Leuproréline acétate 3,75 mg poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
Voies d'administration
Voie intramusculaire, Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
Posologie
La dose de ZEULIDE 3,75 mg permettant la libération continue d'acétate de leuproréline pendant un mois est incorporée dans une formulation à effet retard.
La poudre lyophilisée doit être reconstituée et administrée en une unique injection intramusculaire chaque mois. L'administration par voie intra-artérielle ou intraveineuse doit être évitée. Le flacon de poudre de microsphères de ZEULIDE 3,75 mg doit être reconstitué immédiatement avant l'administration du médicament par injection intramusculaire. Comme pour tout autre médicament administré par injection, il est nécessaire de changer régulièrement le point d'injection.
Cancer de la prostate
La dose habituelle recommandée de ZEULIDE est de 3,75 mg présentés en une injection à libération prolongée sur un mois et administrés en une injection intramusculaire une fois par mois.
Le traitement par ZEULIDE 3,75 mg ne doit pas être interrompu même en cas de rémission ou d'amélioration.
La réponse au traitement par ZEULIDE 3,75 mg doit être contrôlée en mesurant régulièrement les taux sériques de testostérone et d'antigène prostatique spécifique (PSA). Des études cliniques ont montré que les taux de testostérone augmentent pendant les 4 premiers jours de traitement chez la majorité des patients non orchidectomisés. Ils diminuent ensuite atteignant des taux de castration au bout de 3 à 4 semaines. Une fois atteints, ces taux de castration (définis par un taux de testostérone inférieur ou égal à 0,5 ng/mL) se maintiennent tout au long du traitement.
Chez les patients ayant une réponse sous-optimale, il est conseillé de confirmer que les taux sériques de testostérone ont atteint ou se maintiennent aux taux de castration. Des augmentations transitoires des taux de phosphatase acide surviennent parfois en début de traitement mais reviennent généralement à des valeurs normales ou proches de la normale dès la 4 semaine de traitement.
Fibromes utérins et endométriose
La dose habituelle recommandée de ZEULIDE est de 3,75 mg présentés en une injection à libération prolongée sur un mois et administrés en une injection intramusculaire une fois par mois pendant une période maximale de six mois.
Cancer du sein
La dose habituelle recommandée de ZEULIDE est de 3,75 mg présentés en une injection à libération prolongée sur un mois et administrés en une injection intramusculaire une fois par mois en association avec du tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase.
Chez les femmes recevant une chimiothérapie, la leuproréline peut être débutée après la fin de la chimiothérapie, une fois que le statut pré-ménopausique a été confirmé (voir rubrique 4.4).
La durée de traitement recommandée pour un traitement adjuvant en association avec une autre hormonothérapie est d'au maximum 5 ans.
En association avec un inhibiteur de l'aromatase :
Le traitement par leuproréline doit être instauré au minimum 6 à 8 semaines avant de commencer le traitement par l'inhibiteur de l'aromatase. Un minimum de deux injections (en respectant un intervalle de 1 mois entre les injections) doit être administré avant de débuter le traitement par l'inhibiteur de l'aromatase.
La suppression ovarienne doit être confirmée par de faibles concentrations sanguines de FSH et d'œstradiol avant de commencer l'inhibiteur de l'aromatase et ces concentrations doivent être à nouveau mesurées tous les trois mois pendant le traitement combiné par leuproréline et un inhibiteur de l'aromatase (voir rubrique 4.4).
Pendant le traitement par un inhibiteur de l'aromatase, le leuproréline ne doit pas être arrêtée afin d'éviter toute augmentation rebond des œstrogènes circulants chez les femmes pré-ménopausées.
Préservation de la fonction ovarienne
La dose habituelle recommandée de ZEULIDE est de 3,75 mg présentés en une injection à libération prolongée sur un mois et administrés en une injection intramusculaire une fois par mois. Les patientes doivent recevoir cette dose deux semaines avant de commencer la chimiothérapie afin de permettre la suppression des taux d'hormones sexuelles, puis elles poursuivront avec une administration mensuelle de ZEULIDE 3,75 mg pendant toute la durée de la chimiothérapie.
