> 48,4 (0,8, 73,8) </td> <td></td> <td> 46,3 (0,5, 71,9) </td> <td></td> <td> 50,4 (0,5, 73,3) </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Taux de réponse globale évaluée par les investigateurs, n (%) </td> <td rowspan="2"> </td> <td> </td> <td rowspan="2"> </td> <td> </td> <td rowspan="2"> </td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> RC </td> <td> 30 (19,7) </td> <td></td> <td> 17 (11,1) </td> <td></td> <td> 9 (5,8) </td> </tr> <tr> <td> RP </td> <td> 90 (59,2) </td> <td></td> <td> 99 (64,7) </td> <td></td> <td> 75 (48,7) </td> </tr> <tr> <td> Maladie stable (MS) </td> <td> 24 (15,8) </td> <td></td> <td> 31 (20,3) </td> <td></td> <td> 63 (40,9) </td> </tr> <tr> <td> Réponse non évaluable (NE) </td> <td> 8 (5,3) </td> <td></td> <td> 4 (2,6) </td> <td></td> <td> 7 (4,5) </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Durée de la réponse évaluée par les investigateurs (RC + RP) − (mois) </td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> Médiane (IC à 95 %) </td> <td> 26,5 (19,4, 35,8) </td> <td></td> <td> 12,4 (11,2, 13,9) </td> <td></td> <td> 12,0 (9,4, 14,5) </td> </tr> </tbody></table>IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; RR = rapport de risque ; M = melphalan ; NE = non estimable ; SG = survie globale ; p = placebo ; P = prednisone ; MP = maladie en progression ; RP = réponse partielle ; R = lénalidomide ; MS = maladie stable ; TBRP = très bonne réponse partielle
La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.
La SSP2 (un critère exploratoire) était définie pour tous les patients randomisés (population ITT) comme le délai entre la randomisation et le début d'un traitement antimyélome (TAM) de 3 ligne ou le décès.
Études de confirmation dans le myélome multiple non préalablement traité
Une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert, (ECOG E4A03) a été menée chez 445 patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité ; 222 patients ont été randomisés dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à faible dose et 223 patients dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à dose standard. Les patients randomisés dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à dose standard ont reçu 25 mg par jour de lénalidomide des jours 1 à 21 de cycles de 28 jours et 40 mg par jour de dexaméthasone les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 pendant les quatre premiers cycles de 28 jours. Les patients randomisés dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à faible dose ont reçu 25 mg par jour de lénalidomide des jours 1 à 21 de cycles de 28 jours et une dose faible de dexaméthasone (40 mg par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours). Dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à faible dose, 20 patients (9,1 %) ont eu au moins une interruption de traitement contre 65 patients (29,3 %) dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à dose standard.
Une analyse post hoc a montré une mortalité plus faible dans le bras lénalidomide/ dexaméthasone à faible dose (6,8 %, 15/220) que dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à dose standard (19,3 %, 43/223) dans la population de patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité, avec un suivi médian de 72,3 semaines.
Cependant, avec un suivi plus long, la différence de survie globale en faveur de l'association lénalidomide/dexaméthasone à faible dose a tendance à diminuer.
- Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur
L'efficacité et la sécurité d'emploi du lénalidomide ont été évaluées lors de deux études de phase 3, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, en groupes parallèles (MM-009 et MM-010), ayant comparé l'association lénalidomide/dexaméthasone à la dexaméthasone en monothérapie chez des patients ayant déjà été traités, atteints de myélome multiple. Parmi les 353 patients des études MM-009 et MM-010 ayant reçu l'association lénalidomide/dexaméthasone, 45,6 % étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur l'ensemble des 704 patients évalués lors des études MM-009 et MM-010, 44,6 % étaient âgés de 65 ans ou plus.
Lors des deux études, les patients du groupe lénalidomide/dexaméthasone (lén/dex) ont pris 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 et une gélule de placebo correspondante en une prise par jour les jours 22 à 28 de chaque cycle de 28 jours. Les patients du groupe placebo/dexaméthasone (placebo/dex) ont pris 1 gélule placebo les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours. Les patients des deux groupes ont pris 40 mg de dexaméthasone par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 de chaque cycle de 28 jours pendant les 4 premiers cycles de 28 jours. La dose de dexaméthasone a ensuite été réduite à 40 mg par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 4 des cycles suivants de 28 jours après les 4 premiers cycles du traitement. Lors des deux études, le traitement devait être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie. Dans les deux études, des ajustements posologiques étaient autorisés en fonction des résultats cliniques et des analyses biologiques.
