Quels sont les effets indésirables du lenvatinib (mésilate) 4 mg gélule ?

Les effets indésirables les plus fréquents du lenvatinib (mésilate) 4 mg gélule sont : abdomen sensible, alanine aminotransférase augmentée, anémie, arthralgie, asthénie, augmentation de bilirubinémie, augmentation de l'amylase, augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation de la TSH sanguine, augmentation de la créatininémie, augmentation de la lipase, augmentation de la pression artérielle, augmentation de la pression artérielle diastolique, bulle buccale, constipation, crise aiguë d'hypertension, céphalée, diarrhée, diminution de l'appétit, dorsalgie, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, douleur aux extrémités, douleur buccale, douleur gastrointestinale, douleur gingivale, douleur musculosquelettique, douleur oropharyngée, dysgueusie, dyspepsie, dysphonie, fatigue, glossite, glossodynie, gêne abdominale, gêne linguale, gêne oropharyngée, gêne épigastrique, hypercholestérolémie, hypertension, hypertension orthostatique, hyperthyroïdie, hypoalbuminémie, hypocalcémie, hypokaliémie, hypomagnésémie, hypotension, hypothyroïdie, hémorragie, infection des voies urinaires, inflammation, leucopénie, lymphopénie, mucite, myalgie, nausée, neutropénie, perte de poids, phosphatase alcaline sanguine augmentée, protéinurie, sensation vertigineuse, stomatite, stomatite aphteuse, sécheresse buccale, thrombopénie, ulcère aphteux, ulcération buccale, ulcération gingivale, vomissement, érosion, éruption cutanée, érythrodysesthésie palmo-plantaire, œdème périphérique.

Quelles sont les indications du lenvatinib (mésilate) 4 mg gélule ?

Les indications du lenvatinib (mésilate) 4 mg gélule sont : cancer papillaire de la thyroïde, cancer de l'endomètre, cancer hépatocellulaire, cancer vésiculaire de la thyroïde.

Quelles sont les contre-indications du lenvatinib (mésilate) 4 mg gélule ?

Les contre-indications du lenvatinib (mésilate) 4 mg gélule sont : Allaitement, Grossesse.

Lenvatinib (mésilate) 4 mg gélule

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Sommaire

Informations générales
Indications et autres usages documentés
Posologie
Contre-indications
- Précaution d'emploi
- Mise en garde
Interactions
Fertilité, grossesse et allaitement
Effets indésirables
Propriétés pharmacologiques
Liste des spécialités disponibles

Informations générales

Substance
mésilate de lenvatinib
Forme galénique
Gélule
Voie d'administration
Voie orale

Source : ANSM

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

Posologie

Le traitement par LENVIMA doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Une prise en charge médicale optimale (c'est-à-dire, un traitement ou une thérapie) des nausées, des vomissements et de la diarrhée doit être instaurée avant toute interruption du traitement par le lenvatinib ou réduction de la dose ; la toxicité gastro-intestinale doit être traitée activement afin de réduire le risque de développement d'une atteinte ou d'une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Posologie

En cas d'oubli d'une dose et si celle-ci ne peut pas être prise dans les 12 heures, cette dose doit être omise et la dose suivante doit être prise à l'heure habituelle.

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

Carcinome thyroïdien différencié (CTD)

La dose quotidienne recommandée de lenvatinib est de 24 mg (deux gélules de 10 mg et une gélule de 4 mg) une fois par jour. Si nécessaire, la dose quotidienne doit être modifiée conformément aux recommandations relatives aux adaptations de la dose et à la gestion des toxicités.

Adaptations posologiques et arrêt du traitement pour le CTD

La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une interruption, une adaptation de la dose ou l'arrêt du traitement par le lenvatinib (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables légers à modérés (par exemple de grade 1 ou 2) ne nécessitent généralement pas l'interruption du traitement par le lenvatinib, sauf s'ils sont intolérables pour le patient malgré une prise en charge optimale.

En cas d'effets indésirables sévères (par exemple de grade 3) ou intolérables, le traitement par le lenvatinib doit être interrompu jusqu'à la régression de l'effet indésirable au grade 0 ou 1 ou à l'état initial.

En cas de toxicités considérées comme étant liées au lenvatinib (voir tableau 4), après la résolution ou la régression d'un effet indésirable au grade 0 ou 1 ou à l'état initial, le traitement doit ensuite être repris à une dose de lenvatinib réduite, comme recommandé dans le tableau 1.

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Tableau 1 Modifications de la dose quotidienne de lenvatinib recommandée chez les patients atteints de CTDa</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Palier de dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose quotidienne</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Nombre de gélules</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose quotidienne recommandée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">24 mg par voie orale une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deux gélules de 10 mg + une gélule de 4 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Première réduction de dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 mg par voie orale une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deux gélules de 10 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deuxième réduction de dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">14 mg par voie orale une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Une gélule de 10 mg + une gélule de 4 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Troisième réduction de dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 mg par voie orale une fois par joura</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Une gélule de 10 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">a: Les données concernant les doses inférieures à 10 mg étant limitées, les réductions de dose supplémentaires doivent être envisagées au cas par cas.</td> </tr> </table>

Le traitement doit être arrêté en cas d'effets indésirables engageant le pronostic vital (par exemple de grade 4), à l'exception des anomalies des paramètres biologiques jugées comme n'engageant pas le pronostic vital, qui dans ce cas, doivent être gérées comme des effets indésirables sévères (par exemple de grade 3).

Carcinome hépatocellulaire

La dose quotidienne recommandée de lenvatinib est de 8 mg (deux gélules de 4 mg) une fois par jour pour les patients dont le poids est < 60 kg et de 12 mg (trois gélules de 4 mg) une fois par jour pour les patients dont le poids est ≥ 60 kg. Les adaptations posologiques dépendent des toxicités observées et non des variations du poids au cours du traitement. Si nécessaire, la dose quotidienne doit être modifiée conformément aux recommandations relatives aux adaptations de la dose et à la gestion des toxicités.

Adaptations posologiques et arrêt du traitement pour le CHC

La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une interruption, une adaptation de la dose ou l'arrêt du traitement par le lenvatinib. Les effets indésirables légers à modérés (par exemple de grade 1 ou 2) ne nécessitent généralement pas l'interruption du traitement par le lenvatinib, sauf s'ils sont intolérables pour le patient malgré une prise en charge optimale. Pour les toxicités liées au lenvatinib, voir tableau 4. Les détails relatifs à la surveillance, à l'adaptation posologique et à l'arrêt du traitement figurent dans le tableau 2.

