Lidocaïne 2,5 % (25 mg/g) + prilocaïne 2,5 % (25 mg/g) crème

Absorption, distribution, biotransformation et élimination

L'absorption systémique de la lidocaïne et de la prilocaïne à partir de LIDOCAINE/PRILOCAINE AGUETTANT 5 %, crème est fonction de la dose, de la surface d'application et du temps d'application. Des facteurs additionnels incluent l'épaisseur de la peau (qui varie selon les parties du corps) ainsi que d'autres facteurs tels que les maladies de la peau, et le rasage. Après application sur des ulcères de jambe, les caractéristiques des ulcères peuvent également affecter l'absorption. Les concentrations plasmatiques après traitement par LIDOCAINE/PRILOCAINE AGUETTANT 5 %, crème sont de 20 à 60 % inférieures pour la prilocaïne par rapport à la lidocaïne en raison d'un volume de distribution supérieur et d'une clairance plus rapide. La voie d'élimination principale de la lidocaïne et de la prilocaïne est le métabolisme hépatique et les métabolites sont éliminés par voie rénale. Toutefois, les taux de métabolisation et d'élimination des anesthésiques locaux après une application topique de LIDOCAINE/PRILOCAINE AGUETTANT 5 %, crème dépendent de la vitesse d'absorption. Par conséquent, une réduction de la clairance, notamment chez les patients présentant une atteinte grave de la fonction hépatique, a des effets limités sur les concentrations plasmatiques systémiques après administration d'une dose unique de LIDOCAINE/PRILOCAINE AGUETTANT 5 %, crème et après administrations réitérées une fois par jour de doses uniques à court terme (jusqu'à 10 jours).

Les symptômes de toxicité anesthésique locale deviennent de plus en plus marqués lorsque la concentration plasmatique augmente de 5 à 10 μg/ml de l'une ou l'autre des substances actives. Il convient de considérer que la toxicité de la lidocaïne et celle de la prilocaïne sont additives.

Peau intacte

Après application sur la cuisse chez l'adulte (60 g de crème/400 cm² pendant 3 heures), le degré d'absorption de la lidocaïne et de la prilocaïne était d'environ 5 %. Les concentrations plasmatiques maximales (en moyenne 0,12 et 0,07 µg/ml) ont été atteintes en approximativement 2‑6 heures après l'application.

Le degré d'absorption systémique était d'environ 10 % après application sur le visage (10 g/100 cm² pendant 2 heures). Les concentrations plasmatiques maximales (en moyenne 0,16 et 0,06 µg/ml) ont été atteintes après environ 1,5‑3 heures.

Dans des études de greffe de peau mince chez les adultes une application de 7 heures 40 minutes au niveau de la cuisse ou de l'avant‑bras jusqu'à une surface de 1 500 cm a conduit des concentrations plasmatiques maximales ne dépassant pas 1,1 µg/ml de lidocaïne et 0,2 µg/ml de prilocaïne.

Muqueuses génitales

Après application de 10 g de LIDOCAINE/PRILOCAINE AGUETTANT 5 %, crème pendant 10 minutes sur la muqueuse vaginale, les concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne et de prilocaïne (en moyenne respectivement 0,18 µg/ml et 0,15 µg/ml) ont été atteintes après 20‑45 minutes.

Ulcère de jambe

Suite à une application unique de 5 à 10 g de LIDOCAINE/PRILOCAINE AGUETTANT 5 %, crème sur des ulcères de jambe d'une surface s'étendant jusqu'à 64 cm pendant 30 minutes, les concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne (intervalle de 0,05 à 0,25 µg/ml avec une valeur individuelle de 0,84 µg/ml) et de prilocaïne (0,02‑0,08 µg/ml) ont été atteintes en 1 à 2,5 heures.

Après un temps d'application de 24 heures sur les ulcères de jambe sur une zone s'étendant jusqu'à 50 à 100 cm, les concentrations plasmatiques maximales pour la lidocaïne (0,19‑0,71 µg/ml) et pour la prilocaïne (0,06‑0,28 µg/ml) ont été généralement atteintes en 2 à 4 heures.

Des applications répétées de 2‑10 g de LIDOCAINE/PRILOCAINE AGUETTANT 5 %, crème sur des ulcères de jambe sur une surface s'étendant jusqu'à 62 cm pendant 30‑60 minutes 3‑7 fois par semaine jusqu'à 15 doses sur une période d'un mois, n'ont pas montré d'accumulation plasmatique apparente de lidocaïne ni de ses métabolites monoglycinexylidide et 2,6‑xylidine ou de prilocaïne ni de son métabolite l'ortho‑toluidine. Les concentrations plasmatiques maximales observées de lidocaïne, de monoglycinexylidide et de 2,6‑xylidine étaient respectivement de 0,41 µg/ml, de 0,03 µg/ml et de 0,01 µg/ml. Les concentrations plasmatiques maximales observées de prilocaïne et d'ortho‑toluidine étaient respectivement de 0,08 µg/ml et de 0,01 µg/ml.