Population pédiatrique
Le traitement des enfants par acétate de leuproréline doit se faire sous la supervision générale d'un pédiatre endocrinologue. Le schéma posologique doit être adapté au cas par cas.
La dose de départ recommandée dépend du poids corporel.
Enfants dont le poids corporel est ≥ 20 kg
La dose habituelle recommandée de ZEULIDE est de 3,75 mg d'acétate de leuproréline présentés en une injection à libération prolongée sur un mois et administrés en une injection intramusculaire une fois par mois. La dose correspond à 2 ml de médicament reconstitué (c.-à-d. la dose entière du médicament [voir rubrique 6.6]).
Enfants dont le poids corporel est < 20 kg
Dans ces rares cas, la posologie suivante doit être administrée en fonction de l'activité clinique de la puberté précoce centrale : 1,88 mg d'acétate de leuproréline présentés en une injection à libération prolongée sur un mois et administrés en une injection intramusculaire une fois par mois. La dose correspond à 1 ml de médicament reconstitué (voir rubrique 6.6). Le reste de la suspension doit être éliminé. La prise de poids de l'enfant doit être surveillée.
Selon l'activité de la puberté précoce centrale, il peut être nécessaire d'augmenter la posologie si la suppression est insuffisance (démontrée sur le plan clinique, par exemple, par un spotting ou une suppression inadéquate des gonadotrophines au test à la GnRH). La dose mensuelle minimale efficace à administrer doit être déterminée au moyen du test à la GnRH.
Il est recommandé d'utiliser le volume le plus faible possible pour les injections chez les enfants afin de réduire le désagrément associé à l'injection intramusculaire.
Des abcès stériles au site d'injection se produisent souvent lorsque de l'acétate de leuproréline est administré par voie intramusculaire à des doses plus élevées que celles recommandées. Dès lors, si cela devait survenir, il est possible de réduite l'absorption de l'acétate de leuproréline de l'injection à libération prolongée (voir rubrique 4.4).
La durée du traitement dépend des paramètres cliniques mesurés au début du traitement ou pendant le traitement (projection de la taille définitive, vitesse de croissance, âge osseux et/ou accélération de l'âge osseux) et sera décidée par le pédiatre traitant en concertation avec le tuteur légal et, le cas échéant, l'enfant traité. L'âge osseux doit être surveillé pendant le traitement selon des intervalles de 6 à 12 mois.
Chez les fillettes ayant la maturation osseuse d'un enfant de plus de 12 ans et chez les garçons ayant la maturation osseuse d'un enfant de plus de 13 ans, l'arrêt du traitement doit être envisagé en tenant compte des paramètres cliniques.
Chez les fillettes, une grossesse doit être exclue avant de démarrer le traitement. La survenue d'une grossesse pendant le traitement ne peut généralement être exclue. En pareil cas, il faut consulter un médecin.
Remarque : L'intervalle entre les administrations doit être de 30 ± 2 jours afin de prévenir la réapparition des symptômes de puberté précoce.
Populations particulières
Insuffisance rénale / hépatique
La pharmacocinétique de ZEULIDE 3,75 mg chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été déterminée.
Population âgée
Comme pour les adultes.
Mode d'administration
ZEULIDE 3,75 mg doit être préparé, et administré uniquement par un professionnel de santé ayant pris connaissance des instructions relatives aux étapes de reconstitution et d'administration.
ZEULIDE 3,75 mg doit être administré uniquement par voie intramusculaire. Ne pas administrer par une autre voie. En cas d'administration sous-cutanée accidentelle, le patient doit être étroitement surveillé car aucune donnée n'est disponible concernant l'administration ZEULIDE 3,75 mg par d'autres voies que l'injection intramusculaire. Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : BDPM
Interactions
médicaments à l'origine d'un hypogonadisme masculin <> substances susceptibles de donner des torsades de pointesPrécaution d'Emploi
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
ZEULIDE 3,75 mg est contre-indiqué chez les femmes qui sont enceintes ou pourraient devenir enceinte alors qu'elles reçoivent le médicament (voir rubrique 4.3, « Contre-indications »).