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">Tableau 2 Modifications de la dose quotidienne recommandée de lenvatinib chez les patients atteints de CHC</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Dose initiale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poids ≥ 60 kg 12 mg (trois gélules de 4 mg par voie orale une fois par jour)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poids < 60 kg 8 mg (deux gélules de 4 mg par voie orale une fois par jour)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">Toxicités persistantes et intolérables de grade 2 ou 3a</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Effet indésirable</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Modification</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose adaptéeb (poids ≥ 60 kg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose adaptéeb (poids < 60 kg)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Première occurrencec</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter jusqu'à résolution au grade 0 ou 1 ou à l'état initiald</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 mg (deux gélules de 4 mg) par voie orale une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4 mg (une gélule de 4 mg) par voie orale une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deuxième occurrence (même effet ou nouvel effet)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter jusqu'à résolution au grade 0 ou 1 ou à l'état initiald</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4 mg (une gélule de 4 mg) par voie orale une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4 mg (une gélule de 4 mg) par voie orale tous les deux jours</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Troisième occurrence (même effet ou nouvel effet)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter jusqu'à résolution au grade 0 ou 1 ou à l'état initiald</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4 mg (une gélule de 4 mg) par voie orale tous les deux jours</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">Toxicités engageant le pronostic vital (grade 4) : Arrêtere</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">a. Traiter la nausée, les vomissements ou la diarrhée avant d'interrompre ou de réduire la dose. b. Réduire la dose progressivement en fonction de la dose précédente (12 mg, 8 mg, 4 mg ou 4 mg tous les deux jours). c. Toxicité hématologique or protéinurie : aucune adaptation de la dose nécessaire pour la première occurrence. d. Pour la toxicité hématologique, l'administration peut reprendre dès la résolution au grade 2; pour la protéinurie, reprendre l'administration dès la résolution à moins de 2 g/24 heures. e. À l'exception des anomalies biologiques considérées comme n'engageant pas le pronostic vital, qui peuvent être gérées comme des effets de grade 3.</td> </tr> </table>

Les grades sont basés sur les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI).

Cancer de l'endomètre (CE)

La dose recommandée de LENVIMA est de 20 mg par voie orale une fois par jour, en association avec le pembrolizumab, soit 200 mg toutes les 3 semaines, soit 400 mg toutes les 6 semaines, administré enperfusion intraveineuse pendant 30 minutes, jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou la progression de la maladie (voir rubrique 5.1).

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) du pembrolizumab pour des informations posologiques supplémentaires.

Adaptations posologiques et arrêt du traitement pour le CE

Pour les toxicités liées au lenvatinib, voir tableau 4. Lorsque LENVIMA est administré en associationavec le pembrolizumab, interrompre ou arrêter le traitement, ou réduire la dose de LENVIMA le cas échéant (voir tableau 3). Il convient de suspendre ou d'arrêter le traitement par le pembrolizumabconformément aux instructions figurant dans le RCP du pembrolizumab. Aucune réduction de dose n'est recommandée pour le pembrolizumab.

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Tableau 3 Modifications de la dose quotidienne recommandée de lenvatinib chez les patients atteints de CEa</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Dose initiale en association avec le pembrolizumab</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 mg par voie orale une fois par jour (deux gélules de 10 mg)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Toxicités persistantes et intolérables de grade 2 ou 3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Effet indésirable</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Modification</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose adaptée</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Première occurrence</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter jusqu'à résolution/régression au grade 0 ou 1 ou à l'état initial</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">14 mg par voie orale une fois par jour (une gélule de 10 mg + une gélule de 4 mg)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deuxième occurrence (même effet ou nouvel effet)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter jusqu'à résolution/régression au grade 0 ou 1 ou à l'état initial</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 mg par voie orale une fois par jour (une gélule de 10 mg)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Troisième occurrence (même effet ou nouvel effet)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter jusqu'à résolution/régression au grade 0 ou 1 ou à l'état initial</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 mg par voie orale une fois par jour (deux gélules de 4 mg)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Toxicités engageant le pronostic vital (grade 4) : Arrêter le traitementb</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">a. Les données sont limitées pour les doses inférieures à 8 mg. b. Le traitement doit être arrêté en cas d'effets indésirables engageant le pronostic vital (par exemple de grade 4), à l'exception des anomalies des paramètres biologiques jugées comme n'engageant pas le pronostic vital, qui dans ce cas, doivent être gérées comme des effets indésirables sévères (par exemple de grade 3).</td> </tr> </table> <table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">Tableau 4 Effets indésirables nécessitant une modification de la dose de lenvatinib</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Effet indésirable</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Sévérité</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Action</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduction de dose et reprise du traitement par le lenvatinib</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Hypertension artérielle</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 (malgré un traitement antihypertenseur optimal)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Résolution au grade 0, 1 ou 2. Voir les recommandations détaillées dans le tableau 5 à la rubrique 4.4.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas reprendre le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Protéinurie</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 2 g/24 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Résolution à moins de 2 g/24 heures.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Syndrome néphrotique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">-------</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas reprendre le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Altération de la fonction rénale ou insuffisance rénale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Résolution au grade 0 ou 1 ou à l'état initial.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas reprendre le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Altération de la fonction cardiaque</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Résolution au grade 0 ou 1 ou à l'état initial.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas reprendre le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Syndrome d'encélophalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de leucoencélophalopathie postérieure réversible (SLPR)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Tout grade</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Envisager la reprise du traitement à dose réduite en cas de résolution au grade 0 ou 1.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Hépatotoxicité</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Résolution au grade 0 ou 1 ou à l'état initial.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas reprendre le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Événements thromboemboliques artériels</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Tout grade</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas reprendre le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Événements hémorragiques</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Résolution au grade 0 ou 1.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas reprendre le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Perforation gastro-intestinale ou fistule</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Résolution au grade 0 ou 1 ou à l'état initial.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas reprendre le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Fistule non gastro-intestinale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas reprendre le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Allongement de l'intervalle QT</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">> 500 ms</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Résolution à < 480 ms ou à la valeur initiale.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Diarrhée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Résolution au grade 0 ou 1 ou à l'état initial.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4 (malgré un traitement médical)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas reprendre le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">* Les anomalies biologiques de grade 4 jugées comme n'engageant pas le pronostic vital peuvent être gérées comme des effets indésirables sévères (par exemple de grade 3).</td> </tr> </table>

Populations particulières

CTD

Les patients âgés de 75 ans et plus, les patients asiatiques, les patients présentant des comorbidités (telles qu'une hypertension artérielle et une insuffisance hépatique ou rénale) ou les patients dont le poids est inférieur à 60 kg semblent présenter une moindre tolérance au lenvatinib (voir rubrique 4.8). Le traitement doit être instauré à la dose recommandée de 24 mg chez tous les patients à l'exception de ceux qui présentent une insuffisance hépatique ou rénale sévère (voir ci-dessous). La posologie initiale doit ensuite être adaptée en fonction de la tolérance individuelle.

CHC

Les patients âgés de 75 ans et plus de race blanche ou de sexe féminin ou ceux présentant initialement une insuffisance hépatique plus sévère (score de Child-Pugh de 6 au lieu de 5) semblent avoir une tolérance réduite au lenvatinib.

Les patients atteints de CHC autres que ceux présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère ou d'une insuffisance rénale sévère doivent débuter le traitement à la dose initiale recommandée de

8 mg (deux gélules de 4 mg) pour un poids < 60 kg et de 12 mg (trois gélules de 4 mg) pour un poids de  60 kg. D'autres adaptations posologiques peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance individuelle.

Hypertension artérielle

La pression artérielle doit être bien équilibrée avant le traitement par le lenvatinib et doit être contrôlée régulièrement pendant le traitement (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Insuffisance hépatique

CTD

Sur la base de la fonction hépatique, aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B).

La dose initiale recommandée est de 14 mg une fois par jour chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). D'autres adaptations posologiques peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance individuelle. Voir également rubrique 4.8.

CHC

Dans la population de patients inclus dans l'étude portant sur le CHC, aucune adaptation posologique n'a été nécessaire sur la base de la fonction hépatique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Les données disponibles sont très limitées et ne suffisent pas pour permettre une recommandation posologique pour les patients atteints de CHC et présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Une surveillance étroite de la sécurité globale est recommandée chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2). Le lenvatinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) ; son utilisation n'est donc pas recommandée chez ces patients.

