Lanréotide (acétate) 90 mg solution injectable à libération prolongée en seringue préremplie

Classe pharmacothérapeutique : Hormones hypophysaires et hypothalamiques et analogues ; Somatostatine et analogues. Code ATC : H01C B03.

Mécanisme d'action

Le lanréotide est un octapeptide analogue de la somatostatine naturelle. Comme la somatostatine, le lanréotide est un inhibiteur de différentes fonctions endocrines, neuro-endocrines, exocrines et paracrines. Il présente une forte affinité pour les récepteurs à la somatostatine humaine (SSTR) 2 et 5, et une affinité faible sur les SSTR 1, 3 et 4. L'inhibition de l'hormone de croissance s'expliquerait principalement par cette activité au niveau des récepteurs SSTR 2 et 5. Le lanréotide est plus actif que la somatostatine naturelle et présente une durée d'action plus longue.

Sa sélectivité marquée vis-à-vis de la sécrétion de l'hormone de croissance par rapport à celle de l'insuline en fait un produit adapté au traitement de l'acromégalie.

Comme la somatostatine, le lanréotide a une action anti-sécrétoire exocrine générale. Il inhibe la sécrétion basale de motiline, de peptide inhibiteur gastrique et de polypeptide pancréatique, mais n'a pas d'action significative sur la sécrétion à jeun de sécrétine ou de gastrine. En outre, il diminue le taux plasmatique de chromogranine A et le taux urinaire de 5-HIAA (acide 5-hydroxyindolacétique) chez les patients présentant une TNE gastro-entéro-pancréatique associée à des taux élevés de ces marqueurs tumoraux. Le lanréotide inhibe l'augmentation du débit sanguin de l'artère mésentérique supérieure et de la veine porte en post-prandial.

Le lanréotide diminue significativement la sécrétion jéjunale d'eau, de sodium, de potassium et de chlorures, stimulée par la prostaglandine E1. Le lanréotide diminue les taux de prolactine chez les patients acromégales traités au long cours.

Chez les patients acromégales, le lanréotide peut provoquer une réduction du volume tumoral.

Au cours d'une étude non contrôlée en ouvert, SOMATULINE L.P. 120 mg a été administré tous les 28 jours pendant 48 semaines chez 90 patients acromégales présentant un macroadénome hypophysaire et non traités préalablement.

Les patients qui devaient subir une intervention chirurgicale ou une radiothérapie hypophysaire au cours de la période étaient exclus de l'étude.

À la semaine 48, 63% des patients ont montré une réduction cliniquement pertinente du volume tumoral ≥ 20% (critère principal d'efficacité), bien que cette réduction ne soit pas statistiquement significative (IC 95% : 52% -73%). Le pourcentage moyen de réduction du volume tumoral était de 26,8%. La concentration de GH était inférieure à 2,5 µg/L chez 77,8% des patients et la concentration d'IGF-1 était normalisée chez 50% des patients. Quarante-trois pour cent (43,5%) des patients ont présenté à la fois une concentration d'IGF-1 normalisée et une concentration de GH-inférieure à 2,5 µg/L.

La plupart des patients ont rapporté une amélioration des symptômes d'acromégalie tels que céphalées (38,7%), fatigue (56,5%), transpiration excessive (66,1%), arthralgies (59,7%) et gonflement des tissus mous (66,1%).

Une réduction précoce et durable du volume tumoral et des concentrations de GH et d'IGF-1 a été mise en évidence dès la douzième semaine de traitement et s'est maintenue pendant 48 semaines.

L'action inhibitrice du lanréotide sur la sécrétion exocrine intestinale, les hormones digestives et les mécanismes de prolifération cellulaire est particulièrement intéressante pour son application au traitement symptomatique des tumeurs endocrines digestives, notamment carcinoïdes.

Une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double-aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée fixe de 96 semaines a été menée dans le but d'évaluer l'effet antiprolifératif du lanréotide chez des patients présentant une TNE gastro-entéro-pancréatique.

Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 entre le groupe SOMATULINE L.P. 120 mg tous les 28 jours (n=101) et le groupe placebo (n=103). La randomisation était stratifiée en fonction des traitements reçus avant l'entrée dans l'étude et de la présence/absence de progression à l'état initial, évaluée selon les critères RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) au cours d'une phase de sélection d'une durée de 3 à 6 mois.