Le critère d'évaluation principal d'efficacité des deux études était le temps jusqu'à progression (time to progression, TTP). Au total, 353 patients ont été évalués dans le cadre de l'étude MM-009, 177 dans le groupe lén/dex et 176 dans le groupe placebo/dex et, au total, 351 patients ont été évalués dans le cadre de l'étude MM-010, 176 dans le groupe lén/dex et 175 dans le groupe placebo/dex.
Lors des deux études, les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient comparables dans les deux groupes (lén/dex et placebo/dex). Les populations étudiées présentaient dans les deux cas un âge médian de 63 ans, avec une proportion hommes/femmes comparable. Les indices de performance tels que définis par l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) étaient comparables dans les deux groupes, comme l'étaient le nombre et le type des traitements antérieurs.
Les analyses intermédiaires préalablement planifiées pour les deux études ont montré que l'association lén/dex donnait un résultat significativement supérieur en termes statistiques (p < 0,00001) à celui obtenu par la dexaméthasone en monothérapie sur le critère principal d'évaluation de l'efficacité, le TTP (suivi médian de 98,0 semaines). Les taux de réponses complètes et de réponses globales lén/dex ont également été significativement supérieurs à ceux du groupe placebo/dex dans les deux études. Les résultats de ces analyses ont eu pour conséquence la levée de l'aveugle, dans les deux études, de façon à ce que les patients du groupe placebo/dex puissent bénéficier du traitement par l'association lén/dex.
Une analyse de l'efficacité après un suivi prolongé a été menée avec un suivi médian de 130,7 semaines. Le tableau 11 récapitule les résultats d'efficacité issus des analyses de suivi des études MM-009 et MM-010 groupées.
Dans cette analyse du suivi prolongé, le TTP médian était de 60,1 semaines (IC à 95 % : 44,3 - 73,1) chez les patients traités par lén/dex (N = 353) contre 20,1 semaines (IC à 95 % : 17,7 - 20,3) chez les patients traités par placebo/dex (N = 351). La durée médiane de survie sans progression de la maladie a été de 48,1 semaines (IC à 95 % : 36,4 - 62,1) chez les patients traités par lén/dex contre 20,0 semaines (IC à 95 % : 16,1 - 20,1) chez les patients traités par placebo/dex. La durée médiane de traitement a été de 44,0 semaines (min : 0,1 ; max : 254,9) dans le bras lén/dex, et de 23,1 semaines (min : 0,3 ; max : 238,1) dans le bras placebo/dex. Dans les deux études, les taux de réponses complètes (RC), de réponses partielles (RP) et de réponses globales (RC+RP) sont restés significativement plus élevés dans le groupe lén/dex que dans le groupe placebo/dex. Le taux médian de survie globale dans l'analyse du suivi prolongé des études groupées est de 164,3 semaines (IC à 95 % : 145,1 - 192,6) chez les patients traités par lén/dex contre 136,4 semaines (IC à 95 % : 113,1 - 161,7) chez les patients ayant reçu l'association placebo/dex.
Bien que 170 des 351 patients randomisés dans le groupe placebo/dex aient finalement reçu le traitement par le lénalidomide après progression de la maladie ou une fois l'insu levé, l'analyse groupée de la survie globale a permis de montrer une différence statistiquement significative concernant la survie en faveur de l'association lén/dex par rapport à l'association placebo/dex (RR = 0,833 ; IC à 95 % : 0,687 - 1,009 ; p = 0,045).