CE

Les données relatives à l'association de lenvatinib et de pembrolizumab chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sont limitées. Aucune adaptation de la dose initiale de l'association n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B). Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C), la dose initiale recommandée de lenvatinib est de 10 mg une fois par jour. Veuillez vous référer au RCP du

pembrolizumab pour l'utilisation chez les patientes présentant une insuffisance hépatique. D'autresadaptations posologiques peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance individuelle.

Insuffisance rénale

CTD

Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

La dose initiale recommandée est de 14 mg une fois par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère. D'autres adaptations posologiques peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance individuelle. Il n'a pas été mené d'études chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale ; par conséquent, l'utilisation du lenvatinib chez ces patients n'est pas recommandée (voir rubrique 4.8).

CHC

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire sur la base de la fonction rénale chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère ou modérée. Les données disponibles ne permettent pas une recommandation posologique pour les patients atteints de CHC et présentant une insuffisance rénale sévère.

CE

Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. La dose initiale recommandée est de 10 mg de lenvatinib une fois par jour chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère. Veuillez vous référer au RCP du pembrolizumab pour l'utilisation chez les patientes présentant une insuffisance rénale. D'autresadaptations posologiques peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance individuelle. Il n'a pas été mené d'études chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale terminale ; par conséquent, l'utilisation du lenvatinib chez ces patientes n'est pas recommandée.

Sujets âgés

Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire en fonction de l'âge. Les données concernant l'utilisation chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées (voir rubrique 4.8).

Population pédiatrique

Le lenvatinib ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 2 ans en raison de signaux de sécurité identifiés dans les études chez l'animal (voir rubrique 5.3). La sécurité et l'efficacité du lenvatinib chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 18 ans n'ont pas encore été établies (voir rubrique 5.1). Aucune donnée n'est disponible.

Origine ethnique

Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire en fonction de l'origine ethnique (voir rubrique 5.2). Les données concernant l'utilisation chez les patients d'origine ethnique autres que caucasienne ou asiatique sont limitées (voir rubrique 4.8).

Mode d'administration

Voie orale. Les gélules doivent être prises à peu près à la même heure chaque jour, au cours ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2). Les aidants ne doivent pas ouvrir la gélule afin d'éviter tout contact répété avec le contenu de la gélule.

Les gélules de lenvatinib peuvent être avalées entières avec de l'eau ou administrées sous forme de suspension préparée en dispersant la ou les gélule(s) entière(s) dans de l'eau, du jus de pomme ou du

lait. La suspension peut être administrée par voie orale ou par sonde d'alimentation. Si elle est administrée par sonde d'alimentation, la suspension doit alors être préparée avec de l'eau (voir rubrique 6.6 pour la préparation et l'administration de la suspension).

Si elle n'est pas utilisée au moment de la préparation, la suspension de lenvatinib peut être conservée pendant 24 heures maximum, auquel cas elle doit l'être dans un contenant hermétique et réfrigérée à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Une fois retirée du réfrigérateur, la suspension doit être agitée pendant environ 30 secondes avant utilisation. Si elle n'est pas administrée dans les 24 heures, la suspension doit être jetée.

Pour une utilisation en association avec le pembrolizumab, se référer au RCP du pembrolizumab.

Source : EMA

Contre-indications

Allaitement
Grossesse

Source : ANSM

Interactions

résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale

Précaution d'Emploi

Nature du risque et mécanisme d'action

La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.

Conduite à tenir

D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.

topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale

Précaution d'Emploi

Nature du risque et mécanisme d'action

Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.

Conduite à tenir

Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).

laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale

A prendre en compte

Nature du risque et mécanisme d'action

Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.

Conduite à tenir

Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.

Source : Thesaurus

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse et utiliser une méthode hautement efficace de contraception au cours du traitement par lenvatinib et la poursuivre pendant au moins un mois après la fin du traitement. On ignore actuellement si le lenvatinib peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux ; par conséquent, les femmes qui prennent des contraceptifs hormonaux oraux doivent utiliser en plus une méthode barrière.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du lenvatinib chez la femme enceinte. Une activité tératogène et embryotoxique du lenvatinib a été mise en évidence lors de son utilisation chez des rates et des lapines (voir rubrique 5.3).
Le lenvatinib ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue, et après une évaluation attentive des besoins de la mère et des risques encourus par le fœtus.
Allaitement
On ignore si le lenvatinib est excrété dans le lait maternel. Le lenvatinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la rate (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu et par conséquent, le lenvatinib est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Les effets sur la fertilité humaine sont inconnus. Cependant, une toxicité testiculaire et ovarienne a été observée chez le rat, le chien et le singe (voir rubrique 5.3).

