Linezolide hikma 2 mg / ml, solution pour perfusion

LINEZOLIDE HIKMA contient essentiellement du (s)-linézolide biologiquement actif et métabolisé en métabolites inactifs.

Absorption

Après administration orale de linézolide, l'absorption est rapide et importante. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans les deux heures qui suivent la prise.

La biodisponibilité orale absolue du linézolide (administration orale et intraveineuse lors d'un essai croisé) est complète (environ 100 %).

La prise d'aliments n'affecte pas de manière significative l'absorption du linézolide et l'absorption de la suspension buvable est identique à celle des comprimés pelliculés.

Les concentrations plasmatiques maximales et minimales Cmax et Cmin (moyenne et [écart-type]), obtenues à l'état d'équilibre suite à l'administration intraveineuse de 600 mg de linézolide 2 fois par jour étaient respectivement de 15,1 [2,5] mg/l et 3,68 [2,68] mg/l.

Dans une autre étude, suite à l'administration orale de 600 mg de linézolide 2 fois par jour, les Cmax et Cmin à l'état d'équilibre étaient respectivement de 21,2 [5,8] mg/l et 6,15 [2,94] mg/l. L'état d'équilibre est atteint lors du second jour d'administration.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre est compris entre 40-50 litres chez l'adulte sain et est approximativement égal au volume d'eau corporelle total. Le taux de liaison du linézolide aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 31 % et est indépendant de la concentration.

Les concentrations de linézolide ont été déterminées dans différents milieux biologiques après administration répétée chez un nombre limité de sujets volontaires. Le rapport de concentration de linézolide dans la salive et la sueur par rapport au plasma était respectivement de 1,2/1,0 et 0,55/1,0. Le rapport de concentration dans le liquide de revêtement épithélial et les cellules alvéolaires des poumons était respectivement de 4,5/1,0 et 0,15/1,0, lorsque les mesures sont effectuées à la Cmax de l'état d'équilibre.

Dans le cadre d'une étude réalisée sur un petit nombre de sujets porteurs d'une dérivation ventriculo-péritonéale sans inflammation méningée, le rapport de concentration dans le liquide céphalo-rachidien par rapport au pic de concentration plasmatique après administration répétée de linézolide était 0,7/1,0.

Biotransformation

Le linézolide est essentiellement métabolisé par oxydation du noyau morpholine avec principalement formation de deux métabolites inactifs de l'acide carboxylique, en noyau ouvert : l'acide amino-étho-oxyacétique (PNU-142300) et l'hydroxyéthyle de glycine (PNU-142586). L'hydroxyéthyle de glycine (PNU-142586) est prédominant chez l'homme et l'on pense qu'il est formé par un processus non enzymatique. L'acide amino-éthoxyacétique (PNU-142300) apparaît en moindre quantité. D'autres métabolites mineurs et inactifs ont également été identifiés.

Élimination

Chez les patients dont la fonction rénale est normale ou présentant une insuffisance rénale légère à modérée, le linézolide est majoritairement excrété dans les urines à l'état d'équilibre sous forme de métabolite PNU-142586 (40 %), de métabolite PNU-142300 (10 %) et sous forme inchangée (30%). Pratiquement aucune trace de linézolide inchangé n'est retrouvée dans les fèces tandis qu'environ 6 % et 3 % de la dose sont retrouvés respectivement sous forme des métabolites PNU-142586 et PNU-142300. La demi-vie d'élimination du linézolide est d'environ 5 à 7 heures.

La clairance non rénale représente environ 65 % de la clairance totale du linézolide. La courbe des clairances n'est pas strictement linéaire lors de l'augmentation des doses. Cela semble être dû au fait que les clairances rénales et non rénale sont plus faibles lorsque les concentrations en linézolide augmentent. Cependant, cette différence de clairance est faible et n'a pas d'impact sur la demi-vie apparente d'élimination.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Après administration de doses uniques de 600 mg, l'exposition aux deux principaux métabolites du linézolide était 7 à 8 fois supérieure chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Cependant, il n'y avait pas d'augmentation de l'aire sous la courbe du linézolide. Bien qu'une partie des principaux métabolites du linézolide soit éliminée par hémodialyse, leur concentration plasmatique, après administration de doses uniques de 600 mg, restait néanmoins considérablement plus élevée après dialyse que chez les patients ayant une fonction rénale normale ou présentant une insuffisance rénale légère à modérée.

