Létermovir 480 mg solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux à action directe, CodeATC : J05AX18
Mécanisme d'action
Le letermovir inhibe le complexe terminase de l'ADN du CMV, indispensable au clivage et àl'assemblage de l'ADN viral des descendants. Le letermovir affecte la formation d'unités _génomiques
de bonne longueur et interfère avec la maturation des virions.
Activité antivirale
_{La valeur médiane de la CE50} du letermovir contre un ensemble d'isolats du CMV obtenus en clinique
dans un modèle de culture cellulaire de l'infection était de 2,1 nM (intervalle = 0,7 nM à 6,1 nM ;
n = 74).
Résistance virale
En culture cellulaire
Les gènes UL51, UL56 et UL89 du CMV codent des sous-unités de l'ADN terminase du CMV. Desmutants CMV ayant une sensibilité réduite au letermovir ont été confirmés en culture cellulaire. Lesvaleurs de CE₅₀ pour des mutants CMV recombinants exprimant les substitutions de pUL51 (P91S),pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C,F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) et pUL89 (N320H, D344E) étaient 1,6 à
< 10 fois plus élevées que celles pour les virus de référence de type sauvage ; ces substitutions ne sontprobablement pas cliniquement pertinentes. Les valeurs de CE₅₀ pour des mutants CMV recombinantsexprimant les substitutions N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R,C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S et R369T de pUL56 étaient 10 à 9 300 fois plus élevées quecelles pour les virus de référence de type sauvage ; certaines de ces substitutions ont été observéeschez des patients ayant présenté un échec de la prophylaxie dans les essais cliniques (voir ci-dessous).
Dans les essais cliniques
Lors d'un essai de Phase 2b évaluant des doses de letermovir de 60, 120 ou 240 mg/jour ou de placebosur une période allant jusqu'à 84 jours chez 131 receveurs de GCSH, une analyse de la séquence
d'ADN d'une région sélectionnée de l'UL56 (acides aminés _{231 à 369) a été réalisée sur des}
échantillons obtenus auprès de 12 patients traités par letermovir ayant présenté un échec de laprophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Un patient (qui a reçu60 mg/jour) a présenté un variant génotypique (VG) résistant au letermovir (V236M).
Lors d'un essai de Phase 3 (P001), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régionscodantes de l'UL56 et de l'UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de _{40 patientstraités par letermovir, dans la population tot}ale d'analyse (FAS, Full Analysis Set) ayant présenté un
échec de la prophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Des VGsrésistant au letermovir ont été détectés chez deux patients, tous les deux avec des substitutions de
pUL56. Un patient a présenté la substitutionV236M et l'autre patient a présenté la substitution E237G.
Un patient supplémentaire, qui avait un ADN du CMV détectable à l'inclusion (et ne faisait donc pas
partie de la population totale d'analyse), a présen_{té des substitutions C325W et R369T de pUL56,}
détectées après arrêt du letermovir.
Résistance croisée
Une résistance croisée est peu probable avec les médicaments ayant un mécanisme d'action différent.
Le letermovir est pleinement actif contre les populations virales porteuses de substitutions conférant
une résistance aux inhibiteurs de la polymérase de l'ADN du CMV (ganciclovir, cidofovir et
foscarnet). Un panel de souches de CMV recombinantes porteuses de substitutions conférant unerésistance au letermovir était totalement sensible au cidofovir, au foscarnet et au ganciclovir à
l'exception d'une souche recombinante porteuse de la substitution E237G de pUL56 qui confère une
réduction de la sensibilité au ganciclovir de 2,1 fois par rapport au type sauvage.
Électrophysiologie cardiaque
L'effet du letermovir sur l'intervalle QTc à des doses allant jusqu'à 960 _{mg administrés par voie}
intraveineuse a été évalué dans une étude QT dédiée, randomisée, en dose unique, contrôlée versusplacebo et comparateur actif (moxifloxacine 400 mg par voie orale), en cross-over de quatre périodes,
_{menée chez 38} sujets sains. Le letermovir ne provoque pas d'allongement cliniquement pertinent _del'intervalle QTc après l'administration d'une dose _{de 960 mg par voie intraveineuse, correspondant à}
des concentrations plasmatiques environ 2 fois supérieures à celles de la dose de 480 mg par voieintraveineuse .
