Laronidase 100 u/ml solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Enzymes.
code ATC : A16AB05.
MPS I
Les troubles du stockage des mucopolysaccharides sont dus à un déficit en enzymes lysosomales spécifiques, nécessaires au catabolisme des glycosaminoglycanes (GAGs). La MPS I est une maladie hétérogène et multiviscérale, caractérisée par un déficit en α-L-iduronidase, hydrolase lysosomale qui agit en tant que catalyseur de l'hydrolyse des résidus α-L-iduroniques terminaux du dermatane sulfate et de l'héparane sulfate. L'activité réduite ou nulle de l'α-L-iduronidase entraîne une accumulation des GAGs, dermatane sulfate et héparane sulfate, dans de nombreux types de cellules et tissus.
Mécanisme d'action
L'objectif du traitement enzymatique substitutif est de rétablir un niveau d'activité enzymatique suffisant pour hydrolyser le substrat accumulé et prévenir toute nouvelle accumulation. Après la perfusion intraveineuse, la laronidase est rapidement éliminée de la circulation et captée par les cellules dans les lysosomes, probablement par des récepteurs du mannose-6 phosphate.
La laronidase purifiée est une glycoprotéine d'un poids moléculaire d'environ 83 kD. La laronidase est composée de 628 acides aminés après clivage de l'extrémité N-terminale. La molécule contient 6 sites de modification des oligosaccharides N-liés.
Efficacité clinique et tolérance
Trois essais cliniques ont été réalisés avec Aldurazyme pour évaluer son efficacité et sa tolérance. Une étude clinique a porté principalement sur l'évaluation de l'effet d'Aldurazyme sur les manifestations systémiques de la MPS I, telles que la faible endurance, un syndrome restrictif, l'obstruction des voies aériennes supérieures, la diminution de l'amplitude des mouvements articulaires, l'hépatomégalie et les troubles visuels. Une étude a principalement évalué la tolérance et la pharmacocinétique d'Aldurazyme chez des patients de moins de 5 ans, mais certaines mesures d'efficacité étaient également incluses. La troisième étude menée visait à évaluer la pharmacodynamie et la sécurité de plusieurs schémas posologiques d'Aldurazyme. A ce jour, aucune donnée clinique ne montre de bénéfice sur les manifestations neurologiques de la maladie.
La tolérance et l'efficacité d'Aldurazyme ont été évaluées dans le cadre d'une étude de Phase 3, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo, portant sur 45 patients âgés de 6 à 43 ans. Bien que les patients recrutés représentent tous les degrés de sévérité de la maladie, la majorité des patients était du phénotype intermédiaire, un seul patient présentant le phénotype sévère. Les patients ont été recrutés avec une Capacité Vitale Forcée (CVF) à moins de 80% de la valeur prévue et ils devaient pouvoir rester debout pendant 6 minutes et marcher sur une distance de 5 mètres.
Les patients ont reçu 100 U/kg d'Aldurazyme ou le placebo chaque semaine pendant 26 semaines au total. Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient la variation de la CVF prédite par rapport à la valeur théorique et la distance absolue parcourue pendant le test de marche de six minutes (TM6M). Tous les patients par la suite, ont été inclus dans la prolongation de l'étude de phase 3, en ouvert où ils ont tous reçu 100 U/kg d'Aldurazyme chaque semaine pendant 3,5 années
(182 semaines) supplémentaires.
Après 26 semaines de traitement, les patients traités par Aldurazyme ont montré une amélioration de leur fonction respiratoire et de leur capacité de marche par rapport au groupe placebo, comme indiqué ci-dessous.

	Phase 3, 26 semaines de traitement par rapport au placebo
			Valeur p	Intervalle de confiance (95%)
Pourcentage prévu CVF (point de pourcentage)	moyenne	5,6	-
	médiane	3,0	0,009	0,9 - 8,6
TM6M (mètres)	moyenne	38,1	-
	médiane	38,5	0,066	-2,0 - 79,0

Lors de la prolongation de l'étude en ouvert, une amélioration et/ou un maintien de ces effets ont été observés jusqu'à 208 semaines dans le groupe Aldurazyme/Aldurazyme et 182 semaines dans le groupe Placebo/Aldurazyme, comme indiqué dans le tableau ci-dessous.