Source : EMA

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, Code ATC : L01EX08
Le lenvatinib est un inhibiteur multikinase ayant présenté des propriétés essentiellement anti-angiogéniques in vitro et in vivo ; une inhibition directe de la croissance tumorale a également été observée dans des modèles in vitro.
Mécanisme d'action
Le lenvatinib est un inhibiteur des récepteurs tyrosine kinase (RTK) qui inhibe sélectivement les activités kinase des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) et VEGFR3 (FLT4), en plus d'autres RTK liés aux voies proangiogéniques et oncogéniques, dont les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGF) FGFR1, 2, 3 et 4, le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) PDGFR et les récepteurs KIT
et RET.
En outre, le lenvatinib a eu une activité antiproliférative directe et sélective dans des lignées cellulaires de carcinome hépatocellulaire dépendant de la voie de signalisation du FGFR activé, ce qui est imputé à l'inhibition de la voie de signalisation du FGFR par le lenvatinib.
Dans des modèles murins syngéniques de tumeurs, le lenvatinib a réduit les macrophages associés à latumeur, a augmenté les lymphocytes T cytotoxiques activés et a présenté une activité antitumorale plus importante en association avec un anticorps monoclonal anti-PD-1 qu'avec chacun destraitements en monothérapie.
Bien que le mécanisme d'action pour l'hypertension n'ait pas été étudié directement avec le lenvatinib, il est présumé qu'il est dû à l'inhibition du VEGFR2 dans les cellules endothéliales vasculaires. De même, bien qu'il n'ait pas été étudié directement, il est présumé que le mécanisme d'action pour la protéinurie est dû à la régulation négative du VEGFR1 et du VEGFR2 dans les podocytes du glomérule.
Le mécanisme d'action pour l'hypothyroïdie n'est pas totalement élucidé.
Efficacité clinique
Cancer différencié de la thyroïde réfractaire à l'iode radioactif
L'étude SELECT était une étude multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée versusplacebo, menée chez 392 patients atteints d'un cancer différencié de la thyroïde réfractaire à l'iode radioactif ayant présenté des signes radiologiques de progression de la maladie selon une évaluation centrale indépendante au cours des 12 mois (créneau de +1 mois) précédant l'inclusion. La résistance à l'iode radioactif était définie comme une ou plusieurs lésions mesurables ne fixant pas l'iode radioactif ou progressant malgré le traitement par l'iode radioactif (IRA), ou ayant reçu une activité cumulée d'IRA > 600 mCi ou 22 GBq, la dernière dose ayant été administrée au moins 6 mois avant l'inclusion dans l'étude. La randomisation était stratifiée en fonction de la région géographique (Europe, Amérique du Nord et autre), de l'administration antérieure d'un traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR (les patients pouvaient avoir reçu 0 ou 1 traitement anti-VEGF/VEGFR antérieur) et de l'âge (≤ 65 ans ou > 65 ans). Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) déterminée par une évaluation radiologique en aveugle indépendante selon les Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse globale et la survie globale. Les patients du groupe placebo pouvaient choisir de recevoir le traitement par le lenvatinib au moment de la confirmation d'une progression de la maladie.
Les patients éligibles présentant une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 ont été randomisés selon un rapport 2/1 pour recevoir le lenvatinib 24 mg une fois par jour (n = 261) ou le placebo (n = 131). Les caractéristiques démographiques et cliniques initiales étaient bien équilibrées entre les deux groupes de traitement. Sur les 392 patients randomisés, 76,3 % étaient naïfs de traitements ciblés anti-VEGF/VEGFR, 49,0 % étaient des femmes, 49,7 % étaient européens et l'âge médian était de 63 ans. Sur le plan histologique, 66,1 % des patients avaient un diagnostic confirmé de
cancer papillaire de la thyroïde et 33,9 % de cancer folliculaire avec 14,8 % de cellules de Hürthle et 3,8 % de cellules claires. Des métastases étaient présentes chez 99 % des patients : pulmonaires chez 89,3 %, ganglionnaires chez 51,5 %, osseuses chez 38,8 %, hépatiques chez 18,1 %, pleurales chez 16,3 % et cérébrales chez 4,1 %. La majorité des patients avait un score ECOG de 0 ; 42,1 % avaient un score de 1 et 3,9 % un score > 1. L'activité cumulée médiane d'iode radioactif administré avant l'inclusion dans l'étude était de 350 mCi (12,95 GBq).
Il a été démontré un allongement statistiquement significatif de la SSP chez les patients traités par le lenvatinib par rapport à ceux recevant le placebo (P < 0,0001) (voir figure 1). L'effet positif sur la SSP a été observé dans les sous-groupes stratifiés en fonction de l'âge (≥ 65 ans ou < 65 ans), du sexe, de l'origine ethnique, du sous-type histologique, de la région géographique et dans les sous-groupes qui avaient reçu 0 ou 1 traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur. Après la confirmation de la maladie selon une évaluation indépendante, 109 patients (83,2 %) randomisés dans le groupe placebo avaient permuté pour recevoir le lenvatinib en ouvert au moment de l'analyse d'efficacité principale.
Le taux de réponse objective (réponse complète RC + réponse partielle RP) selon l'évaluation radiologique indépendante a été significativement plus élevé (P < 0,0001) dans le groupe traité par le lenvatinib (64,8 %) que dans le groupe recevant le placebo (1,5 %). Quatre patients (1,5 %) traités par le lenvatinib avaient obtenu une RC et 165 patients (63,2 %) présentaient une RP, tandis qu'aucun patient du groupe placebo n'avait obtenu de RC et que 2 patients (1,5 %) présentaient une RP.
Le délai médian jusqu'à la première réduction de dose a été de 2,8 mois. Le délai médian jusqu'à la réponse objective a été de 2,0 mois (IC à 95 % : 1,9 ; 3,5 mois) ; cependant, chez 70,4 % des patients présentant une réponse complète ou partielle au lenvatinib, la réponse a été observée au cours des
30 premiers jours de traitement à la dose de 24 mg.
L'analyse de la survie globale a été biaisée par le fait que les patients du groupe placebo présentant une progression de la maladie confirmée avaient la possibilité de permuter pour recevoir le lenvatinib en ouvert. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative en termes de survie globale entre les groupes de traitement au moment de l'analyse d'efficacité principale (HR = 0,73 ; IC à 95 % : 0,50 ; 1,07, P = 0,1032). La survie globale (SG) médiane n'a pas été atteinte dans le groupe lenvatinib ou dans le groupe de crossover du placebo.

Tableau 7 Résultats d'efficacité chez les patients atteints de CTD
	Lenvatinib N = 261	Placebo N = 131
Survie sans progression (SSP)^a
Progression de la maladie ou décès, n (%)	107 (41,0)	113 (86,3)
SSP médiane en mois (IC à 95 %)	18,3 (15,1 ; NE)	3,6 (2,2, 3,7)
Hazard Ratio (IC à 99 %)^b,c	0,21 (0,14 ; 0,31)
Valeur P^b	< 0,0001
Patients n'ayant pas reçu de traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur (%)	195 (74,7)	104 (79,4)
Progression de la maladie ou décès, n (%)	76	88
SSP médiane en mois (IC à 95 %)	18,7 (16,4 ; NE)	3,6 (2,1 ; 5,3)
Hazard Ratio (IC à 95 %)^b,c	0,20 (0,14 ; 0,27)
Patients ayant reçu 1 traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur (%)	66 (25,3)	27 (20,6)
Progression de la maladie ou décès, n (%)	31	25
SSP médiane en mois (IC à 95 %)	15,1 (8,8 ; NE)	3,6 (1,9 ; 3,7)
Hazard Ratio (IC à 95 %)^b,c	0,22 (0,12 ; 0,41)
Tableau 7 Résultats d'efficacité chez les patients atteints de CTD
	Lenvatinib N = 261	Placebo N = 131
Taux de réponse objective^a
Patients présentant une réponse objective, n (%)	169 (64,8)	2 (1,5)
(IC à 95 %)	(59,0 ; 70,5)	(0,0, 3,6)
Valeur P^b	< 0,0001
Nombre de réponses complètes	4	0
Nombre de réponses partielles	165	2
Délai médian jusqu'à la réponse objective,^dmois, (IC à 95 %)	2,0 (1,9 ; 3,5)	5,6 (1,8 ; 9,4)
Durée de la réponse,^dmois, médiane (IC à 95 %)	NE (16,8 ; NE)	NE (NE ; NE)
Survie globale
Décès, n (%)	71 (27,2)	47 (35,9)
SG médiane en mois (IC à 95 %)	NE (22,0 ; NE)	NE (20,3 ; NE)
Hazard Ratio (IC à 95 %)^b,e	0,73 (0,50 ; 1,07)
Valeur P^b,e	0,1032
IC, intervalle de confiance ; NE, non estimable ; SG, survie globale, SSP, survie sans progression, RPSFT, rank preserving structural failure time model (modèle prenant en compte le crossover) ; VEGF/VEGFR, facteur de croissance de l'endothélium vasculaire/récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire. a : Évaluation radiologique indépendante. b : Stratification en fonction de la région (Europe versus Amérique du Nord versus autre), de la tranche d'âge (≤ 65 ans versus > 65 ans) et du traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur (0 versus 1). c : Estimé selon le modèle pour risques proportionnels de Cox. d : Estimé selon la méthode de Kaplan-Meier ; l'IC à 95 % a été construit à l'aide d'une méthode de Brookmeyer et Crowley généralisée pour les patients présentant une meilleure réponse globale de réponse complète ou réponse partielle. e : Sans ajustement pour l'effet du crossover.

Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression — CTD
1,0
Médiane (mois) (IC à 95%)
Lenvatinib 18,3 (15,1; NE)
0,9
Placebo 3,6 (2,2; 3,7)HR (IC à 99%): 0,21 (0,14; 0,31)
0,8
Test du log-rank: P< 0,0001
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Temps (mois)

Nombre de patients à risque:
Lenvatinib Placebo

IC, intervalle de confiance ; NE, non estimable.
Carcinome hépatocellulaire
L'efficacité clinique et la sécurité du lenvatinib ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III internationale multicentrique, en ouvert et randomisée (REFLECT), menée chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) non résécable.
Au total, 954 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir le lenvatinib (12 mg [poids initial ≥ 60 kg] ou 8 mg [poids initial < 60 kg]) par voie orale une fois par jour ou le sorafénib 400 mg par voie orale deux fois par jour.
Les patients étaient éligibles pour participer à l'étude s'ils présentaient un score de Child-Pugh de classe A pour la fonction hépatique et un score ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0 ou 1. Ont été exclus les patients ayant subi une thérapie anticancéreuse systémique antérieure pour un CHC avancé/non résécable ou tout traitement anti-VEGF. Les lésions cibles précédemment traitées par radiothérapie ou thérapie locorégionale devaient indiquer une progression de la maladie objectivée à la radiographie. Les patients présentant à l'imagerie une occupation du foie ≥ 50 %, une nette invasion du canal biliaire ou de la branche principale de la veine porte (Vp4) ont également été exclus.
 Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales étaient comparables dans les groupes lenvatinib et sorafénib et sont présentées ci-après pour les 954 patients randomisés :
 Âge médian : 62 ans
 Hommes : 84 %
 Blancs : 29 %, Asiatiques : 69 %, Noirs ou Afro-Américains : 1,4 %
 Poids : < 60 kg – 31 %, 60-80 kg – 50 %, > 80 kg – 19 %
 ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0 : 63 %, ECOG PS de 1 : 37 %
 Child-Pugh A : 99 %, Child-Pugh B : 1 %
 Étiologie : hépatite B (50 %), hépatite C (23 %), alcool (6 %)
 Absence d'invasion portale macroscopique : 79 %
 Absence d'invasion portale macroscopique, propagation tumorale extra-hépatique ou les deux :
30 %
 Cirrhose sous-jacente (examen d'imagerie indépendant) : 75 %
 BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) stade B : 20 %, BCLC stade C : 80 %
 Traitements antérieurs : hépatectomie (28 %), radiothérapie (11 %), traitements locorégionaux dont (chimio)embolisation transartérielle (52 %), ablation par radiofréquence (21 %) et injection percutanée d'éthanol (4 %)
Le critère d'efficacité principal était la survie globale (SG). Le lenvatinib a été non inférieur pour la SG au sorafénib, avec un HR = 0,92 [IC à 95 % de (0,79 ;1,06)] et une SG médiane de 13,6 mois vs 12,3 mois (voir tableau 8 et figure 2). Les résultats des critères d'évaluation de substitution (SSP et TRG) sont présentés dans le tableau 8 ci-dessous.

Tableau 8 Résultats d'efficacité de l'étude REFLECT dans le CHC
Critère d'efficacité	Risque relatif^{a, b} (IC à 95 %)	Valeur P^d	Médiane (IC à 95 %) ^e
Critère d'efficacité	Risque relatif^{a, b} (IC à 95 %)	Valeur P^d	Lenvatinib (N = 478)	Sorafénib (N = 476)
SG	0,92 (0,79 ; 1,06)	S. o.	13,6 (12,1 ; 14,9)	12,3 (10,4 ; 13,9)
SSP^g(mRECIST)	0,64 (0,55 ; 0,75)	< 0,00001	7,3 (5,6 ; 7,5)	3,6 (3,6 ; 3,7)
			Pourcentages (IC à 95 %)
TRG^{c, f, g}(mRECIST)	S. o.	< 0,00001	41 % (36 % ; 45 %)	12 % (9 % ; 15 %)
Date limite pour la collecte des données : 13 novembre 2016. a Le Hazard Ratio (HR) est calculé pour le lenvatinib vs. sorafénib, en fonction d'un modèle de Cox incluant le groupe de traitement comme facteur. b Stratifié par région (région 1 : Asie-Pacifique ; région 2 : Occident), invasion portale macroscopique ou propagation extra-hépatique ou les deux (oui, non), ECOG PS (0, 1) et poids (< 60 kg,  60 kg). c Les résultats sont basés sur des réponses confirmées et non confirmées. d La valeur P est valide pour le test de supériorité du lenvatinib versus sorafénib. e Les quartiles sont estimés à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier et les IC à 95 % à l'aide de la méthode de Brookmeyer et Crowley généralisée. f Taux de réponse (complète ou partielle) g Selon une analyse rétrospective de l'examen radiologique indépendant. La durée médiane de la réponse objective a été de 7,3 mois (IC à 95 % 5,6 ; 7,4) dans le bras lenvatinib et de 6,2 mois (IC à 95 % 3,7, 11,2) dans le bras sorafénib.

Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale- CHC
1. Date limite pour la collecte des données = 13 novembre 2016.
2. Marge de non-infériorité pour le Hazard Ratio (HR : lenvatinib vs sorafénib = 1,08).
Médiane (mois) (IC à 95%)Lenvatinib: 13,6 (12,1; 14,9)Sorafénib: 12,3 (10,4; 13,9)
HR (IC à 95%): 0,92 (0,79; 1,06)
Temps (mois)