Efficacité et sécurité clinique
Adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une greffe _{allogénique de cellules souches}
hématopoïétiques
Afin d'évaluer la prophylaxie par le letermovir comme stratégie préventive contre l'infection ou la_{maladie à} CMV, l'efficacité du letermovir a été évaluée lors d'un essai de Phase _{3 (P001)}
multicentrique en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des adultes séropositifs au CMV
receveurs [R+] d'une GCSH allogénique. Les sujets ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit le
letermovir à une dose de 480 mg une fois par jour ajustée à 240 mg en cas d'administrationconcomitante avec la ciclosporine, soit le placebo. La randomisation a été stratifiée en fonction du site
d'investigation _{et du risque (élevé versus} faible) de réactivation du CMV au moment de l'inclusiondans l'étude. Le letermovir a été initié _{après la GCSH (Jour 0 - 28 post-}greffe) et poursuivi jusqu'à la
Semaine 14 post-greffe. Le letermovir a été administré soit par voie orale soit par voie intraveineuse ;
la dose de letermovir était la même quelle que soit la voie d'administration. Les patie_{nts étaient suivis}jusqu'à la Semaine _{24 post-}greffe pour le critère principal d'efficacité, avec _{une surveillance qui se}poursuivait jusqu'à la Semaine _{48 post-greffe.}
Les patients ont reçu une surveillance hebdomadaire de l'ADN du CMV jusqu'à la Semaine _{14 post-greffe, puis toutes les 2} semaines jusqu'à la Semaine _{24 post-}greffe, avec l'initiation d'un traitement_{préemptif standard anti-}CMV si l'ADNémie du CMV était considérée comme cliniquementsignificative. Les patients ont eu un suivi continu jusqu'à la _{Semaine 48 post-greffe.}
Parmi les 565 patients traités, 373 patients ont reçu le letermovir (dont 99 patients qui ont reçu aumoins une dose par voie intraveineuse) et 192 ont reçu le placebo (dont 48 patients qui ont reçu aumoins une dose par voie intraveineuse). Le délai médian avant de débuter le letermovir était de 9 joursaprès la greffe. Trente-sept pourcent (37 %) des patients présentaient une prise de la greffe àl'inclusion. L'âge médian était de 54 ans (intervalle de 18 à 78 ans) ; 56 (15,0 %) patients étaient âgésde 65 ans ou plus ; 58 % étaient des hommes ; 82 % étaient de type caucasien ; 10 % étaient de typeasiatique ; 2 % étaient noirs ou de type africain ; et 7 % étaient de type hispanique ou latino. Al'inclusion, 50 % des patients avaient reçu un traitement myéloablatif, 52 % recevaient de laciclosporine et 42 % recevaient du tacrolimus. Les motifs principaux les plus fréquents de la greffeétaient la leucémie myéloïde aiguë (38 %), le syndrome myéloblastique (15 %) et le lymphome
(_{13 %). Douze pourcents (12 %) des p}atients étaient positifs à l'ADN du CMV_, à l'inclusion.
À l'inclusion, 31 % des patients étaient à haut risque de réactivation tel que défini par un ou plusieurs
_{des critères suivants : donneur HLA} (Human Leukocyte Antigen) apparenté (frère/sœur) avec aumoins une incompatibilité sur l'un des trois loci suivants des gènes HLA _{: donneur HLA-A, -B ou} –
DR ; donneur haplo-identique ; donneur non apparenté avec au moins une incompatibilité sur l'un desquatre loci suivants des gènes HLA : HLA-A, -B, -C et -DRB1 ; utilisation de sang de cordonombilical comme source de cellules souches ; utilisation de greffons avec cellules T déplétées ex vivo ;réaction greffon contre l'hôte (Graft-Versus-Host Disease, GVHD) de Grade 2 ou plus, nécessitant descorticoïdes systémiques.
Critère principal d'efficacité
Le critère principal d'efficacité dans l'étude P001 était l'infection au CMV cliniquement significative_{définie par} l'incidence de _l'ADNémie du CMV justifiant un traitement préemptif anti_{-CMV (PET) ou}la survenue d'u_{ne maladie à CMV} d'un organe cible. L'approche « _{Non-Completer=Failure »}
(_{NC =} F), selon laquelle les patients qui sortaient de l'étude avant la Semaine _{24 post-greffe ou avaient}
un résultat manquant à la Semaine 24 post-greffe étaient comptabilisés comme des échecs, a étéutilisée.
Le letermovir a démontré une efficacité supérieure au placebo dans l'analyse du critère principal,
comme le montre le Tableau 3. La différence estimée du traitement de -23,5 % était statistiquementsignificative (valeur de p unilatérale < 0,0001).
