Lanréotide (acétate) 60 mg solution injectable à libération prolongée en seringue préremplie

Classe pharmacothérapeutique : Hormones hypophysaires et hypothalamiques et analogues, somatostatine et analogues, code ATC : H01C B03.

Le lanréotide est un octapeptide analogue de la somatostatine naturelle. Comme la somatostatine, le lanréotide est un inhibiteur de différentes fonctions endocrines, neuroendocrines, exocrines et paracrines. Il présente une forte affinité pour les récepteurs humains à la somatostatine (SSTR) 2 et 5 et une affinité faible pour les récepteurs humains SSTR 1, 3 et 4. L'activité au niveau des récepteurs humains SSTR 2 et 5 est considérée comme le principal mécanisme responsable de l'inhibition de l'hormone de croissance. Le lanréotide est plus actif que la somatostatine naturelle et présente une durée d'action plus longue.

Comme la somatostatine, le lanréotide présente une action anti-sécrétoire exocrine générale. Il inhibe la sécrétion basale de motiline, de peptide inhibiteur gastrique et de polypeptide pancréatique, mais n'a pas d'action significative sur la sécrétion à jeun de sécrétine ou de gastrine. En outre, il diminue le taux plasmatique de chromogranine A et le taux urinaire de 5-HIAA (acide 5-hydroxyindolacétique) chez les patients présentant une TNE gastro-entéro-pancréatique associée à des taux élevés de ces marqueurs tumoraux. Le lanréotide inhibe fortement l'augmentation du débit sanguin de l'artère mésentérique supérieure et de la veine porte en post-prandiale. Il diminue significativement la sécrétion hydro-électrolytique jéjunale (eau, sodium, potassium, chlorures) stimulée par la prostaglandine E1. Il diminue les taux de prolactine chez les patients acromégales traités à long terme.

Au cours d'une étude ouverte, le lanréotide L.P. 120 mg a été administré tous les 28 jours pendant 48 semaines chez 90 patients acromégales présentant un macroadénome hypophysaire diagnostiqué et non traités préalablement. Les patients qui devaient subir une intervention chirurgicale ou une radiothérapie hypophysaire au cours de la période étaient exclus de l'étude.

63% des patients ont montré une réduction cliniquement pertinente du volume tumoral ≥ 20% (critère principal d'efficacité), bien que cette réduction ne soit pas statistiquement significative (IC 95% : 52%-73%). À la semaine 48, le pourcentage moyen de réduction du volume tumoral était de 26,8%. La concentration de GH était inférieure à 2,5 μg/l chez 77,8% des patients et la concentration d'IGF-1 était normalisée chez 50% des patients. 43,5% des patients ont présenté à la fois une concentration d'IGF-1 normalisée et une concentration de GH inférieure à 2,5 µg/l. Des patients ont rapporté une amélioration des symptômes d'acromégalie tels que fatigue (56,5%), transpiration excessive (66,1%), arthralgies (59,7%) et gonflement des tissus mous (66,1%). Une moindre proportion de patients ont présenté une amélioration des céphalées (38,7%). Une réduction du volume tumoral et des concentrations de GH et d'IGF-1 a été mise en évidence dès la douzième semaine de traitement et s'est maintenue pendant 48 semaines.

Une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée fixe de 96 semaines a été menée en vue d'évaluer l'effet antiprolifératif du lanréotide chez des patients présentant une TNE gastro-entéro-pancréatique.

Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 entre le groupe lanréotide L.P. 120 mg tous les 28 jours (n=101) et le groupe placebo (n=103). La randomisation était stratifiée en fonction des traitements reçus avant l''entrée dans l'étude et de la présence/absence de progression à l'état initial, évaluée selon les critères RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours ou critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) au cours d'une phase de sélection d'une durée de 3 à 6 mois.