Tableau 11. Résumé des résultats des analyses de l'efficacité à la date de fin de collecte des données après suivi prolongé — études MM-009 et MM-010 regroupées (dates de fin de collecte des données respectives, 23 juillet 2008 et 2 mars 2008)
<table> <tbody><tr> <td> Critère d'évaluation </td> <td> lén/dex </td> <td> placebo/dex </td> <td></td> </tr> <tr> <td> </td> <td> (N = 353) </td> <td> (N = 351) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Délai avant événement </td> <td> </td> <td> </td> <td> RR [IC à 95 %], p </td> </tr> <tr> <td> Temps jusqu'à progression </td> <td> 60,1 </td> <td> 20,1 </td> <td> 0,350 [0,287, 0,426], </td> </tr> <tr> <td> médiane [IC à 95 %], semaines </td> <td> [44,3 ; 73,1] </td> <td> [17,7 ; 20,3] </td> <td> p < 0,001 </td> </tr> <tr> <td> Survie sans progression </td> <td> 48,1 </td> <td> 20,0 </td> <td> 0,393 [0,326 ; 0,473], </td> </tr> <tr> <td> médiane [IC à 95 %], semaines </td> <td> [36,4 ; 62,1] </td> <td> [16,1 ; 20,1] </td> <td> p < 0,001 </td> </tr> <tr> <td> Survie globale </td> <td> 164,3 </td> <td> 136,4 </td> <td> 0,833 [0,687 ; 1,009], </td> </tr> <tr> <td> médiane [IC à 95 %], semaines </td> <td> [145,1 ; 192,6] </td> <td> [113,1 ; 161,7] </td> <td> p = 0,045 </td> </tr> <tr> <td> Taux de survie globale à 1 an </td> <td> 82 % </td> <td> 75 % </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Taux de réponse </td> <td></td> <td></td> <td> Odds ratio [IC à 95 %], p </td> </tr> <tr> <td> Réponses globales [n, %] </td> <td> 212 (60,1) </td> <td> 75 (21,4) </td> <td> 5,53 [3,97 ; 7,71], p < 0,001 </td> </tr> <tr> <td> Réponses complètes [n, %] </td> <td> 58 (16,4) </td> <td> 11 (3,1) </td> <td> 6,08 [3,13 ; 11,80], p < 0,001 </td> </tr> </tbody></table>: Test bilatéral du log-rank comparant les courbes de survie entre les groupes de traitement.
: Test bilatéral du χ² corrigé en fonction de la continuité.
- Syndromes myélodysplasiques
L'efficacité et la tolérance du lénalidomide ont été évaluées dans deux études principales menées chez des patients présentant une anémie avec dépendance transfusionnelle due à un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire 1 associé à une anomalie cytogénétique de type délétion 5q, avec ou sans autres anomalies cytogénétiques : une étude de phase 3 multicentrique, randomisée en double aveugle, placebo contrôle, de trois bras, évaluant deux doses orales de lénalidomide (10 mg et 5 mg) versus placebo (MDS-004) et une étude de phase 2 multicentrique du traitement en ouvert par le lénalidomide (10 mg) uniquement (MDS-003).
Les résultats présentés ci-dessous représentent la population en intention-de-traiter des études MDS-003 et MDS-004 ; les résultats dans la sous-population de patients porteurs de l'anomalie Del 5q isolée sont également présentés séparément.
Dans l'étude MDS-004, 205 patients ont été randomisés, selon un rapport égal, pour recevoir le lénalidomide 10 mg, le lénalidomide 5 mg ou le placebo : le critère principal d'efficacité consistait en une comparaison des taux de réponse d'indépendance transfusionnelle dans les bras lénalidomide 10 mg et 5 mg par rapport au bras placebo (phase en double aveugle de 16 à 52 semaines et extension en ouvert allant jusqu'à 156 semaines au total). Le traitement devait être arrêté chez les patients qui ne présentaient pas au moins une réponse érythroïde mineure après 16 semaines. Les patients présentant une réponse érythroïde au moins mineure pouvaient poursuivre le traitement jusqu'à la rechute, la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Les patients qui avaient reçu initialement le placebo ou le lénalidomide 5 mg et qui n'avaient pas obtenu une réponse érythroïde au moins mineure après 16 semaines de traitement pouvaient passer du placebo au lénalidomide 5 mg ou poursuivre le traitement par le lénalidomide à une dose plus élevée (de 5 mg à 10 mg).
Dans l'étude MDS-003, au cours de laquelle 148 patients ont reçu le lénalidomide à la dose de 10 mg, l'analyse du critère principal consistait à évaluer l'efficacité du traitement par le lénalidomide sur l'amélioration hématopoïétique chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire 1.
Tableau 12. Synthèse des résultats d'efficacité - Études MDS-004 (phase en double aveugle) et MDS-003, population en intention-de-traiter
<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> Critère d'évaluation </td> <td colspan="3"> MDS-004 N = 205 </td> <td> MDS-003 N = 148 </td> </tr> <tr> <td> 10 mg N = 69 </td> <td> 5 mg N = 69 </td> <td> Placebo\* N = 67 </td> <td> 10 mg N = 148 </td> </tr> <tr> <td> Indépendance transfusionnelle (≥ 182 jours) </td> <td> 38 (55,1 %) </td> <td> 24 (34,8 %) </td> <td> 4 (6,0 %) </td> <td> 86 (58,1 %) </td> </tr> <tr> <td> Indépendance transfusionnelle (≥ 56 jours) </td> <td> 42 (60,9 %) </td> <td> 33 (47,8 %) </td> <td> 5 (7,5 %) </td> <td> 97 (65,5 %) </td> </tr> <tr> <td> Délai médian jusqu'à l'indépendance transfusionnelle (semaines) </td> <td> 4,6 </td> <td> 4,1 </td> <td> 0,3 </td> <td> 4,1 </td> </tr> <tr> <td> Durée médiane d'indépendance transfusionnelle (semaines) </td> <td> NR </td> <td> NR </td> <td> NR </td> <td> 114,4 </td> </tr> <tr> <td> Augmentation médiane de l'Hb, g/dL </td> <td> 6,4 </td> <td> 5,3 </td> <td> 2,6 </td> <td> 5,6 </td> </tr> </tbody></table>Patients traités par le lénalidomide 10 mg pendant 21 jours de cycles de 28 jours.