	Aldurazyme/Aldurazyme	Placebo/Aldurazyme
	A 208 semaines	A 182 semaines
Changement moyen par rapport à la visite initiale de prétraitement
CVF prédite en pourcentage (%)1	- 1,2	- 3,3
TM6M (mètres)	+ 39,2	+ 19,4
Indice d'apnée/hypopnée (AHI)	- 4,0	- 4,8
Amplitude des mouvements de flexion des épaules (degrés)	+ 13,1	+ 18,3
Indice de handicap CHAQ/HAQ2	- 0,43	- 0,26

¹ La diminution (exprimée en pourcentage) de la CVF prévue n'est pas cliniquement significative dans ce laps de temps ; les volumes pulmonaires absolus ont continué d'augmenter proportionnellement aux changements de taille chez les patients pédiatriques en période de croissance.
² Les deux groupes ont dépassé la différence minimale cliniquement importante (-0,24)
Sur les 26 patients présentant un volume anormal du foie lors de la visite initiale de prétraitement, 22 (85 %) ont vu le volume de leur foie se normaliser à la fin de l'étude. Il a été constaté une réduction rapide de l'excrétion urinaire des GAGs (µg/mg de créatinine) au cours des 4 premières semaines, cette tendance s'étant maintenue pendant le reste de l'étude. Les taux de GAGs urinaires ont diminué respectivement de 77 % et de 66 % dans les groupes Placebo/Aldurazyme et Aldurazyme/Aldurazyme. A la fin de l'étude, un tiers des patients (15 sur 45) présentaient des taux normaux de GAGs urinaires.
Pour faire face à l'hétérogénéité de la manifestation de la maladie chez les patients, on a eu recours à un critère d'évaluation composite qui résumait les changements cliniquement significatifs sur cinq variables d'efficacité (CVF normale prédite en pourcentage, test de marche TM6M, amplitude des mouvements de flexion des épaules, indice d'apnée/hypopnée (AHI) et acuité visuelle). La réponse globale était une amélioration chez 26 patients (58 %), aucun changement chez 10 patients (22 %) et une détérioration chez 9 patients (20 %).
Une étude ouverte de Phase 2 d'un an a été conduite pour évaluer principalement la tolérance et la pharmacocinétique d'Aldurazyme chez 20 patients de moins de 5 ans au moment du recrutement (16 patients présentaient un phénotype sévère et 4 un phénotype intermédiaire). Les patients devaient recevoir 100 U/kg d'Aldurazyme par perfusions hebdomadaires pendant une durée totale de 52 semaines. Quatre patients ont reçu une dose allant jusqu'à 200 U/kg au cours des 26 dernières semaines, en raison des taux élevés de leurs GAGs urinaires à la Semaine 22.
Dix-huit patients ont participé à l'étude jusqu'à son terme. Aldurazyme était bien toléré aux deux dosages. Le taux moyen de GAGs urinaires a diminué de 50 % à la semaine 13 et de 61 % à la fin de l'étude. Au terme de l'étude, tous les patients présentaient des réductions de l'hépatomégalie et 50 %
(9/18) avaient un foie de taille normale. La proportion de patients présentant une hypertrophie ventriculaire gauche légère est passée de 53 % (10/19) à 17 % (3/18) ; la masse ventriculaire gauche moyenne rapportée à la surface corporelle a diminué de 0,9 Z-score (n=17). Plusieurs patients présentaient une croissance en termes de taille (n=7) et de poids (n=3) pour leur âge (z score). Les patients les plus jeunes avec phénotype sévère (< 2,5 ans) ainsi que l'ensemble des 4 patients avec phénotype intermédiaire présentaient un développement mental normal, alors que les patients plus âgés avec phénotype sévère ont présenté peu ou pas de gains cognitifs.
Une étude de phase 4 a été menée en vue d'évaluer les effets pharmacodynamiques de plusieurs schémas posologiques d'Aldurazyme sur les GAGs urinaires, le volume du foie et le test de marche de six minutes (TM6M). Dans le cadre de cette étude en ouvert de 26 semaines, 33 patients atteints de MPS I ont reçu l'un des 4 schémas posologiques d'Aldurazyme suivants : 100 U/kg IV une fois par semaine (dose recommandée), 200 U/kg IV une fois par semaine, 200 U/kg IV toutes les 2 semaines ou 300 U/kg IV toutes les 2 semaines. Aucun bénéfice particulier n'a été mis en évidence aux doses plus élevées que la dose recommandée. Le schéma posologique de 200 U/kg IV toutes les 2 semaines peut être une alternative acceptable pour les patients ayant des difficultés à recevoir les perfusions hebdomadaires ; toutefois, rien ne permet d'affirmer que l'efficacité clinique à long terme de ces deux schémas posologiques est équivalente.