Chez 24 patients présentant une insuffisance rénale sévère dont 21 hémodialysés chroniques, les pics de concentration plasmatique des deux principaux métabolites après plusieurs jours de traitement étaient environ 10 fois supérieurs à ceux observés chez les patients dont la fonction rénale était normale. Les pics de concentration plasmatique du linézolide n'étaient pas modifiés.

La signification clinique de ces observations n'a pas été établie car les données de tolérance actuellement disponibles sont limitées (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Des données limitées indiquent que la pharmacocinétique du linézolide et de ses métabolites, PNU-142300 et PNU-142586, n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Classes A ou B de Child-Pugh). La pharmacocinétique du linézolide chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Classe C de Child-Pugh) n'a pas été étudiée. Cependant, le linézolide étant métabolisé par un processus non enzymatique, il est peu probable qu'une insuffisance hépatique affecte son métabolisme de façon significative (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Population pédiatrique (< 18 ans)

Les données de tolérance et d'efficacité sont insuffisantes chez l'enfant et l'adolescent (< 18 ans), par conséquent, l'utilisation du linézolide dans cette population n'est pas recommandée (voir rubrique 4.2). Des études supplémentaires sont nécessaires afin d'établir des recommandations posologiques sures et efficaces. Les études de pharmacocinétique indiquent qu'après administration de doses uniques ou répétées chez des enfants (âgés de 1 semaine à 12 ans), la clairance du linézolide (fonction du poids corporel mesuré en kg) est plus élevée chez les enfants que les adultes, mais elle diminue quand l'âge augmente.

Chez des enfants âgés de 1 semaine à 12 ans, l'administration quotidienne de 10 mg/kg toutes les 8 heures conduit à des expositions approchant celles obtenues après administration quotidienne de 600 mg deux fois par jour à des adultes.

Chez les nouveau-nés âgés d'une semaine au maximum, la clairance systémique du linézolide (fonction du poids corporel mesuré en kg) augmente rapidement au cours de la 1 semaine de vie. Par conséquent, chez des nouveau-nés recevant quotidiennement 10 mg/kg toutes les 8 heures, l'exposition systémique sera la plus importante le 1er jour après la naissance. Cependant, il n'est pas attendu d'accumulation excessive en suivant ce régime posologique au cours de la 1ère semaine de vie car la clairance augmente rapidement sur cette période.

Chez des adolescents (âgés de 12 à 17 ans), les paramètres pharmacocinétiques du linézolide sont similaires à ceux observés chez les adultes après administration d'une dose de 600 mg. Par conséquent, l'administration quotidienne de 600 mg toutes les 12 heures chez des adolescents conduit à une exposition similaire à celle observée chez les adultes recevant la même dose.

Chez les enfants présentant un shunt ventriculo-péritoné ayant reçu 10 mg/kg de linézolide toutes les 12 heures ou toutes les 8 heures, les concentrations de linézolide dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) observées après administration unique ou multiple de linézolide ont été variables. Les concentrations thérapeutiques n'ont pas été atteintes ni maintenues de manière constante dans le LCR. C'est pourquoi l'utilisation de linézolide pour le traitement empirique des enfants atteints d'infections du système nerveux central n'est pas recommandée.

Personnes âgées

La pharmacocinétique du linézolide n'est pas modifiée de manière significative chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Patientes de sexe féminin

Le volume de distribution de la femme est légèrement inférieur à celui de l'homme et la clairance moyenne est diminuée d'environ 20 % après ajustement sur le poids corporel. Les concentrations plasmatiques sont plus élevées chez la femme, et cela s'explique en partie par la différence de poids corporel. Cependant, étant donné que la demi-vie moyenne du linézolide n'est pas significativement différente entre les deux sexes, les concentrations plasmatiques observées chez la femme ne devraient pas être supérieures à celles connues pour être bien tolérées. Par conséquent, un ajustement de la dose n'est pas nécessaire.