Les patients présentaient une tumeur inopérable, métastatique et/ou localement avancée, confirmée au plan histologique comme étant bien ou modérément différenciée, avec une localisation primitive au niveau du pancréas (44,6% des patients), de l'intestin moyen (35,8%), de l'intestin postérieur (6,9%) ou d'origine autre/inconnue (12,7%).

69% des patients présentaient une TNE gastro-entéro-pancréatique de grade G1, définie soit par un index de prolifération Ki67 ≤ 2% (50,5% de la population totale), soit par un index mitotique < 2 mitoses /10 HPF (18,5% de la population totale). 30% des patients présentaient une TNE gastro-entéro-pancréatique se situant dans la fourchette inférieure du grade 2 (G2) (définie soit par un index de prolifération Ki67 > 2% et ≤ 10%). Le grade n'était pas connu chez 1% des patients. Les patients présentant une TNE gastro-entéro-pancréatique de grade G2 avec index de prolifération cellulaire plus élevé (Ki67 > 10% et ≤ 20%) ou présentant un carcinome neuroendocrine de grade G3 (index Ki67 > 20%) étaient exclus de l'étude.

Globalement, la charge tumorale hépatique était ≤ 10% comprise entre 10 et 25% et > 25% chez 52,5% des patients, 14,5% et 33%.

Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP), définie comme le délai entre soit la progression de la maladie selon les critères RECIST 1.0, soit le décès, au cours des 96 semaines suivant la première administration du traitement. L'analyse de la SSP était basée sur une évaluation radiologique de la progression tumorale, effectuée de manière centralisée et indépendante.

Tableau 1 : Résultats d'efficacité de l'étude de phase III

<table> <tbody><tr> <td colspan="2"> Médiane de survie sans progression (semaines) </td> <td rowspan="2"> Ratio de risque (IC 95%) </td> <td rowspan="2"> Réduction du risque de progression ou de décès </td> <td rowspan="2"> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td> Lanréotide (n=101 ) </td> <td> Placebo (n=103 ) </td> </tr> <tr> <td> &gt; 96 semaines </td> <td> 72,00 semaines (IC 95% : 48,57-96,00) </td> <td> 0,470 (0,304-0,729) </td> <td> 53% </td> <td> 0,0002 </td> </tr> </tbody></table>

Figure 1 : Courbes de Kaplan-Meier de survie sans progression

L'effet bénéfique du lanréotide L.P. sur la réduction du risque de progression ou de décès était cohérent, quel que soit le site primitif de la tumeur, la charge hépatique tumorale, la chimiothérapie antérieure, le Ki67 à l'était initial, le grade tumoral ou les autres caractéristiques pré-spécifiées (voir Figure 2).

Le bénéfice clinique du traitement par lanréotide L.P. a été observé chez les patients présentant une tumeur ayant pour origine le pancréas, l'intestin moyen ou une origine autre/inconnue, ainsi que dans la population totale de l'étude. Compte tenu du nombre limité de patients présentant une tumeur originaire de l'intestin postérieur (14/204) l'interprétation des résultats est difficile dans ce sous-groupe. Les données disponibles suggèrent une absence de bénéfice du lanréotide chez ces patients.

Figure 2 -Analyse des co-facteurs de la SSP par le modèle de Cox à risques proportionnels

Note : Tous les ratios de risque expriment le risque relatif pour le lanréotide LP versus placebo. Les résultats des co-facteurs sont issus de modèles de Cox à risques proportionnels avec les facteurs traitement, progression à l'état initial, traitement antérieur à l'inclusion dans l'étude et le facteur identifié sur l'axe vertical.

Dans l'étude d'extension, 45,6% des patients (47/103) sont passés du placebo à un traitement ouvert par le lanréotide.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études avec le lanréotide LP dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, pour l'acromégalie et le gigantisme d'origine pituitaire (voir les informations concernant l'usage pédiatrique en rubrique 4.2). L'Agence européenne des médicaments a inscrit les TNE gastro-entéro-pancréatiques (à l'exception des neuroblastomes, des neuroganglioblastomes et des phéochromocytomes) sur la liste des exemptions de classe.