Letybo 50 unités, poudre pour solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : Relaxants musculaires, Autres relaxants musculaires, Agents à action périphérique, Code ATC : M03AX01.

Mécanisme d'action

La neurotoxine de type A sécrétée par Clostridium botulinum bloque la libération périphérique du neurotransmetteur acétylcholine au niveau des terminaisons nerveuses cholinergiques présynaptiques des jonctions neuromusculaires en clivant la SNAP-25, une protéine nécessaire à la fixation et à la libération de l'acétylcholine par les vésicules situées dans les terminaisons nerveuses, conduisant ainsi à une dénervation du muscle et à une paralysie flasque.

Après l'injection, il se produit une liaison initiale rapide et extrêmement forte de la toxine à des récepteurs cellulaires de surface spécifiques. Cette étape est suivie d'un passage de la toxine à travers la membrane plasmatique par endocytose médiée par récepteurs. Enfin, la toxine est libérée dans le cytosol, entraînant une inhibition progressive de la libération d'acétylcholine. Les signes cliniques sont visibles au bout de 2 à 3 jours, le pic d'effet étant observé 4 semaines après l'injection. Le rétablissement survient généralement dans les 3 à 4 mois suivant l'injection, lorsque les terminaisons nerveuses recréent leurs connexions avec les plaques basales.

Données cliniques

La sécurité et l'efficacité de Letybo ont été analysées dans 3 études pivots de phase 3 en double aveugle (BLESS I, BLESS II et BLESS III) au cours desquelles un total de 955 patients ont été traités par Letybo et 317 patients ont été traités par placebo dans le cadre de 1 traitement. En outre, des données sont disponibles pour 854 patients traités par Letybo dans une extension en ouvert des études BLESS I et II dans le cadre de 1 à 3 traitements supplémentaires. Le programme de développement clinique en Corée a permis d'obtenir des données complémentaires sur les rides glabellaires. Il comprenait une étude de phase 3 (HG-11-01) portant sur 137 patients et une étude post-commercialisation (HG-13-02) portant sur 815 patients.

Efficacité

Au moment de l'inclusion dans les études BLESS I, BLESS II et BLESS III, tous les patients présentaient des rides glabellaires modérées (27 % des sujets) ou sévères (73 % des sujets) lors du froncement maximal des sourcils. À la dose de 20 unités, Letybo a réduit de manière significative la sévérité des rides glabellaires observées au froncement maximal des sourcils, telle que mesurée à travers une évaluation par l'investigateur et par le patient sur une échelle des rides du visage en 4 points (FWS). Un taux de réponse statistiquement significatif a été observé avec Letybo même en utilisant le critère d'évaluation strict exigeant une amélioration de 2 points du score FWS. Des taux de réponse élevés en faveur de Letybo ont également été observés en appliquant la définition de la réponse cliniquement significative, à savoir l'obtention d'un score FWS de 0 ou 1 (rides absentes ou légères) selon l'évaluation de l'investigateur à la semaine 4 (voir tableau 2).

Tableau 2 Taux de réponse à la semaine 4 par rapport à l'inclusion au froncement maximal des sourcils selon l'échelle des rides du visage (FWS) dans les études BLESS I, BLESS II et BLESS III - Analyse des données complètes

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="2"> BLESS I </td> <td colspan="2"> BLESS II </td> <td colspan="2"> BLESS III </td> </tr> <tr> <td> Évaluation par : </td> <td> Letybo (N = 529) </td> <td> Placebo (N = 175) </td> <td> Letybo (N = 160) </td> <td> Placebo (N = 53) </td> <td> Letybo (N = 266) </td> <td> Placebo (N = 89) </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Taux de réponse (n [%]) : Réduction du score FWS de modéré ou sévère à nul ou léger (amélioration ≥ 2 points requise) </td> </tr> <tr> <td> Investigateur ET patient </td> <td> 246 (46,5 %)\* </td> <td> 0 (0 %) </td> <td> 78 (48,8 %)\* </td> <td> 1 (1,9 %) </td> <td> 172 (64,7 %)\* </td> <td> 0 (0,0 %) </td> </tr> <tr> <td> Investigateur </td> <td> 348 (65,8 %)\* </td> <td> 1 (0,6 %) </td> <td> 120 (75,0 %)\* </td> <td> 1 (1,9 %) </td> <td> 209 (78,6 %)\* </td> <td> 1 (1,1 %) </td> </tr> <tr> <td> Patient </td> <td> 290 (54,8 %)\* </td> <td> 0 (0 %) </td> <td> 83 (51,9 %)\* </td> <td> 1 (1,9 %) </td> <td> 183 (68,8 %)\* </td> <td> 0 (0,0 %) </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Taux de réponse (%) : Réduction du score FWS de modéré ou sévère à nul ou léger </td> </tr> <tr> <td> Investigateur </td> <td> 393 (74,3 %)\* </td> <td> 3 (1,7 %) </td> <td> 136 (85,0 %)\* </td> <td> 2 (3,8 %) </td> <td> 218 (82,0 %)\* </td> <td> 1 (1,1 %) </td> </tr> </tbody></table>