Patients traités par le lénalidomide 5 mg pendant 28 jours de cycles de 28 jours.
La majorité des patients sous placebo a arrêté le traitement en double aveugle après 16 semaines en raison d'un manque d'efficacité avant d'entrer dans la phase en ouvert.
Associée à une augmentation de l'Hb ≥ 1g/dL
Non atteinte (la médiane n'a pas été atteinte).
Dans l'étude MDS-004, le pourcentage de patients atteints d'un syndrome myélodysplasique ayant atteint le critère principal d'indépendance transfusionnelle (> 182 jours) a été significativement plus élevé avec le lénalidomide 10 mg qu'avec le placebo (55,1 % versus 6,0 %). Chez les 47 patients porteurs d'une anomalie cytogénétique del 5q isolée et traités par le lénalidomide 10 mg, 27 patients (57,4 %) ont obtenu l'indépendance vis-à-vis des transfusions de globules rouges.
Dans le bras lénalidomide 10 mg, le délai médian jusqu'à l'indépendance transfusionnelle a été de 4,6 semaines. La durée médiane d'indépendance transfusionnelle n'a été atteinte dans aucun bras de traitement, mais elle devrait être supérieure à 2 ans chez les patients traités par le lénalidomide.
L'augmentation médiane du taux d'hémoglobine (Hb) depuis le début du traitement a été de 6,4 g/dL dans le bras 10 mg.
Les autres critères d'évaluation de l'étude étaient la réponse cytogénétique (dans le bras 10 mg, des réponses cytogénétiques majeures et mineures ont été observées chez respectivement 30,0 % et 24,0 % des patients), l'évaluation de la qualité de vie liée à la santé (QdVLS) et la progression en leucémie aiguë myéloblastique. Les résultats en termes de réponse cytogénétique et de qualité de vie ont concordé avec les résultats du critère principal et étaient en faveur du traitement par le lénalidomide par rapport au placebo.
Dans l'étude MDS-003, un pourcentage élevé (58,1 %) de patients atteints de syndromes myélodysplasiques traités par le lénalidomide 10 mg a atteint l'indépendance transfusionnelle (> 182 jours). Le délai médian jusqu'à l'indépendance transfusionnelle a été de 4,1 semaines. La durée médiane d'indépendance transfusionnelle a été de 114,4 semaines. L'augmentation médiane du taux d'hémoglobine (Hb) a été de 5,6 g/dL. Des réponses cytogénétiques majeures et mineures ont été observées chez 40,9 % et 30,7 % des patients respectivement.
Un pourcentage élevé de patients inclus dans les études MDS-003 (72,9 %) et MDS-004 (52,7 %) avaient reçu antérieurement des agents stimulant l'érythropoïèse.
- Lymphome à cellules du manteau
L'efficacité et la sécurité du lénalidomide ont été évaluées chez des patients présentant un lymphome à cellules du manteau dans une étude de phase 2 multicentrique, randomisée en ouvert, par rapport à une monothérapie choisie par l'investigateur, chez des patients qui étaient réfractaires à leur dernier traitement ou avaient rechuté une à trois fois (étude MCL-002).
Des patients âgés d'au moins 18 ans qui présentaient un lymphome à cellules du manteau confirmé par histologie et une maladie mesurable par TDM ont été inclus. Les patients devaient avoir reçu préalablement un traitement adéquat avec au moins un protocole de polychimiothérapie. De plus, les patients ne devaient pas être éligibles à une chimiothérapie intensive et/ou à une greffe au moment de l'inclusion dans l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 dans le bras lénalidomide ou dans le bras contrôle. Le traitement choisi par l'investigateur était sélectionné avant la randomisation et consistait en une monothérapie par chlorambucil, cytarabine, rituximab, fludarabine ou gemcitabine.