_{Tableau 3 : P001} : Résultats d'efficacité chez les receveurs de GCSH (approche NC _{= F,}
Population FAS)

Paramètre	Letermovir (N = 325) n (%)	Placebo (N = 170) n (%)
Critère principal d'efficacité (Proportion de patients en échec de prophylaxie à la Semaine 24) Raisons des échecs† Infection au CMV cliniquement significative ADNémie du CMV justifiant un PET anti-CMV Maladie à CMV d'un organe cible Sortie de l'étude Résultat manquant Différence de traitement ajustée en fonction de la stratification (Letermovir-Placebo)§ Différence (IC à 95 %) Valeur de p	122 (37,5) 57 (17,5) 52 (16,0) 5 (1,5) 56 (17,2) 9 (2,8) -23,5 (-32,5 ; -14,6) < 0,0001	103 (60,6) 71 (41,8) 68 (40,0) 3 (1,8) 27 (15,9) 5 (2,9)
† Les catégories d'échec sont mutuellement exclusives et basées sur la hiérarchie des catégories dans l'ordre indiqué. § Les IC à 95 % et la valeur de p pour les différences entre les traitements en pourcentage de réponse ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée en fonction des strates, en pondérant la différence en fonction de la moyenne harmonique de la taille de l'échantillon par bras pour chaque strate (risque élevé ou faible). Une valeur de p unilatérale ≤ 0,0249 a été utilisée pour déterminer la significativité statistique. FAS=population totale d'analyse (Full analysis set) ; la FAS inclut les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose de médicament à l'étude, et exclut les patients présentant un ADN du CMV détectable à l'inclusion. Approche suivie pour le traitement des valeurs manquantes : Approche Non- Completer = Failure (NC=F). Avec l'approche NC = F, l'échec a été défini comme l'ensemble des patients avec une infection au CMV cliniquement significative ou qui sont sortis prématurément de l'étude, ou pour lesquels il manquait un résultat jusqu'à la fenêtre de visite de la Semaine 24 post- greffe. N = Nombre de patients dans chaque groupe de traitement. n (%) = Nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie. N.B. : La proportion de patients avec un ADN viral du CMV détectable le Jour 1 et ayant développé une infection à CMV cliniquement significative dans le groupe letermovir était de 64,6 % (31/48) comparativement à 90,9 % (20/22) dans le groupe placebo jusqu'à la Semaine 24 post-greffe. La différence estimée (IC à 95 % pour la différence) était de – 26,1 % (- 45,9 % ; - 6,3 %), avec une valeur de p unilatérale nominale < 0,0048.

Les facteurs liés à une ADNémie du CMV après la Semaine 14 post-greffe parmi les patients traités
par le letermovir incluaient le risque élevé de réactivation du CMV à l'inclusion, la GVHD,
l'utilisation de stéroïdes, et le statut sérologique CMV négatif du donneur.
Figure 1 : P001 : Courbe de Kaplan-Meier du délai d'initiation d'un PET anti-CMV ou de
survenue d'une maladie à CMV d'un organe cible jusqu'à la Semaine 24 post_{-greffe chez les}
receveurs de GCSH (population FAS)
Il n'y avait pas de différence entre les groupes _PREVYMIS et placebo en termes d'incidence ou de
délai de prise de greffe.
L'efficacité a été constamment favorable au letermovir sur tous les sous_{-groupes, y compris risque}
faible et élevé de réactivation du CMV, traitements de conditionnement, et traitementsimmunosuppresseurs concomitants (voir Figure 2).
0
10
20
30
40
50
60
Semaines post -greffe
Semaine 0 Semaine 14 Semaine 24
Nombre de patients à risque
Letermovir 325 270 212
Placebo 170 85 70
Letermovir vs Placebo
Test du log-rank stratifié, valeur de p bilatérale < 0,0001
6,8%
18,9%
41,3% Placebo
44,3%
Letermovir
Figure 2 : P001 : Forest plot de la proportion de patients initiant un PET anti-CMV ou
_développant une maladie à CMV d'un organe cible jusqu'à la Semai_{ne 24 post-greffe, par sous-}
groupes sélectionnés (approche NC = F, population FAS)
Ensemble (N=325, 170)
Strate de risque
Risque élevé (n=102, 45)
Risque faible (n=223, 125)
Source de cellules souches
Sang périphérique (n=241, 117)
Moelle osseuse (n=72, 43)
Compatibilité donneur
Apparenté compatible (n=108, 58)
Apparenté non compatible (n=52, 18)
Non apparenté compatible (n=122, 70)
Non apparenté non compatible (n=43, 24)
Donneur haplo-identique
Oui (n=49, 17)
Non (n=276, 153)
Traitement de conditionnement
Myéloablatif (n=154, 85)
Conditionnement à intensité réduite (n=86, 48)
Non-myéloablatif (n=85, 37)
Traitement immunosuppresseur
Ciclosporine A (n=162, 90)
Tacrolimus (n=145, 69)
-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20
En faveur du letermovir En faveur du placebo
Différence letermovir - placebo (%) et IC à 95%
NC=F, Non-Completer = Failure. Avec l'approche NC=F, les patients qui sortent de l'étude avant la Semaine 24 post-greffe
ou pour lesquels il manquait un résultat à la Semaine 24 post-greffe étaient considérés comme échecs.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec PREVYMIS dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la
prophylaxie de l'infection par cytomégalovirus (voir rubrique _{4.2 pour les informations concernant}l'usage pédiatrique).