Nombre de patients à risque:
envatinib orafénib

L
S
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
3. La médiane a été estimée à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier et l'intervalle de confiance à 95 % a été calculé à l'aide de la méthode de Brookmeyer et Crowley généralisée.
4. Le HR a été estimé à partir du modèle de risque proportionnel de Cox, avec le traitement comme variable indépendante, et stratifié par des facteurs de stratification par IxRS. La méthode du bootstrap (Efron) a été utilisée pour les inférences.
5. + = observations censurées.
Dans des analyses en sous-groupes par facteurs de stratification (présence ou absence d'invasion portal macroscopique ou de propagation extra-hépatique ou les deux, ECOG PS de 0 ou 1, poids
< 60 kg ou ≥60 kg et région), le HR a été systématiquement en faveur du lenvatinib par rapport au sorafénib, à l'exception de la région Occident [HR de 1,08 (IC à 95 % 0,82 ; 1,42], des patients sans propagation extra-hépatique [HR de 1,01 (IC à 95 % 0,78 ; 1,30)] et des patients sans invastion portale macroscopique ou propagation extra-hépatique ou les deux [HR de 1,05 (0,79 ; 1,40)]. Les résultats des analyses en sous-groupes doivent être interprétés avec précaution.
La durée médiane du traitement a été de 5,7 mois (Q1 : 2,9, Q3 : 11,1) dans le bras lenvatinib et de 3,7 mois (Q1 : 1,8, Q3 : 7,4) dans le bras sorafénib.
Dans les deux bras de traitement de l'étude REFLECT, la SG médiane a été environ 9 mois plus longue chez les patients ayant reçu une thérapie anticancéreuse post-traitement que chez ceux qui n'en ont pas reçu. Dans le bras lenvatinib, la SG médiane a été de 19,5 mois (IC à 95 % : 15,7 ; 23,0) chez les patients ayant reçu une thérapie anticancéreuse post-traitement (43 %) et de 10,5 mois (IC à 95 % : 8,6 ; 12,2) chez ceux qui n'en ont pas reçu. Dans le bras sorafénib, la SG médiane a été de 17,0 mois (IC à 95 % : 14,2 ; 18,8) chez les patients ayant reçu une thérapie anticancéreuse post-traitement
(51 %) et de 7,9 mois (IC à 95 % : 6,6 ; 9,7) chez ceux qui n'en ont pas reçu. La SG médiane a été plus longue d'environ 2,5 mois dans le bras lenvatinib que dans le bras sorafénib dans les deux sous-groupes de patients (avec ou sans thérapie anticancéreuse post-traitement).
Cancer de l'endomètre
L'efficacité du lenvatinib en association avec le pembrolizumab a été étudiée dans l'étude 309, une étude randomisée, multicentrique, en ouvert, contrôlée versus traitement actif, conduite chez des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre avancé traitées par au moins une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine reçue quel que soit le stade, y compris néoadjuvant ou adjuvant. Les participantes pouvaient avoir reçu jusqu'à deux thérapies à base de sels platine au total, à condition que l'une d'entre elles ait été administrée dans le cadre d'un traitement néoadjuvant ou adjuvant. L'étude a exclu les patientes atteintes d'un sarcome de l'endomètre (y compris le carcinosarcome) ou les patientes atteintes d'une maladie autoimmune active ou une affection médicale nécessitant une immunosuppression. La randomisation a été stratifiée selon le statut mismatch repairMMR (dMMR ou pMMR [non dMMR]) à l'aide d'un test IHC validé. La strate pMMR a été elle-même stratifiée en fonction du statut de performance ECOG, de la région géographique et des antécédents de radiothérapie pelvienne. Les patientes ont été randomisées (1:1) dans l'un des bras de traitement suivant :
 lenvatinib 20 mg par voie orale une fois par jour en association avec le pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines.
 Choix de l'investigateur composé soit de 60 mg/m²de doxorubicine toutes les
3 semaines, soit de 80 mg/m²de paclitaxel administré toutes les semaines, 3 semaines sur 4.
Le traitement par le lenvatinib et pembrolizumab a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par les critères RECIST v1.1 telle que determinée par le comité de revue indépendant en aveugle et centralisé (BICR - Blinded Independent Central Review), une toxicité inacceptable, ou pour le pembrolizumab, un maximum de 24 mois. L'administration du traitement de l'étude a été autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par les critères RECIST si l'investigateur du traitement considère que la patiente en tire un bénéfice clinique et qu'elle supporte le traitement. Un total de 121/411 (29 %) des patientes traitées par pembrolizumab et lenvatinib ont poursuivi le traitement à l'étude au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST. La durée médiane de traitement post-progression était de 2,8 mois. L'évaluation du statut tumoral a été effectuée toutes les 8 semaines.
Un total de 827 patientes ont été incluses et randomisées pour recevoir le lenvatinib en associationavec le pembrolizumab (n=411) ou selon le choix de l'investigateur avec de la doxorubicine (n=306) ou du paclitaxel (n=110). Les caractéristiques de base de ces patientes étaient : un âge médian de
65 ans (entre 30 et 86 ans) ; 50 % de patientes âgés de 65 ans ou plus, 61 % de Blancs, 21 % d'Asiatiques et 4 % de Noirs ; ECOG PS de 0 (59 %) ou 1 (41 %) et 84 % avec le statut tumoral pMMR et 16% avec le statut tumoral dMMR. Les sous-types histologiques étaient : carcinome endométrioïde (60 %), séreux (26 %), carcinome à cellules claires (6 %), mixte (5 %) et autre (3 %). Chacune des 827 patientes a reçu un traitement systémique antérieur pour le CE : 69 % en ont reçu un, 28 % deux et 3 % ont reçu trois traitements systémiques antérieurs ou plus. 37 % des patientes ont uniquement reçu le traitement néoadjuvant ou adjuvant antérieur.
La durée médiane de l'étude était de 7,6 mois (entre 1 jour et 26,8 mois). La durée médiane d'exposition au lenvatinib était de 6,9 mois (entre 1 jour et 26,8 mois).
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la SG et la SSP (telles qu'évaluées par le BICR à l'aide des critères RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité incluaient le TRO, tel qu'évalué par le BICR à l'aide des critères RECIST 1.1. Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie, avec une durée médiane de suivi de 11,4 mois (entre 0,3 et 26,9 mois), l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SG et de la SSP dans la population globale.
Les résultats d'efficacité par sous-groupe MMR étaient concordants avec les résultats globaux de l'étude.
L'analyse finale prédéfinie de la SG, avec une durée de suivi supplémentaire d'environ 16 mois à partir de l'analyse intermédiaire (durée médiane globale de suivi de 14,7 mois [entre 0,3 et
43,0 mois]), a été effectuée sans ajustement de la multiplicité. Les résultats d'efficacité dans la population globale sont répertoriés dans le tableau 9. Les courbes de Kaplan-Meier pour les analyses finales de la SG et les analyses intermédiaires de la SSP sont illustrées dans les figures 3 et 4 respectivement.

Tableau 9 Résultats d'efficacité pour le cancer de l'endomètre dans l'étude 309
Critère d'évaluation	LENVIMA avec pembrolizumab N=411	Doxorubicine ou Paclitaxel N=416
SG
Nombre (%) de patientes avec l'événement	276 (67 %)	329 (79 %)
Médiane en mois (IC à 95 %)	18,7 (15,6 ; 21,3)	11,9 (10,7 ; 13,3)
Hazard Ratio^a(IC à 95 %)	0,65 (0,55 ; 0,77)
Valeur P^b	< 0,0001
SSP^d
Nombre (%) de patientes avec l'événement	281 (68 %)	286 (69 %)
Médiane en mois (IC à 95 %)	7,2 (5,7 ; 7,6)	3,8 (3,6 ; 4,2)
Hazard Ratio (IC à 95 %)	0,56 (0,47 ; 0,66)
Valeur P^c	< 0,0001
TRO^d
TRO^e(IC à 95 %)	32 % (27, 37)	15 % (11, 18)
Réponse complète	7 %	3 %
Réponse partielle	25 %	12 %
Valeur P^f	< 0,0001
Durée de la réponse^d
Médiane en mois^g(intervalle)	14,4 (1,6+, 23,7)	5,7 (0,0+, 24,2+)
Tableau 9 Résultats d'efficacité pour le cancer de l'endomètre dans l'étude 309
Critère d'évaluation	LENVIMA avec pembrolizumab N=411	Doxorubicine ou Paclitaxel N=416
^aÀ partir du modèle de régression stratifiée de Cox_bValeur p nominale unilatérale basée sur le test du log-rank stratifié (analyse finale). Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie, avec une durée médiane de suivi de 11,4 mois (entre 0,3 et 26,9 mois), la SG atteinte avec l'association lenvatinib- pembrolizumab a été significativement supérieure d'un point de vue statistique à celle obtenue avec la doxorubicine ou le paclitaxel (HR : 0,62 [IC à 95 % : 0,51 ; 0,75], valeur P < 0,0001)._cValeur P unilatérale basée sur le test du log-rank stratifié_dLors de l'analyse intermédiaire prédéfinie_eRéponse : Meilleure réponse objective en tant que réponse complète ou partielle confirmée_fÀ partir de la méthode de Miettinen-Nurminen stratifiée en fonction du statut de performance ECOG, de la région géographique et des antécédents de radiothérapie pelvienne._gÀ partir de l'estimation de Kaplan-Meier

Figure 3 Courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale dans l'étude 309*
* À partir de l'analyse finale définie par le protocole
Médiane (mois) (IC à 96%)
LENVIMA + Pembrolizumab 18,7 (15,6; 21,3)Doxorubicine ou Paclitaxel 11,9 (10,7; 13,3)
HR (IC à 95%): 0,65 (0,55; 0,77)
Valeur P nominale <0,0001
Taux de SG
_{à12 mois}Taux de SG
à24 mois
LENVIMA + Pembrolizumab 63% 41%
DoxorubicineouPaclitaxel 49% 23%
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Temps (mois)
Nombre de sujets à risque :
LENVIMA +
Pembrolizumab
Doxorubicine ou
Paclitaxel
Figure 4 Courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression dans l'étude 309
Allongement de l'intervalle QT
L'effet d'une dose unique de 32 mg de lenvatinib n'a pas induit d'allongement de l'intervalle QT/QTc dans une étude approfondie de l'intervalle QT menée chez des volontaires sains ; cependant un allongement de l'intervalle QT/QTc a été rapporté avec une incidence plus élevée chez les patients traités par lenvatinib que chez les patients recevant le placebo (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le lenvatinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des cancers différenciés de la thyroïde réfractaires à l'iode radioactif, du carcinome hépatocellulaire (CHC) et du cancer de l'endomètre (CE).