Le lénalidomide était administré par voie orale à la dose de 25 mg en une prise par jour pendant les 21 premiers jours (J1 à J21) de chaque cycle de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Les patients présentant une insuffisance rénale modérée devaient recevoir une dose initiale plus faible de 10 mg de lénalidomide par jour selon le même schéma.
Les caractéristiques démographiques initiales étaient comparables entre le bras lénalidomide et le bras contrôle. L'âge médian était de 68,5 ans dans les deux populations de patients et le rapport hommes/femmes était comparable. L'indice de performance ECOG était comparable dans les deux groupes, ainsi que le nombre de traitements antérieurs.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans l'étude MCL-002 était la survie sans progression (SSP).
Les résultats d'efficacité dans la population en intention de traiter (ITT) étaient évalués par le Comité d'évaluation indépendant (IRC) et sont présentés dans le tableau 13 ci-dessous.
Tableau 13. Synthèse des résultats d'efficacité - étude MCL-002, population en intention de traiter
<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Bras lénalidomide N = 170 </td> <td> Bras contrôle N = 84 </td> </tr> <tr> <td> SSP SSP, médiane [IC à 95 %] (semaines) </td> <td> 37,6 [24,0 ; 52,6] </td> <td> 22,7 [15,9 ; 30,1] </td> </tr> <tr> <td> RR séquentiel [IC à 95 %] </td> <td colspan="2"> 0,61 [0,44 ; 0,84] </td> </tr> <tr> <td> Test du log-rank séquentiel, valeur p </td> <td colspan="2"> 0,004 </td> </tr> <tr> <td> Réponse, n (%) </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Réponse complète (RC) </td> <td> 8 (4,7) </td> <td> 0 (0,0) </td> </tr> <tr> <td> Réponse partielle (RP) </td> <td> 60 (35,3) </td> <td> 9 (10,7) </td> </tr> <tr> <td> Maladie stable (MS) </td> <td> 50 (29,4) </td> <td> 44 (52,4) </td> </tr> <tr> <td> Maladie en progression (MP) </td> <td> 34 (20,0) </td> <td> 26 (31,0) </td> </tr> <tr> <td> Non évaluée/Données manquantes </td> <td> 18 (10,6) </td> <td> 5 (6,0) </td> </tr> <tr> <td> TRG (RC, RCnc, RP), n (%) [IC à 95 %] </td> <td> 68 (40,0) [32,58 ; 47,78] </td> <td> 9 (10,7) [5,02 ; 19,37] </td> </tr> <tr> <td> Valeur p </td> <td colspan="2"> < 0,001 </td> </tr> <tr> <td> Taux de RC (RC, RCnc), n (%) [IC à 95 %] </td> <td> 8 (4,7) [2,05 ; 9,06] </td> <td> 0 (0,0) [95,70; 100,00] </td> </tr> <tr> <td> Valeur p </td> <td> 0,043 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Durée de la réponse, médiane [IC à 95 %] (semaines) </td> <td> 69,6 [41,1 ; 86,7] </td> <td> 45,1 [36,3; 80,9] </td> </tr> <tr> <td> Survie globale </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> RR [IC à 95 %] </td> <td> 0,89 [0,62 ; 1,28] </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Valeur p, test du log-rank </td> <td> 0,520 </td> <td> </td> </tr> </tbody></table>IC = intervalle de confiance ; Taux de RC = taux de réponse complète ; RC = réponse complète ; RCnc = réponse complète non confirmée ; CSI = Comité de surveillance indépendant ; ITT = intention de traiter ; RR = rapport de risque ; KM = Kaplan-Meier ; MIPI = Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index ; S/O = sans objet ; TRG = taux de réponse globale ; MP = maladie en progression ; SSP = survie sans progression ; RP = réponse partielle ; GCS = greffe de cellules souches ; MS = maladie stable ; ES = erreur standard.
La médiane était basée sur l'estimation de KM.
L'intervalle était calculé comme les IC à 95 % de la durée de survie médiane.
La moyenne et la médiane sont les statistiques univariées sans ajustement pour censure.
Les variables de stratification étaient le délai entre le diagnostic et la première dose (< 3 ans et ≥ 3 ans), le délai entre le dernier traitement systémique antérieur du lymphome et la première dose (< 6 mois et ≥ 6 mois), les antécédents de GCS (oui ou non) et le score MIPI lors de l'inclusion (risque faible, intermédiaire et élevé).