Les patients présentaient une tumeur inopérable, métastatique et/ou localement avancée, confirmée au plan histologique comme étant bien ou moyennement différenciée, avec une localisation primitive au niveau du pancréas (44,6% des patients), de l'intestin moyen (35,8%), de l'intestin postérieur (6,9%) ou d'origine autre ou inconnue (12,7%).

69% des patients présentaient une TNE gastro-entéro-pancréatique de grade G1, définie soit par un index de prolifération Ki67 ≤ 2% (50,5% de la population totale), soit par un index mitotique < 2 mitoses /10 HPF (18,5% de la population totale). 30% des patients présentaient une TNE gastro-entéro-pancréatique se situant dans la fourchette basse du grade G2 (2% < Ki67 ≤ 10%). Le grade n'était pas connu chez 1% des patients. Les patients présentant une TNE gastro-entéro-pancréatique de grade G2 avec index de prolifération plus élevé (10% < Ki67 ≤ 20%) ou présentant un carcinome neuroendocrine de grade G3 (Ki67 > 20%) étaient exclus de l'étude.

Globalement, la charge tumorale hépatique était ≤ 10%, comprise entre 10 et 25% et > 25% chez respectivement 52,5% ,14,5% et 33% des patients.

Le critère principal était la survie sans progression (SSP) définie comme le délai entre soit la progression de la maladie selon les critères RECIST 1.0, soit le décès, au cours des 96 semaines suivant la première administration du traitement. L'analyse de la SSP était basée sur l'évaluation radiologique de la progression tumorale, effectuée de façon centralisée et indépendante.

Tableau 1: Résultats d'efficacité de l'étude de phase III

<table> <tbody><tr> <td colspan="2"> Médiane de survie sans progression (semaines) </td> <td rowspan="2">

Hazard Ratio (IC 95%)

</td> <td rowspan="2">

Réduction du risque de progression ou de décès

</td> <td rowspan="2">

p

</td> </tr> <tr> <td> Lanréotide LP (n=101 ) </td> <td> Placebo (n=103 ) </td> </tr> <tr> <td> &gt; 96 semaines </td> <td> 72,00 semaines (IC 95% :48,57, 96,00) </td> <td> 0,470 (0,304, 0,729) </td> <td> 53% </td> <td> 0,0002 </td> </tr> </tbody></table>

Figure 1 : Survie sans progression : courbes de Kaplan-Meier

L'effet bénéfique du lanréotide sur la réduction du risque de progression ou de décès était cohérent, quel que soit le site primitif de la tumeur, la charge hépatique tumorale, la chimiothérapie antérieure, le Ki67 à l'état initial, le grade tumoral ou les autres caractéristiques pré-spécifiées (voir Figure 2).

Le bénéfice clinique du traitement par SOMATULINE L.P. a été observé chez les patients présentant une tumeur ayant pour origine le pancréas, l'intestin moyen ou une origine autre/inconnue, ainsi que dans la population totale de l'étude. Compte tenu du nombre limité de patients présentant une tumeur originaire de l'intestin postérieur (14/204), l'interprétation des résultats est difficile dans ce sous-groupe. Les données disponibles suggèrent une absence de bénéfice du lanréotide chez ces patients.

Figure 2 : Analyse des co-facteurs de la SSP par le modèle de Cox à risques proportionnels

Note : Tous les Hazard ratios expriment le risque relatif pour SOMATULINE L.P. versus placebo. Les résultats des co-facteurs sont issus de modèles de Cox à risques proportionnels avec les facteurs traitement, progression à l'état initial, traitement antérieur à l'inclusion dans l'étude et le facteur identifié sur l'axe vertical.

Dans la phase d'extension en ouvert de l'étude, 45,6% des patients (47/103) sont passés du placebo au traitement par SOMATULINE L.P.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études avec SOMATULINE L.P. dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, pour l'acromégalie et le gigantisme d'origine pituitaire (voir les informations concernant l'usage pédiatrique en rubrique 4.2). L'Agence européenne des médicaments a inscrit les TNE gastro-entéro-pancréatiques (à l'exception des neuroblastomes, des neuroganglioblastomes et des phéochromocytomes) sur la liste des exemptions de classe.