Lamivudine 150 mg + zidovudine 300 mg comprimé

Absorption

La lamivudine et la zidovudine sont bien absorbées au niveau du tractus gastro-intestinal. Chez l'adulte, la biodisponibilité de la lamivudine administrée par voie orale est comprise entre 80 et 85 %, et celle de la zidovudine entre 60 et 70 %.

Une étude a comparé la bioéquivalence entre lamivudine/zidovudine avec lamivudine 150 mg comprimé et zidovudine 300 mg comprimé pris simultanément. L'effet de la prise de nourriture sur le taux et la vitesse d'absorption a aussi été étudié. Une bioéquivalence a été démontrée entre lamivudine/zidovudine et lamivudine 150 mg et zidovudine 300 mg donnés séparément chez le sujet à jeun.

Suite à l'administration d'une dose unique lamivudine/zidovudine à des volontaires sains, les valeurs moyennes de Cmax de la lamivudine et de la zidovudine sont respectivement de 1,6 μg/ml (coefficient de variation / CV : 32 %) et 2,0 μg/ml (CV : 40 %), et les valeurs correspondantes de l'Aire Sous la Courbe (ASC) de 6,1 μg.h/ml (CV : 20 %) et 2,4 μg.h/ml (CV : 29 %). Les valeurs médianes de Tmax mesurées pour la lamivudine et la zidovudine sont respectivement de 0,75 h (0,50 - 2,00) et de 0,50 h (0,25 - 2,00). Le taux d'absorption (Aire Sous Courbe : ASC∞) de la lamivudine et de la zidovudine ainsi que les estimations de leur demi-vie après administration de lamivudine/zidovudine chez le sujet non à jeun sont similaires aux données mesurées chez le sujet à jeun, bien que la vitesse d'absorption (Cmax, Tmax) soit légèrement ralentie. En conséquence, lamivudine/zidovudine peut être administré en dehors ou au cours des repas.

Il n'est pas attendu d'impact sur la qualité pharmaceutique, ni par conséquent de modification de l'effet clinique, suite à l'administration de comprimés écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide. Cette conclusion est basée sur les données physicochimiques et pharmacocinétiques, en supposant que le patient ingère immédiatement la totalité du comprimé écrasé.

Distribution

Après injection intraveineuse de lamivudine et de zidovudine, le volume moyen de distribution est de respectivement 1,3 l/kg et 1,6 l/kg. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire. La liaison de la lamivudine à l'albumine plasmatique est faible (< 36 % de liaison à l'albumine sérique, in vitro). La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatiques est de 34 à 38 %. Des interactions mettant en jeu un déplacement des sites de liaison sont peu probables avec Lamivudine/Zidovudine.

Un certain nombre d'observations montre que la lamivudine et la zidovudine traversent la barrière hémato-méningée et diffusent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement d'environ 0,12 et 0,50. La relation entre l'importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le SNC et un bénéfice clinique n'est pas connue.

Biotransformation

La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d'interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d'un métabolisme hépatique limité (5-10 %) et d'un faible taux de liaison protéique.

Le composé 5'-glucuroconjugué de la zidovudine est le principal métabolite retrouvé au niveau plasmatique et urinaire. Il représente environ 50 à 80 % de la dose administrée et excrétée par voie rénale. Un autre métabolite de la zidovudine, le 3'-amino 3'-déoxythymidine (AMT), a été identifié après administration par voie intraveineuse.

Elimination

La demi-vie d'élimination de la lamivudine est comprise entre 18 et 19 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transport cationique. Des études chez l'insuffisant rénal ont montré que l'élimination de la lamivudine était altérée en cas d'atteinte de la fonction rénale. La posologie doit être diminuée chez les patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min (voir rubrique 4.2).

Après administration intraveineuse de la zidovudine, la demi-vie terminale moyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne est de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de l'ordre de 0,34 l/h/kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme de sécrétion tubulaire active au niveau rénal. Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Pharmacocinétique chez l'enfant

Chez les enfants âgés de plus de 5-6 mois, le profil pharmacocinétique de la zidovudine est similaire à celui observé chez l'adulte. La zidovudine est bien absorbée au niveau intestinal et, à tous les niveaux de posologie étudiés chez l'adulte et l'enfant, la biodisponibilité était comprise entre 60-74 % avec une moyenne de 65 %. Les valeurs de Cssmax étaient de 4,45 μM (1,19 μg/ml) après administration d'une dose de 120 mg de zidovudine (en solution)/m de surface corporelle, et de 7,7 μM (2,06 μg/ml) à la posologie de 180 mg/m de surface corporelle. Des doses de 180 mg/m de surface corporelle administrées quatre fois par jour chez l'enfant permettent d'obtenir une exposition systémique similaire (ASC24h : 40,0 μM.h ou 10,7 μg.h/ml) à celle de doses de 200 mg administrées six fois par jour chez l'adulte (40,7 μM.h ou 10,9 μg.h/ml).

Chez 6 enfants infectés par le VIH, âgés de 2 à 13 ans, les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques de la zidovudine ont été évalués alors que les patients recevaient une dose de zidovudine de 120 mg/m trois fois par jour, puis de nouveau, après passage à une posologie de 180 mg/mdeux fois par jour. Les expositions systémiques (ASC journalière et Cmax) plasmatiques avec le schéma posologique en deux prises par jour étaient équivalentes à celles obtenues avec la même dose totale journalière, mais administrée en trois prises par jour [Bergshoeff, 2004].