Le test séquentiel était basé sur une moyenne pondérée des statistiques d'un test du log-rank en utilisant le test du log-rank non stratifié pour l'augmentation de la taille de l'effectif et le test du log-rank non stratifié de l'analyse principale. Les pondérations sont basées sur les événements observés au moment de la troisième réunion du CSI et sur la différence entre les événements attendus et observés au moment de l'analyse principale. Le RR séquentiel associé et l'IC à 95 % correspondant sont présentés.
Dans la population ITT de l'étude MCL-002, il a été observé une augmentation apparente globale des décès au cours des 20 premières semaines dans le bras lénalidomide (22/170 patients [13 %]) par rapport au bras contrôle (6/84 patients [7 %]). Chez les patients ayant une charge tumorale élevée, les chiffres correspondants étaient de 16/81 patients (20 %) et 2/28 patients (7 %) (voir rubrique 4.4).
- Lymphome folliculaire
AUGMENT - CC-5013-NHL-007
L'efficacité et la sécurité du lénalidomide en association avec le rituximab versus rituximab plus placebo ont été évaluées chez des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien indolent en rechute ou réfractaire, y compris un lymphome folliculaire, dans une étude de phase 3, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).
Au total, 358 patients âgés de 18 ans et plus, atteints de LZM ou de LF de Grade 1, 2 ou 3a confirmé histologiquement (CD20+ par cytométrie en flux ou histochimie) tel qu'évalué par l'investigateur ou l'anatomo-pathologiste du centre, ont été randomisés selon un rapport 1:1. Les patients avaient reçu au moins un traitement antérieur par chimiothérapie systémique, immunothérapie ou immunochimiothérapie.
Le lénalidomide était administré par voie orale à la dose de 20 mg en une prise par jour pendant les 21 premiers jours de chaque cycle de 28 jours pendant 12 cycles ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. La dose de rituximab était de 375 mg/m chaque semaine au cours du cycle 1 (jours 1, 8, 15 et 22) et le jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant les cycles 2 à 5. Toutes les doses de rituximab étaient calculées en fonction de la surface corporelle (SC) du patient, déterminée à partir du poids réel du patient.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales étaient comparables entre les deux groupes de traitement.
L'objectif principal de l'étude était de comparer l'efficacité du lénalidomide en association avec le rituximab à celle du rituximab plus placebo chez des patients atteints de LF de Grade 1, 2 ou 3a ou de LZM en rechute ou réfractaire.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la SSP, évaluée par un comité d'évaluation indépendant (IRC) selon les critères de réponse de l'International Working Group (CR-IWG) 2007, mais sans le recours à la tomographie par émission de positrons (TEP).
Les objectifs secondaires de l'étude étaient de comparer la tolérance du lénalidomide en association avec le rituximab à celle du rituximab plus placebo. Les autres objectifs secondaires étaient de comparer l'efficacité du rituximab plus lénalidomide à celle du rituximab plus placebo à l'aide des autres critères d'efficacité suivants : taux de réponse globale (RG), taux de RC et durée de la réponse (DR) selon les critères IWG 2007 sans TEP ainsi que la SG.
Les résultats dans la population totale incluant les patients atteints de LF ou de LZM ont montré qu'après un suivi médian de 28,3 mois, l'étude avait atteint son critère principal de SSP avec un rapport de risque (RR) (intervalle de confiance [IC]) à 95 % de 0,45 (0,33 ; 0,61), valeur p < 0,0001. Les résultats d'efficacité dans la population de patients atteints d'un lymphome folliculaire sont présentés dans le tableau 14.