Le linézolide a diminué la fertilité et les performances de reproduction des rats mâles à des niveaux d'exposition approximativement égaux à ceux des humains. Chez les animaux sexuellement matures, ces effets étaient réversibles. Cependant, ces effets ne se sont pas inversés chez les animaux juvéniles traités au linézolide pendant presque toute la période de maturation sexuelle. Une morphologie anormale des spermatozoïdes dans les testicules de rats mâles adultes, ainsi qu'une hypertrophie des cellules épithéliales et une hyperplasie de l'épididyme ont été notées.

Le linézolide semble affecter la maturation des spermatozoïdes de rat. La supplémentation en testostérone n'a eu aucun effet sur les effets sur la fertilité induits par le linézolide. Aucune hypertrophie épididymaire n'a été observée chez les chiens traités pendant 1 mois, bien que des modifications du poids de la prostate, des testicules et de l'épididyme aient été apparentes.

Les études de toxicité pour la reproduction chez la souris et le rat n'ont montré aucune preuve d'effet tératogène à des niveaux d'exposition 4 fois ou équivalents, respectivement, à ceux chez l'homme. Les mêmes concentrations de linézolide ont causé une toxicité maternelle chez les souris et étaient liées à une augmentation de la mortalité embryonnaire, y compris une perte totale de portée, une diminution du poids corporel du fœtus et une exacerbation de la prédisposition génétique normale aux variations sternales dans la souche de souris. Chez les rats, une légère toxicité maternelle a été notée à des expositions inférieures aux expositions cliniques. Une légère toxicité fœtale, se manifestant par une diminution du poids corporel des fœtus, une ossification réduite des sternèbres, une survie réduite des petits et de légers retards de maturation, a été notée.

Lorsqu'ils se sont accouplés, ces mêmes petits ont montré des preuves d'une augmentation dose-dépendante réversible de la perte pré-implantatoire avec une diminution correspondante de la fertilité. Chez les lapins, une réduction du poids corporel du fœtus s'est produite uniquement en présence de toxicité maternelle (signes cliniques, réduction du gain de poids corporel et de la consommation alimentaire) à de faibles niveaux d'exposition 0,06 fois par rapport à l'exposition humaine attendue sur la base des ASC. L'espèce est connue pour être sensible aux effets des antibiotiques.

Le linézolide et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes et les concentrations observées étaient supérieures à celles du plasma maternel.

Le linézolide a produit une myélosuppression réversible chez le rat et le chien.

Chez des rats ayant reçu du linézolide par voie orale pendant 6 mois, une dégénérescence axonale minime à légère irréversible des nerfs sciatiques a été observée à 80 mg/kg/jour ; une dégénérescence minime du nerf sciatique a également été observée chez 1 mâle à ce niveau de dose lors d'une autopsie intermédiaire de 3 mois. Une évaluation morphologique sensible des tissus fixés par perfusion a été menée pour étudier les preuves de dégénérescence du nerf optique. Une dégénérescence minimale à modérée du nerf optique était évidente chez 2 des 3 rats mâles après 6 mois d'administration, mais la relation directe avec le médicament était équivoque en raison de la nature aiguë de la découverte et de sa distribution asymétrique. La dégénérescence du nerf optique observée était comparable au microscope à la dégénérescence unilatérale spontanée du nerf optique signalée chez les rats vieillissants et peut être une exacerbation d'un changement de fond commun.

Les données précliniques, basées sur des études conventionnelles de toxicité à doses répétées et de génotoxicité, n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme au-delà de ceux abordés dans les autres rubriques de ce Résumé des Caractéristiques du Produit. Aucune étude de cancérogénicité/oncogénicité n'a été menée compte tenu de la courte durée d'administration et de l'absence de génotoxicité.