Après une application répétée de 10 g de LIDOCAINE/PRILOCAINE AGUETTANT 5 %, crème sur des ulcères de jambe chroniques sur une surface comprise entre 62 et 160 cm pendant 60 minutes une fois par jour pendant 10 jours consécutifs, la concentration plasmatique maximale moyenne résultant de la somme des concentrations de lidocaïne et de prilocaïne était de 0,6 µg/ml. La concentration maximale ne dépend pas de l'âge du patient mais est significativement (p < 0,01) associée à la taille de la surface de l'ulcère. L'augmentation de la surface de l'ulcère de 1 cm entraîne une augmentation de la valeur Cmax de la somme des concentrations de lidocaïne et de prilocaïne de 7,2 ng/ml. La somme des concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne et de prilocaïne est inférieure d'un tiers à celle associée aux réactions toxiques et aucune accumulation n'est apparemment observée sur 10 jours.

Populations spéciales

Patients âgés

Après application de LIDOCAINE/PRILOCAINE AGUETTANT 5 %, crème sur la peau intacte de patients gériatriques ou sur d'autres patients non gériatriques, les concentrations plasmatiques de lidocaïne et de prilocaïne sont très basses et nettement inférieures aux niveaux toxiques potentiels.

Population pédiatrique

Les concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne et de prilocaïne après application de LIDOCAINE/PRILOCAINE AGUETTANT 5 %, crème chez les patients pédiatriques de différents âges étaient également en dessous des niveaux potentiellement toxiques. Voir tableau 4.

Tableau 4. Concentrations plasmatiques de lidocaïne et de prilocaïne dans les groupes pédiatriques âgés de 0 mois à 8 ans

Dans des études chez l'animal, la toxicité observée après administrations de doses élevées de lidocaïne ou de prilocaïne, en association ou non, s'est manifestée par des effets sur le système nerveux central et sur le système cardio‑vasculaire. Lorsque la lidocaïne et la prilocaïne étaient administrées en association, seuls des effets additifs ont été observés, sans indication de synergie ou de toxicité inattendue. Après ingestion involontaire de LIDOCAINE/PRILOCAINE AGUETTANT 5 %, crème, les deux substances actives présentaient une faible toxicité orale aiguë avec une bonne marge de sécurité. Dans des études de toxicité sur la reproduction, des effets embryotoxiques ou foeto‑toxiques ont été détectés à des doses de 25 mg/kg de lidocaïne par voie sous‑cutanée chez le lapin ; et à partir des doses de 100 mg/kg de prilocaïne par voie intramusculaire chez le rat. A des doses inférieures à la dose maternelle toxique chez le rat, la lidocaïne n'a pas d'effet sur le développement postnatal des petits. La fertilité chez les rats mâles ou femelles traités par la lidocaïne ou la prilocaïne n'a pas été altérée. La lidocaïne passe la barrière placentaire par diffusion simple. Le rapport entre la dose embryo‑foetale et les concentrations sériques de la mère est de 0,4 à 1,3.

Aucun des deux anesthésiques locaux n'a présenté de potentiel génotoxique lors des tests de génotoxicité in vitro ou in vivo. Etant donné l'indication et la durée d'utilisation thérapeutique de ces substances actives, aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec la lidocaïne ou la prilocaïne, seules ou en association.

Un métabolite de la lidocaïne, le 2,6‑diméthylaniline, et un métabolite de la prilocaïne, l'o‑toluidine, ont fait preuve d'une activité génotoxique. Au cours d'études précliniques toxicologiques évaluant l'exposition chronique, ces métabolites ont montré un potentiel cancérogène. Les évaluations du risque comparant l'exposition humaine maximale calculée lors de l'utilisation intermittente de lidocaïne et de prilocaïne à l'exposition au cours des études précliniques, indiquent une grande marge de sécurité lors de l'utilisation clinique.

Des études de tolérance locale avec des mélanges de lidocaïne et de prilocaïne 1:1 (m/m) sous forme d'émulsion, de crème ou de gel ont montré que ces formulations sont bien tolérées par la peau intacte et lésée et par les muqueuses.

Lors d'une étude chez l'animal, une réaction irritative prononcée a été observée après application unique dans l'œil d'une émulsion contenant 50 mg/g de lidocaïne + prilocaïne 1:1 (m/m). La concentration en anesthésiques locaux était identique et la formulation similaire à celles de LIDOCAINE/PRILOCAINE AGUETTANT 5 %, crème. Cette réaction oculaire peut avoir été influencée par le pH élevé de la formulation de l'émulsion (environ 9) mais il est probable qu'elle soit due en partie au pouvoir irritant propre des anesthésiques locaux.