Tableau 14. Synthèse des résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire - Étude CC-5013-NHL-007
<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="2"> LF (N = 295) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Lénalidomide + Rituximab (N = 147) </td> <td> Placebo + Rituximab (N = 148) </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Survie sans progression (SSP) (données censurées selon les règles de l'EMA) </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> SSP médiane, mois (IC à 95 %) </td> <td> 39,4 </td> <td> 13,8 </td> </tr> <tr> <td> (25,1, NE) </td> <td> (11,2, 16,0) </td> </tr> <tr> <td> RR [IC à 95 %] </td> <td colspan="2"> 0,40 (0,29, 0,55) </td> </tr> <tr> <td> Valeur p </td> <td colspan="2"> < 0,0001 </td> </tr> <tr> <td> Réponse objective (RC +RP), n (%) (IRC-IWG 2007) IC à 95 % </td> <td> 118 (80,3) (72,9, 86,4) </td> <td> 82 (55,4) (47,0, 63,6) </td> </tr> <tr> <td> Réponse complète, n (%) </td> <td rowspan="2">51 (34,7)
</td> <td rowspan="2">29 (19,6)
</td> </tr> <tr> <td> (IRC-IWG 2007) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td rowspan="2"> (27,0, 43,0) </td> <td rowspan="2"> (13,5, 26,9) </td> </tr> <tr> <td> IC à 95 % </td> </tr> <tr> <td> Durée de la réponse(médiane) (mois) IC à 95 % </td> <td> 36,6 (24,9, NE) </td> <td> 15,5 (11,2, 25,0) </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Survie globale (SG) </td> </tr> <tr> <td> Taux de SG à 5 ans, n (%) IC à 95 % </td> <td> 126 (85,9) </td> <td> 114 (77,0) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> (78,6, 90,9) </td> <td> (68,9, 83,3) </td> </tr> <tr> <td> RR [IC à 95 %] </td> <td colspan="2"> 0,49 (0,28, 0,85) </td> </tr> <tr> <td> Suivi </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Durée médiane du suivi, mois (min, max) </td> <td> 67,81 </td> <td> 65,72 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> (0,5, 50,9) </td> <td> (0,6, 50,9) </td> </tr> </tbody></table>Estimation de la médiane à partir de l'analyse de Kaplan-Meier
Le rapport de risque et son intervalle de confiance ont été estimés à partir d'un modèle pour risques proportionnels de Cox non stratifié.
Valeur p déterminée par le test log-rank
Critères d'évaluation secondaires et exploratoires, sans contrôle du risque α.
Après un suivi médian allant jusqu'à 66,14 mois, 19 décès ont été observés dans le bras R et 38 dans le bras contrôle.
Intervalle de confiance exact pour distribution binomiale.
- Lymphome folliculaire chez les patients réfractaires au rituximab
MAGNIFY - CC-5013-NHL-008
Au total, 232 patients âgés de 18 ans et plus, atteints de lymphome folliculaire (de Grade 1, 2 ou 3a ou lymphome de la zone marginale) confirmé histologiquement, tel qu'évalué par l'investigateur ou l'anatomo-pathologiste du centre, ont été inclus dans la période de traitement initiale comportant 12 cycles de traitement par le lénalidomide plus rituximab. Les patients ayant obtenu une RC/RC non confirmée (RCnc), une RP ou une MS à la fin de la période de traitement d'induction étaient randomisés pour entrer dans la période de traitement d'entretien. Tous les patients inclus devaient avoir reçu au moins un traitement systémique antérieur du lymphome. Contrairement à l'étude NHL-007, des patients réfractaires au rituximab (absence de réponse ou rechute dans les 6 mois suivant le traitement par le rituximab) ou réfractaires à la fois au rituximab et à la chimiothérapie ont été inclus dans l'étude NHL-008.
Pendant la période de traitement d'induction, le lénalidomide était administré à la dose de 20 mg les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours pendant 12 cycles au maximum ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable, jusqu'au retrait du consentement ou jusqu'à la progression de la maladie. La dose de rituximab était de 375 mg/m chaque semaine au cours du cycle 1 (jours 1, 8, 15 et 22) puis le jour 1 d'un cycle sur deux de 28 jours (cycles 3, 5, 7, 9 et 11) pendant 12 cycles de traitement au maximum. Toutes les doses de rituximab étaient calculées en fonction de la surface corporelle (SC) du patient, déterminée à partir du poids réel du patient.
Les données présentées résultent d'une analyse intermédiaire portant sur la période de traitement d'induction en un seul bras. Les mesures de l'efficacité reposaient sur le taux de réponse globale (RG) par meilleure réponse utilisé comme critère principal d'évaluation, déterminé à l'aide des critères de réponse de l'International Working Group (CR-IWG) 1999. L'objectif secondaire de l'étude était d'évaluer les autres critères d'efficacité, tels que la durée de la réponse (DR).