Les paramètres pharmacocinétiques du lenvatinib ont été étudiés chez des volontaires sains adultes et chez des patients adultes présentant une insuffisance hépatique, une insuffisance rénale ou des tumeurs solides.
Absorption
Après administration orale, le lenvatinib est absorbé rapidement, le temps jusqu'à la concentration plasmatique (t_max) étant généralement observé 1 à 4 heures post-dose. Les aliments n'ont pas d'effet sur l'ampleur de l'absorption, mais ralentissent sa vitesse. Après administration avec un repas chez des volontaires sains, le t_maxest prolongé de 2 heures. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée chez l'homme ; cependant, les données d'une étude de bilan massique semblent indiquer qu'elle est de l'ordre de 85 %. Le lenvatinib a présenté une bonne biodisponibilité orale chez le chien (70,4 %) et le singe (78,4 %).
Distribution
Médiane (mois) (IC à 96%)
LENVIMA + Pembrolizumab 7,2 (5,7; 7,6)Doxorubicine ou Paclitaxel 3,8 (3,6; 4,2)
HR (IC à 95%): 0,56 (0,47; 0,66)
Test du log-rank: P <0,0001
Taux de SSP
_{à6 mois}Taux de SSP
à12 moisLENVIMA + Pembrolizumab 54% 31%DoxorubicineouPaclitaxel 34% 13%
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Temps (mois)
Nombre de sujets à risque :
LENVIMA +
Pembrolizumab
Doxorubicine ou
Paclitaxel
In vitro, la liaison du lenvatinib aux protéines plasmatiques humaines est élevée, de l'ordre de 98 % à 99 % (0,3 à 30 g/ml, mésilate). Le lenvatinib est lié essentiellement à l'albumine, avec une liaison mineure à l'alpha-1- glycoprotéine acide (AAG) et aux gammaglobulines.
In vitro, le rapport des concentrations sang/plasma du lenvatinib est de 0,589 à 0,608 (0,1 à 10 g/ml, mésilate).
Le lenvatinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP. Il n'est pas un substrat des protéines OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K ou la pompe d'exportation des sels biliaires BSEP.
Chez les patients, le volume apparent de distribution (Vz/F) médian de la première dose allait de 50,5 litres à 92 litres et était généralement uniforme entre les groupes de doses de 3,2 mg à 32 mg. Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vz/F_ss) médian analogue était également généralement uniforme et allait de 43,2 litres à 121 litres.
Biotransformation
Les études in vitro ont montré que le CYP3A4 est l'isoforme prédominante (> 80 %) impliquée dans le métabolisme du lenvatinib par le cytochrome P450. Cependant, des données in vivo ont indiqué que des voies autres que celles du cytochrome P450 contribuent dans une mesure significative au métabolisme total du lenvatinib. Par conséquent, in vivo, les inducteurs et les inhibiteurs du CYP3A4 ont un effet minime sur l'exposition au lenvatinib (voir rubrique 4.5).
Dans les microsomes hépatiques humains, la forme déméthylée du lenvatinib (M2) a été identifiée comme le principal métabolite. M2' et M3', les principaux métabolites détectés dans les fèces chez l'homme, sont formés par oxydation de M2 et du lenvatinib respectivement par l'aldéhyde oxydase.
Les analyses par radiochromatographie des échantillons de plasma prélevés jusqu'à 24 heures post-dose ont montré que le lenvatinib représentait 97 % de la radioactivité dans le plasma, tandis que 2,5 % de la radioactivité correspondait au métabolite M2. Sur la base de l'ASC_(0-inf), le lenvatinib représentait 60 % et 64 % de la radioactivité totale dans le plasma et le sang respectivement.
Les données d'une étude d'excrétion/de bilan massique chez l'homme indiquent que le lenvatinib est fortement métabolisé chez l'homme. Les principales voies métaboliques identifiées chez l'homme sont une oxydation par l'aldéhyde oxydase, une déméthylation par le CYP3A4, une conjugaison au glutathion avec élimination du groupement O-aryle (fraction chlorophényle) et des combinaisons de ces voies suivies d'autres biotransformations (par exemple glycuroconjugaison, hydrolyse de la fraction glutathion, dégradation de la fraction cystéine et réarrangement intramoléculaire des conjugués cystéinylglycine et cystéine suivi d'une dimérisation). Ces voies métaboliques in vivoconcordent avec les données obtenues dans les études in vitro utilisant des biomatériaux humains.
Études des transporteurs in vitro
Pour les transporteurs ci-dessous, OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 et BSEP, une inhibition cliniquement pertinente a été exclue sur la base d'une valeur seuil de CI₅₀> 50 × C_maxnonlié.
Le lenvatinib n'a pas eu d'effet inhibiteur, ou qu'un effet minimal, sur les activités de transport par la P-gp et la BCRP (breast cancer resistance protein). De même, il n'a pas été observé d'induction de l'expression de l'ARNm de la P-gp.
Le lenvatinib n'a pas eu d'effet inhibiteur, ou qu'un effet minimal, sur le transporteur OATP1B3 et MATE2-K. Le lenvatinib inhibe faiblement MATE1. Dans le cytosol d'hépatocytes humains, le lenvatinib n'a pas inhibé l'activité aldéhyde oxydase.
Élimination
Une fois la C_maxatteinte, les concentrations plasmatiques diminuent de façon bi-exponentielle. La demi-vie terminale moyenne du lenvatinib est d'environ 28 heures.
Après administration de lenvatinib radiomarqué chez 6 patients présentant des tumeurs solides, les deux tiers et un quart environ de la radioactivité ont été éliminés dans les fèces et les urines respectivement. L'analyte prédominant dans les excréta était le métabolite M3 (environ 17 % de la dose), suivi des métabolites M2' (environ 11 % de la dose), et M2 (environ 4,4 % de la dose).
Linéarité/non-linéarité
Proportionnalité à la dose et accumulation
Après administration de doses uniques et répétées de lenvatinib une fois par jour chez des patients présentant des tumeurs solides, l'exposition au lenvatinib (C_maxet ASC) a augmenté de façon directement dose-proportionnelle sur l'éventail de doses de 3,2 à 32 mg une fois par jour.
L'accumulation du lenvatinib à l'état d'équilibre est minime. Sur cet éventail de doses, le ratio d'accumulation (Rac) médian était de 0,96 (20 mg) à 1,54 (6,4 mg). Le Rac chez les patients atteints de CHC présentant une insuffisance hépatique légère à modérée a été comparable à celui rapporté pour les autres tumeurs solides.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du lenvatinib après administration d'une dose unique de 10 mg a été évaluée chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (respectivement Child-Pugh A et B). Une dose de 5 mg a été évaluée chez 6 patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Huit volontaires sains appariés pour les caractéristiques démographiques ont servi de témoins et ont reçu une dose de 10 mg. L'exposition au lenvatinib, sur la base des données ASC_0-tet ASC_0-inf, était respectivement de 119 %, 107 % et 180 % de la valeur normale chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. On a pu déterminer que dans le plasma, la liaison aux protéines plasmatiques est similaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et chez les sujets sains correspondants et qu'elle n'est pas dépendante de la concentration. Voir rubrique 4.2 pour les recommandations posologiques.
Il n'existe pas de données suffisantes pour les patients atteints de CHC avec un Child-Pugh B (insuffisance hépatique modérée, 3 patients traités par lenvatinib dans l'étude pivot) et aucune donnée n'est disponible pour les patients atteints de CHC avec un Child-Pugh C (insuffisance hépatique sévère). Le lenvatinib est principalement éliminé par le foie et l'exposition peut être accrue dans ces populations de patients.
La demi-vie médiane était comparable chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère et chez ceux ayant une fonction hépatique normale et elle était de 26 à 31 heures. La fraction de la dose de lenvatinib excrétée dans les urines était faible dans toutes les cohortes
(< 2,16 % dans toutes les cohortes de traitement).
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du lenvatinib après administration d'une dose unique de 24 mg a été évaluée chez 6 patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, et comparée à celle observée chez 8 volontaires sains appariés pour les caractéristiques démographiques. Il n'a pas été mené d'étude chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale.
L'exposition au lenvatinib, sur la base des données ASC_0-inf, était respectivement de 101 %, 90 % et 122 % de la valeur normale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. On a pu déterminer que dans le plasma, la liaison aux protéines plasmatiques est similaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale et chez les sujets sains correspondants et qu'elle n'est pas dépendante de la concentration. Voir rubrique 4.2 pour les recommandations posologiques.
Âge, sexe, poids, origine ethnique
Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients recevant jusqu'à 24 mg de lenvatinib une fois par jour, l'âge, le sexe, le poids et l'origine ethnique (Japonais versus autres, Caucasiens versus autres) n'ont pas eu d'effets cliniquement pertinents sur la clairance du lenvatinib (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
Il n'a pas été mené d'études chez des patients pédiatriques.