L'injection d'acétate de leuproréline peut avoir des effets néfastes sur le fœtus lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. Toute grossesse doit être exclue avant de débuter le traitement par ZEULIDE 3,75 mg. Un avortement spontané peut se produire si le médicament est administré pendant la grossesse.
Allaitement
On ignore si l'acétate de leuproréline est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, ZEULIDE 3,75 mg ne doit pas être utilisé chez les femmes allaitantes. Voir rubrique 4.3, « Contre-indications ».
Fertilité
Les études menées chez l'animal ont mis en évidence que la leuproréline pouvait avoir des effets sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Source : BDPM
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Traitement endocrinien. Hormones et agents associés. Analogues de la gonadolibérine, code ATC : L02AE02.
Mécanisme d'action
La dénomination chimique de l'acétate de leuproréline est 5-oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-séryl-L-tyrosyl-D-leucyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl-éthylamide.
L'acétate de leuproréline est inactif lorsqu'il est administré par voie orale en raison de sa faible perméabilité membranaire et son inactivation presque complète par les enzymes protéolytiques de l'intestin.
L'acétate de leuproréline possède de puissantes propriétés d'agoniste de la GnRH lorsqu'il est administré sur une courte durée et de manière intermittente ; cependant, lorsqu'il est administré sur une longue durée en continu, les analogues de la GnRH, induisent l'inhibition de la sécrétion de gonadotrophine et la suppression de la stéroïdogenèse testiculaire et ovarienne. L'effet est réversible à l'arrêt du traitement.
Effets pharmacodynamiques
Lorsqu'il se lie aux récepteurs hypophysaires de la GnRH, l'acétate de leuproréline induit d'abord une augmentation des concentrations sériques de l'hormone lutéinisante (LH) et de l'hormone folliculostimulante (FSH), tant chez l'homme que chez la femme. Chez l'homme, le taux de testostérone augmente tout d'abord en réponse à la libération précoce de la LH, puis chute à des taux correspondant au taux de castration en l'espace de 2 à 4 semaines. Chez les femmes pré-ménopausées, le taux d'œstradiol diminue à un taux correspondant à celui observé chez les femmes post-ménopausées dans le mois suivant l'instauration du traitement.
Efficacité et sécurité cliniques
Concernant les hommes
Lors d'une étude clinique ouverte, multicentrique, à dose multiple portant sur ZEULIDE 3,75 mg, 160 patients atteints d'un cancer de la prostate et n'ayant pas d'antécédents de traitement systémique ou d'hormonothérapie pour traiter le cancer de la prostate, de chirurgie de la prostate ou d'orchidectomie, ont été recrutés. Les objectifs étaient de déterminer l'efficacité et la sécurité de ZEULIDE 3,75 mg lorsqu'il est administré à des patients atteints d'un cancer de la prostate qui pourraient bénéficier d'un traitement par privation androgénique. ZEULIDE 3,75 mg a été administré par voie intramusculaire à raison d'une dose par mois pendant 6 mois.
Les taux de testostérone étaient surveillés à plusieurs intervalles pendant 168 jours. Comme attendu, après la première injection les taux moyens de testostérone ont rapidement augmenté par rapport aux taux de départ (4,119 ±1,341 ng/mL), et ont atteint des pics (Cmax) de 6,598 ±2,249 ng/mL dès le troisième jour. Après cette augmentation, les taux de testostérone ont chuté, et le 21e jour, 78,7 % des patients évaluables ont atteint la castration médicale (définie par un taux de testostérone inférieur à 0,5 ng/mL). Le 28e jour, 96,8 % des patients ont atteint des taux correspondant à la castration et 73,1 % ont atteint des taux ≤ 0,2 ng/mL (Figure 1).