Tableau 15. Synthèse des résultats d'efficacité (période de traitement d'induction) - Étude CC-5013-NHL-008
<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="3"> Tous les patients </td> <td colspan="3"> Patients atteints de LF </td> </tr> <tr> <td> Total N = 187 </td> <td> Réfractaires au rituximab: oui N = 77 </td> <td> Réfractaires au rituximab: non N = 110 </td> <td> Total N = 148 </td> <td> Réfractaires au rituximab: oui N = 60 </td> <td> Réfractaires au rituximab: non N = 88 </td> </tr> <tr> <td> Taux de réponse globale, n (%) (RC+RCnc+RP) </td> <td> 127 (67,9) </td> <td> 45 (58,4) </td> <td> 82 (75,2) </td> <td> 104 (70,3) </td> <td> 35 (58,3) </td> <td> 69 (79,3) </td> </tr> <tr> <td> Taux de réponse complète, n (%) (RC+RCnc) </td> <td> 79 (42,2) </td> <td> 27 (35,1) </td> <td> 52 (47,7) </td> <td> 62 (41,9) </td> <td> 20 (33,3) </td> <td> 42 (48,3) </td> </tr> <tr> <td> Nombre de répondeurs </td> <td> N = 127 </td> <td> N = 45 </td> <td> N = 82 </td> <td> N = 104 </td> <td> N = 35 </td> <td> N = 69 </td> </tr> <tr> <td> % de patients avec DR </td> <td> 93,0 </td> <td> 90,4 </td> <td> 94,5 </td> <td> 94,3 </td> <td> 96,0 </td> <td> 93,5 </td> </tr> <tr> <td> ≥ 6 mois (IC à 95 %) </td> <td> (85,1, 96,8) </td> <td> (73,0, 96,8) </td> <td> (83,9, 98,2) </td> <td> (85,5, 97,9) </td> <td> (74,8, 99,4) </td> <td> (81,0, 97,9) </td> </tr> <tr> <td> % de patients avec DR </td> <td> 79,1 </td> <td> 73,3 </td> <td> 82,4 </td> <td> 79,5 </td> <td> 73,9 </td> <td> 81,7 </td> </tr> <tr> <td> ≥ 12 mois (IC à 95 %) </td> <td> (67,4, 87,0) </td> <td> (51,2, 86,6) </td> <td> (67,5, 90,9) </td> <td> (65,5, 88,3) </td> <td> (43,0, 89,8) </td> <td> (64,8, 91,0) </td> </tr> </tbody></table>IC = intervalle de confiance ; DR = durée de la réponse ; LF = lymphome folliculaire
La population principale d'analyse est la population évaluable pour l'efficacité de l'induction (EEI).
La durée de réponse est définie comme le temps (mois) écoulé entre la réponse initiale (au moins un RP) et la progression documentée de la maladie ou le décès, selon l'événement survenant en premier.
Les données statistiques ont été obtenues selon la méthode de Kaplan-Meier, l'IC à 95 % a été déterminé selon la méthode de Greenwood.
Remarques : l'analyse a été effectuée uniquement chez les patients ayant obtenu au moins une RP après la date de première administration du traitement d'induction et avant tout traitement de la période d'entretien et tout traitement ultérieur du lymphome pendant la période d'induction. Le pourcentage a été calculé en fonction du nombre total de répondeurs.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments (EMA) a accordé une dérogation spécifique au produit de référence qui s'applique à tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications de tumeurs à cellules B matures (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : BDPM
Effets indésirables
alanine aminotransférase augmentée
anomalie du bilan hépatique
anémie
arthralgie
asthénie
augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)
augmentation de la phosphatase alcaline sanguine
bouche sèche
bronchite
cataracte
constipation
contraction musculaire involontaire
céphalée
dermatite allergique
diarrhée
diminution de l'appétit
dorsalgie
douleur abdominale
douleur abdominale haute
douleur au niveau des membres
douleur aux extrémités
douleur musculosquelettique et du tissu conjonctif
douleur osseuse
dysgueusie
dyspepsie
dyspnée
déshydratation
embolie pulmonaire
faiblesse musculaire
fatigue
gastro-entérite
grippe
gêne musculo-squelettique
hyperglycémie
hypertension
hyperuricémie
hypocalcémie
hypoglycémie
hypokaliémie
hypomagnésémie
hyponatrémie
hypotension
hypothyroïdie
infection
infection bactérienne
infection des voies aériennes supérieures
infection des voies urinaires
infection fongique
infection neutropénique
infection opportuniste
infection virale
insomnie
insuffisance rénale
insuffisance rénale aiguë
leucopénie
lymphopénie
myalgie
nausée
neuropathie périphérique
neutropénie
neutropénie fébrile
paresthésie
perte de poids
pharyngite
pneumonie
poussée tumorale
prurit
rash
rhinite
rhinopharyngite
sinusite
stomatite
sécheresse buccale
sécheresse cutanée
thrombopénie
thrombose veineuse profonde
toux
tremblement
trouble hémorragique
vertige
vision trouble
vomissement
épistaxis
éruption cutanée
état dépressif
état fébrile
état pseudogrippal
étourdissement
événement thromboembolique veineux
œdème
œdème périphérique
Source : ANSM
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Source : BDPM
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