*Valeur p < 0,001 au test de Cochran-Mantel-Haenszel pour la différence entre Letybo et le placebo ;
N = nombre de patients randomisés ; n = nombre de répondeurs

Critère principal d'évaluation de l'efficacité

Analyse post hoc

Au total, 38,3 % des sujets traités par Letybo présentaient une amélioration de 3 points du score de sévérité des rides, passant de sévère (grade 3 de la FWS) au moment de l'inclusion à nul (grade 0 de la FWS) à la semaine 4, selon l'évaluation de l'investigateur.

L'amélioration des rides glabellaires (basée sur une réduction ≥ 2 points du score FWS au froncement maximal des sourcils selon l'évaluation du patient et de l'investigateur) a débuté pendant la semaine suivant l'injection, avec un effet maximal au cours de la deuxième semaine suivant l'injection. On peut considérer que l'effet dure entre 12 et 16 semaines (voir figure 1).

| Placebo

| Placebo

| Letybo

| BLESS II

| Letybo

| SEMAINE 2

| SEMAINE 16

| SEMAINE 12

| SEMAINE 8

| SEMAINE 4

| INCLUSION

| BLESS III

| BLESS II

| Visites au cycle 1

| BLESS III

| Placebo

| Letybo

| BLESS I

| BLESS I

<table> <tbody><tr> <td> <table> <tbody><tr> <td> Placebo </td> </tr> </tbody></table> </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> Placebo </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> <table> <tbody><tr> <td>

Placebo

</td> </tr> </tbody></table> </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td>

Placebo

</td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> <table> <tbody><tr> <td>

Letybo

</td> </tr> </tbody></table> </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td>

Letybo

</td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> <table> <tbody><tr> <td>

BLESS II

</td> </tr> </tbody></table> </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td>

BLESS II

</td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> <table> <tbody><tr> <td>

Letybo

</td> </tr> </tbody></table> </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td>

Letybo

</td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> <table> <tbody><tr> <td>

SEMAINE 2

</td> </tr> </tbody></table> </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td>

SEMAINE 2

</td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> <table> <tbody><tr> <td>

SEMAINE 16

</td> </tr> </tbody></table> </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td>

SEMAINE 16

</td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> <table> <tbody><tr> <td>

SEMAINE 12

</td> </tr> </tbody></table> </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td>

SEMAINE 12

</td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> <table> <tbody><tr> <td>

SEMAINE 8

</td> </tr> </tbody></table> </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td>

SEMAINE 8

</td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> <table> <tbody><tr> <td>

SEMAINE 4

</td> </tr> </tbody></table> </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td>

SEMAINE 4

</td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> <table> <tbody><tr> <td>

INCLUSION

</td> </tr> </tbody></table> </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td>

INCLUSION

</td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> <table> <tbody><tr> <td>

BLESS III

</td> </tr> </tbody></table> </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td>

BLESS III

</td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> <table> <tbody><tr> <td>

BLESS II

</td> </tr> </tbody></table> </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td>

BLESS II

</td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> <table> <tbody><tr> <td>

Visites au cycle 1

</td> </tr> </tbody></table> </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td>

Visites au cycle 1

</td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> <table> <tbody><tr> <td>

BLESS III

</td> </tr> </tbody></table> </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td>

BLESS III

</td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> <table> <tbody><tr> <td>

Placebo

</td> </tr> </tbody></table> </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td>

Placebo

</td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> <table> <tbody><tr> <td>

Letybo

</td> </tr> </tbody></table> </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td>

Letybo

</td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> <table> <tbody><tr> <td>

BLESS I

</td> </tr> </tbody></table> </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td>

BLESS I

</td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> <table> <tbody><tr> <td>