Figure 1. Taux plasmatiques moyens de testostérone (±écart type) pendant le traitement administré à raison d'une injection IM par mois de ZEULIDE 3,75 mg 3,75 mg pendant six mois
Les critères d'efficacité secondaires incluaient la détermination des concentrations sériques de LH, FSH et de PSA. Le 14e jour et 4 jours après la première injection de ZEULIDE 3,75 mg, les concentrations sériques moyennes de LH et de FSH avaient atteint un niveau inférieur à celui des concentrations basales. Les concentrations étaient restées largement en dessous des valeurs de départ du 28 jour jusqu'à la fin de l'étude. Pendant le traitement, les taux sériques moyens de PSA ont graduellement diminué (premier mois) puis sont restés constamment en dessous du taux de basal jusqu'à la fin de l'étude. Cependant, une variation importante entre les individus en termes de concentrations de PSA a été observée tout au long de l'étude.
La fréquence des réponses « acute-on-chronic » a été de 10,5 % et la fréquence de l'échappement testostérone a été de 11,8 %. Aucun événement indésirable lié au médicament indiquant une augmentation du taux de testostérone (rétention urinaire, compression de la moelle épinière ou exacerbation de la douleur osseuse) n'a été rapportée chez les patients présentant un échappement de testostérone.
Concernant les femmes
Préservation de la fonction ovarienne :
Dans six études observationnelles, l'administration mensuelle de leuproréline pendant une chimiothérapie s'est révélée avoir un effet protecteur (évalué par des mesures cliniques et les symptômes d'une insuffisance ovarienne précoce) sur la fonction ovarienne ultérieure. Dans une étude prospective, randomisée et contrôlée, menée auprès de jeunes femmes pré-ménopausées présentant un cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux (RH) et négatif aux RH, sous chimiothérapie, un traitement mensuel par leuproréline, a réduit le risque de développer une insuffisance ovarienne prématurée.
Population pédiatrique
Il se produit un freinage réversible de la libération des gonadotrophines hypophysaires, suivi d'une diminution des taux d'œstradiol (E2) ou de la testostérone qui atteignent des valeurs concordant avec la phase pré-pubère.
La stimulation gonadique initiale (flambée) peut provoquer des saignements vaginaux chez les fillettes qui ont déjà eu leurs premières règles à l'instauration du traitement. Une hémorragie de privation peut survenir au début du traitement. Les saignements cessent normalement en poursuivant le traitement. Les effets thérapeutiques suivants peuvent être démontrés :
-
Freinage des taux des gonadotrophines basales et stimulées jusqu'à des taux pré-pubères ;
-
Freinage des taux d'hormones sexuelles prématurément élevés jusqu'à des taux pré-pubères et l'arrêt des menstruations prématurées ;
-
Arrêt/involution du développement pubère somatique (stades de Tanner) ;
-
Amélioration/normalisation du rapport âge chronologique/âge osseux ;
-
Prévention de l'accélération progressive de l'âge osseux ;
-
Réduction de la vitesse de croissance et normalisation de celle-ci ;
-
Augmentation de la taille définitive.
Le traitement entraîne la suppression de l'axe hypothalamus-hypophyse-gonades prématurément activé de manière pathologique en fonction de l'âge pré-pubère.
Dans une étude clinique à long terme menée auprès d'enfants recevant de la leuproréline à des doses allant jusqu'à 15 mg par mois pendant > 4 ans, une reprise des signes de la puberté a été observée après l'arrêt du traitement. Le suivi de 20 fillettes jusqu'à l'âge adulte a démontré que 80% d'entre elles avaient des cycles menstruels normaux et que 7 d'entre elles ont eu 12 grossesses. Parmi ces 7 femmes, 4 ont eu des grossesses multiples.
Source : BDPM
Effets indésirables
atrophie testiculaire
bouffée de chaleur
céphalée
diminution de l'appétit
diminution de la libido
douleur osseuse
dysfonction érectile
dysurie
faiblesse musculaire
fatigue
hyperhidrose
métrorragie
nausée
nycturie
prise de poids
sécheresse vaginale
trouble du sommeil
trouble testiculaire
vaginite
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Non commercialisé
ENANTONE LP 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (S.C. ou I.M.) à libération prolongée
- Commercialisé
ZEULIDE 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
Source : BDPM
Testez Posos gratuitement
Voir les risques d'une prescription
Trouver des alternatives thérapeutiques
Identifiez l'origine d'un effet indésirable