En général, la pharmacocinétique de la lamivudine chez les enfants est comparable à celle observée chez les adultes. Cependant, la biodisponibilité absolue était réduite à approximativement 55-65 % chez les enfants âgés de moins de 12 ans. De plus, la clairance systémique était supérieure chez les enfants plus jeunes, et diminuait avec l'âge, pour atteindre vers l'âge de 12 ans des valeurs proches de celles chez l'adulte. En raison de ces différences, la posologie recommandée de lamivudine chez les enfants (âgés de plus de trois mois et pesant moins de 30 kg) est de 4 mg/kg deux fois par jour. Cette posologie permettra d'atteindre une valeur moyenne d'ASC0-12 allant approximativement de 3 800 à 5 300 ng.h/ml. Des résultats récents montrent que, chez l'enfant de moins de 6 ans, l'exposition peut être réduite d'environ 30 % comparé aux autres tranches d'âge. Des données complémentaires liées à cette problématique sont attendues. Pour le moment, les données disponibles ne suggèrent pas que la lamivudine soit moins efficace dans cette tranche d'âge.

Pharmacocinétique pendant la grossesse

Les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine et de la zidovudine sont similaires à ceux des femmes non enceintes.

Les principaux effets biologiques, cliniquement significatifs, observés après administration de l'association de la lamivudine et de la zidovudine ont été : anémie, neutropénie et leucopénie.

Mutagénicité et carcinogénicité

La lamivudine et la zidovudine ne se sont pas avérées mutagènes dans les tests bactériologiques, mais, comme d'autres analogues nucléosidiques, ont montré une inhibition de la réplication cellulaire de l'ADN dans des tests de cytogénicité in vitro sur des cellules de mammifères tel que le test du lymphome de souris.

La lamivudine n'est pas génotoxique in vivo aux posologies permettant d'obtenir des concentrations plasmatiques 40 à 50 fois supérieures à celles qui peuvent être atteintes chez l'Homme. Un effet clastogène a été observé in vivo avec la zidovudine lors du test du micronucléus chez la souris, après administration orale de doses répétées. Un nombre important de cassures chromosomiques a été également observé au niveau des lymphocytes circulant de patients atteints du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) et traités par la zidovudine.

Une étude pilote a démontré que la zidovudine est incorporée à l'ADN nucléaire des leucocytes chez les sujets adultes, y compris les femmes enceintes, recevant de la zidovudine pour le traitement de l'infection par le VIH-1 ou pour la prévention de la transmission materno-fœtale. La zidovudine est également incorporée à l'ADN des leucocytes du sang de cordon des nouveau-nés dont les mères étaient traitées par la zidovudine. Une étude de génotoxicité transplacentaire réalisée chez le singe a comparé la zidovudine seule par rapport à l'association zidovudine-lamivudine, avec une exposition comparable à l'homme. Chez les fœtus exposés in utero à l'association, cette étude a démontré une incorporation des analogues nucléosidiques à l'ADN plus importante dans divers organes du fœtus ainsi qu'un nombre plus important de raccourcissements des télomères, par rapport à ceux exposés uniquement à la zidovudine. La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.

Le potentiel carcinogène de l'association lamivudine-zidovudine n'a pas été testé.

Au cours des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le rat et la souris après administration orale de lamivudine, aucun potentiel carcinogène n'a été mis en évidence.

Dans les études de carcinogenèse réalisées chez la souris et le rat après administration orale de zidovudine, des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive ont été observées. Une étude de cancérogenèse intravaginale a été réalisée ultérieurement et a confirmé l'hypothèse selon laquelle les tumeurs vaginales étaient le résultat d'une exposition locale, à long terme, de l'épithélium vaginal du rongeur à des concentrations élevées de zidovudine non métabolisée dans l'urine. Aucune autre tumeur liée à la zidovudine n'a été observée chez les animaux mâles ou femelles des deux espèces.

Deux études supplémentaires de carcinogenèse transplacentaire ont été réalisées chez la souris. Dans une étude réalisée par l'US National Cancer Institute, la zidovudine a été administrée aux doses maximales tolérées à des souris gravides du 12ème au 18ème jour de gestation. Un an après la naissance, on a observé une incidence accrue de tumeurs pulmonaires, hépatiques et de l'appareil reproducteur femelle chez les souriceaux exposés à la plus forte dose (420 mg/kg de poids corporel, à terme).

Dans une seconde étude, la zidovudine a été administrée à des doses ≤ 40 mg/kg à des souris pendant 24 mois, l'exposition débutant avant la naissance, au 10ème jour de gestation. Des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive ont été observées avec une incidence et une période d'apparition semblables à celles de l'étude de carcinogenèse orale standard. La seconde étude ne fournit ainsi aucune preuve d'une activité cancérigène transplacentaire de la zidovudine.

Bien que la pertinence clinique de ces résultats soit inconnue, ces données suggèrent que le bénéfice clinique potentiel attendu l'emporte sur le risque carcinogène chez l'Homme.

Les études toxicologiques de reproduction ont permis de démontrer que la lamivudine pouvait induire une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez la lapine suite à une exposition systémique relativement faible et comparable à celle obtenue chez l'homme. Ceci n'a pas été observé chez le rat, même après une exposition systémique très élevée. Des effets similaires ont été observés chez ces deux espèces avec la zidovudine, uniquement après une exposition systémique très élevée. Aucun signe de tératogénicité n'est apparu lors des études réalisées chez l'animal avec la lamivudine. La zidovudine administrée à des doses materno-toxiques chez des rats femelles pendant la période d'organogenèse a montré une augmentation de la fréquence des malformations fœtales. Aucune preuve de l'augmentation de la fréquence d'anomalies fœtales n'a été observée aux doses plus faibles.