BLESS I

</td> </tr> </tbody></table> </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td>

BLESS I

</td> </tr> </tbody></table>

Figure 1 Évolution dans le temps du taux de répondeurs (amélioration ≥ 2 points du score FWS requise selon l'évaluation du patient et de l'investigateur) pendant le cycle 1 pour le traitement actif par rapport au placebo dans les études pivots BLESS

Il a pu être démontré que, sur le plan statistique, le taux de répondeurs avec une réduction ≥ 1 point du score FWS au repos était significativement plus élevé dans le groupe sous Letybo que dans le groupe sous placebo : quatre semaines après l'injection, les investigateurs ont estimé que 63,1 %, 59,4 % et 61,3 % des patients traités par Letybo et 15,4 %, 5,7 % et 9,0 % des patients traités par placebo avaient connu une amélioration ≥ 1 point du score FWS au repos dans les études BLESS I, BLESS II et BLESS III, respectivement (la valeur p des différences entre les traitements était < 0,001 pour toutes les études).

Les données en ouvert sur les doses répétées à long terme ont confirmé que les taux de réponse après les deuxième, troisième et quatrième traitements par Letybo sur la période étudiée d'une année sont restés élevés même si, d'après la méthodologie de l'étude, les cycles de retraitement comportaient un biais de non-réponse.

Selon la nouvelle échelle Skindex-16 modifiée qui évalue la qualité de vie des personnes présentant des rides glabellaires, au moment de l'inclusion dans les études, les rides glabellaires avaient un retentissement psychologique négatif modéré ou sévère chez plus de 85 % des participants, et un retentissement léger chez environ 15 % d'entre eux.

Comme le montrent les scores de l'échelle Skindex-16 modifiée, une nette amélioration du retentissement psychologique a été observée chez les patients traités par Letybo par rapport à ceux traités par placebo.

Des résultats cosmétiques largement favorables, corroborés par des taux élevés de satisfaction, ont été enregistrés par les patients.

Sécurité

Au cours du traitement en double aveugle dans les études BLESS I, BLESS II et BLESS III, 33 patients (3,5 %) ont présenté des EIAT considérés au minimum comme possiblement liés à Letybo, et 8 patients (2,5 %) ont présenté des EIAT considérés au minimum comme possiblement liés au placebo. Au cours du traitement en ouvert, 46 patients (5,4 %) ont présenté des EIAT considérés au minimum comme possiblement liés à Letybo (avec jusqu'à 3 cycles de traitement). Aucun de ces EI connexes n'a été considéré comme grave. Les résultats étaient cohérents avec ceux de l'étude de phase 3 HG-11-01 sur les rides glabellaires.

Dans les études BLESS I, BLESS II et BLESS III, la formation d'anticorps a été évaluée avant chaque traitement, 4 semaines après chaque traitement et lors de la visite finale. Aucun anticorps neutralisant n'a été détecté chez les patients après l'administration de Letybo.

Données post-commercialisation

Les données post-commercialisation, y compris celles d'une étude post-commercialisation sur les rides glabellaires (HG-13-02) impliquant 815 patients, sont conformes à celles observées dans les études cliniques.

Sujets âgées

Sur l'ensemble des études BLESS I, BLESS II et BLESS III, 152/1 272 patients (11,91 %) étaient âgés de 65 ans ou plus au moment de la sélection. Aucun patient n'était âgé de plus de 75 ans. Toujours sur l'ensemble des études BLESS I, BLESS II et BLESS III, le taux de répondeurs composite à la semaine 4 (critère d'évaluation principal) parmi les patients traités par Letybo était plus faible chez les patients de 65 ans ou plus, avec 46/118 (39,0 %), que chez les patients de moins de 65 ans, avec 450/839 (53,6 %). Il demeurait néanmoins à un niveau élevé et cliniquement pertinent. Aucune différence majeure n'a été observée au niveau du taux global de patients présentant des EIAT considérés comme liés au traitement en double aveugle par Letybo au sein des 3 études combinées (3,7 % et 1,7 % chez les patients de moins de 65 ans et de 65 ans ou plus, respectivement, lorsque les EIAT liés au médicament et/ou à la procédure d'injection étaient pris en compte).

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Letybo dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement des rides d'origine musculaire conformément à la décision du Plan d'investigation pédiatrique, dans l'indication autorisée EMEA-001788-PIP01-15 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'utilisation pédiatrique).