Dans les études de toxicité à doses répétées (d'une durée allant jusqu'à 39 semaines), le lenvatinib a eu des effets toxiques sur différents organes et tissus, qui étaient liés à ses effets pharmacologiques attendus, incluant : glomérulopathie, hypocellularité des testicules, atrésie folliculaire, anomalies gastro-intestinales, anomalies osseuses, anomalies des glandes surrénales (chez le rat et le chien) et lésions artérielles (nécrose fibrinoïde artérielle, dégénérescence médiale ou hémorragie) chez le rat, le chien et le singe cynomolgus. Des élévations des taux de transaminases associées à des signes d'hépatotoxicité ont également été observées chez le rat, le chien et le singe. Une réversibilité des effets toxiques a été constatée à la fin d'une période de récupération de 4 semaines chez toutes les espèces étudiées.
Génotoxicité
Le lenvatinib n'a pas été génotoxique.
Carcinogénicité
Il n'a pas été réalisé d'études de cancérogenèse avec le lenvatinib.
Toxicité sur la reproduction et le développement
Il n'a pas été mené d'études spécifiques chez l'animal pour évaluer l'effet du lenvatinib sur la fertilité. Cependant, des anomalies testiculaires (hypocellularité de l'épithélium séminifère) et ovariennes (atrésie folliculaire) ont été observées dans les études de toxicité à doses répétées effectuées chez l'animal, à des expositions représentant 11 à 15 fois (chez le rat) ou 0,6 à 7 fois (chez le singe) l'exposition clinique attendue (sur la base de l'ASC) à la dose maximale tolérée chez l'homme. Ces anomalies ont été réversibles à la fin d'une période de récupération de 4 semaines.
L'administration de lenvatinib pendant l'organogenèse a entraîné une létalité embryonnaire et une tératogénicité chez le rat (anomalies externes et squelettiques chez les fœtus) à des expositions inférieures à l'exposition clinique (sur la base de l'ASC) à la dose maximale tolérée chez l'homme, et chez le lapin (anomalies externes, viscérales ou squelettiques chez les fœtus) à des expositions inférieures à l'exposition clinique (sur la base de la surface corporelle ; mg/m²) à la dose maximale tolérée chez l'homme. Ces résultats indiquent que le lenvatinib possède un potentiel tératogène, probablement lié à son activité pharmacologique en tant qu'agent anti-angiogénique.
Le lenvatinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la rate.
Études de toxicité juvénile chez l'animal
La mortalité a été la toxicité dose-limitante chez de jeunes rats chez lesquels le traitement était instauré le 7^eou le 21^ejour postnatal JPN et a été observée à des expositions respectivement 125 fois ou
12 fois inférieures à l'exposition à laquelle une mortalité était observée chez les rats adultes, ce qui semble indiquer une augmentation de la sensibilité à la toxicité avec la diminution de l'âge. Par conséquent, la mortalité peut être imputée à des complications liées à des lésions duodénales
primaires, avec la contribution possible de toxicités supplémentaires dans les organes cibles immatures.
La toxicité du lenvatinib a été plus importante chez les animaux plus jeunes (traitement instauré à JPN 7) que chez ceux chez lesquels le traitement avait été débuté à JPN 21, et la mortalité et certaines toxicités ont été observées plus tôt chez les animaux jeunes recevant la dose de 10 mg/kg que chez les adultes recevant la même dose. Un retard de croissance, un retard secondaire du développement physique et des lésions imputables aux effets pharmacologiques (incisives, fémur cartilage de conjugaison, reins, surrénales et duodénum) ont également été observés chez les jeunes rats.

Source : EMA

Effets indésirables

abdomen sensible
alanine aminotransférase augmentée
anémie
arthralgie
asthénie
augmentation de bilirubinémie
augmentation de l'amylase
augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)
augmentation de la TSH sanguine
augmentation de la créatininémie
augmentation de la lipase
augmentation de la pression artérielle
augmentation de la pression artérielle diastolique
bulle buccale
constipation
crise aiguë d'hypertension
céphalée
diarrhée
diminution de l'appétit
dorsalgie
douleur abdominale
douleur abdominale basse
douleur abdominale haute
douleur aux extrémités
douleur buccale
douleur gastrointestinale
douleur gingivale
douleur musculosquelettique
douleur oropharyngée
dysgueusie
dyspepsie
dysphonie
fatigue
glossite
glossodynie
gêne abdominale
gêne linguale
gêne oropharyngée
gêne épigastrique
hypercholestérolémie
hypertension
hypertension orthostatique
hyperthyroïdie
hypoalbuminémie
hypocalcémie
hypokaliémie
hypomagnésémie
hypotension
hypothyroïdie
hémorragie
infection des voies urinaires
inflammation
leucopénie
lymphopénie
mucite
myalgie
nausée
neutropénie
perte de poids
phosphatase alcaline sanguine augmentée
protéinurie
sensation vertigineuse
stomatite
stomatite aphteuse
sécheresse buccale
thrombopénie
ulcère aphteux
ulcération buccale
ulcération gingivale
vomissement
érosion
éruption cutanée
érythrodysesthésie palmo-plantaire
œdème périphérique

Source : ANSM

Liste des spécialités disponibles

KISPLYX 4 mg, gélule
Commercialisé
LENVIMA 4 mg, gélule
Commercialisé

Source : BDPM

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