Lomitapide (mésilate) 10 mg gélule
Posologie
Le traitement par Lojuxta doit être instauré et surveillé par un médecin qualifié dans la prise en charge des patients atteints de dyslipidémie.
Posologie
La posologie initiale recommandée est de 5 mg une fois par jour. Après 2 semaines, la dose peut être augmentée, en fonction de la réponse en C-LDL et sur la base d'une sécurité et d'une tolérance acceptables, à 10 mg, puis, à des intervalles d'au moins 4 semaines, à 20 mg, 40 mg et jusqu'à la dose maximale recommandée de 60 mg (voir rubrique 4.4).
La dose doit être augmentée progressivement, afin de minimiser l'incidence et la gravité des effets indésirables gastro-intestinales et l'augmentation des aminotransférases.
La survenue et la gravité des effets indésirables gastro-intestinaux associés à Lojuxta diminuent avec un régime alimentaire pauvre en graisses. Les patients doivent suivre un régime apportant moins de 20 % des calories sous forme de graisses avant de commencer le traitement et poursuivre ce régime pendant le traitement. Les patients doivent recevoir des conseils diététiques.
Les patients doivent éviter de consommer du jus de pamplemousse et de l'alcool (voir rubriques 4.4 et
4.5).
Chez les patients traités par une dose d'entretien stable de Lojuxta qui reçoivent de l'atorvastatine, il faut soit :
• Espacer la prise des médicaments de 12 heures
OU
• Réduire la dose de Lojuxta de moitié. Les patients traités par 5 mg doivent rester à 5 mg. Une augmentation de la dose peut ensuite être envisagée avec prudence en fonction de la réponse en C-LDL et de la sécurité/tolérance. Lors de l'arrêt de l'atorvastatine, la dose de Lojuxta doit être augmentée progressivement par paliers, en fonction de la réponse en C-LDL et de la sécurité/tolérance.
Chez les patients traités par une dose d'entretien stable de Lojuxta, qui reçoivent n'importe quel autre inhibiteur faible du cytochrome P450 (CYP) 3A4, il faut espacer la prise des médicaments (Lojuxta et l'inhibiteur faible du CYP3A4) de 12 heures. Des précautions supplémentaires s'imposent lors de l'administration de Lojuxta avec plus d'un inhibiteur faible du CYP3A4. La dose maximale de Lojuxta doit être limitée en fonction de la réponse en C-LDL souhaitée.
Une diminution des taux d'acides gras essentiels et de vitamine E dans les études cliniques a été observée, les patients doivent prendre quotidiennement des compléments alimentaires apportant 400 UI de vitamine E et approximativement 200 mg d'acide linoléique, 110 mg d'acide eicosapentaénoïque (AEP), 210 mg d'acide alpha linolénique (AAL) et 80 mg d'acide docosahexaénoïque (ADH), pendant toute la durée du traitement par Lojuxta (voir rubrique 4.4).
<i>Populations particulières </i>
<i>Patients âgés </i>
L'expérience du traitement par lomitapide chez les patients âgés de 65 ans ou plus est limitée. Il convient donc d'être particulièrement prudent chez ces patients.
La posologie recommandée implique de débuter le traitement à la dose la plus faible et d'augmenter prudemment en fonction de la tolérance individuelle des patients, ainsi aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les personnes âgées.
<i>Insuffisance hépatique </i>
Le lomitapide est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, y compris les patients dont les tests de la fonction hépatique sont anormaux de façon prolongée et inexpliquée (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ne doivent pas dépasser 40 mg par jour.
<i>Insuffisance rénale </i>
Les patients présentant une maladie rénale en phase terminale, traités par dialyse, ne doivent pas dépasser 40 mg par jour (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité du lomitapide n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 18 ans et l'utilisation de ce médicament chez les enfants n'est donc pas recommandée. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
L'administration avec des aliments peut augmenter l'exposition au lomitapide. Il doit donc être pris à jeun, au moins 2 heures après le repas du soir, car la teneur en graisses d'un repas récent peut avoir un effet défavorable sur tolérance gastro-intestinale (voir rubrique 4.4).
Source : EMA
Contre-indications
Anomalie enzymatique hépatique
Grossesse
Insuffisance hépatique
Malabsorption
Maladie inflammatoire intestinale
Maladie inflammatoire intestinale
Source : ANSM
Interactions
lomitapide <> inhibiteurs puissants du CYP3A4Contre-indication
lomitapide <> millepertuisAssociation DECONSEILLEE
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Avant d'instaurer le traitement chez les femmes en âge de procréer, l'absence de grossesse doit être confirmée, des conseils appropriés relatifs aux méthodes de contraception efficaces doivent être dispensés et une contraception efficace doit être prescrite. Les patientes prenant des contraceptifs oraux à base d'œstrogènes doivent être averties d'une diminution possible de leur efficacité en raison de diarrhées et/ou de vomissements. Des mesures contraceptives supplémentaires doivent être prises, jusqu'à la disparition des symptômes (voir rubrique 4.5).
Grossesse
Lojuxta est contre-indiqué pendant la grossesse. Il n'existe pas de données fiables concernant son utilisation chez les femmes enceintes. Des études animales ont montré une toxicité sur le développement (tératogénicité, embryotoxicité, voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.
Allaitement
On ne sait pas si le lomitapide est excrété dans le lait maternel. En raison d'effets indésirables possibles au vu de résultats obtenus dans des études menées avec le lomitapide chez l'animal (voir rubrique 5.3), il convient de prendre la décision soit d'interrompre l'allaitement soit d'arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
Fertilité
Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez des rats mâles et femelles ayant reçu des doses de lomitapide conduisant à des expositions systémiques (ASC) estimées 4 à 5 fois plus intenses que celle produite chez l'homme par la dose maximale recommandée (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Le lomitapide est un inhibiteur sélectif de la protéine microsomale de transfert des triglycérides (PMT), une protéine intracellulaire de transfert de lipides présente dans le lumen du réticulum endoplasmique et qui assure la liaison et le transport de molécules individuelles de lipides entre les membranes. La PMT joue un rôle clé dans l'assemblage des lipoprotéines contenant de l'Apo B dans le foie et les intestins. L'inhibition de la PMT diminue la sécrétion de lipoprotéines et les concentrations circulantes de lipides transportés par des lipoprotéines, notamment du cholestérol et des triglycérides.
Efficacité et sécurité clinique
Une étude en ouvert à un seul bras (UP1002/AEGR-733-005) visait à évaluer l'efficacité et la sécurité du lomitapide, co-administré avec un régime alimentaire pauvre en graisses et d'autres traitements hypolipémiants, chez des patients adultes présentant une HFHo. Les patients devaient maintenir un régime pauvre en graisses (apport de moins de 20 % des calories par les graisses) et leurs traitements hypolipémiants à l'entrée dans l'étude, y compris une aphérèse le cas échéant, à partir de 6 semaines avant la détermination de la valeur de base et au moins jusqu'à la semaine 26. La dose de lomitapide a été augmentée progressivement, de 5 mg jusqu'à une dose maximale tolérée déterminée pour chaque patient individuellement et jusqu'à un maximum de 60 mg. Après la semaine 26, les patients ont été maintenus sous lomitapide, afin de déterminer les effets du traitement à long terme et étaient autorisés à changer de traitements hypolipémiants de fond. La durée totale de l'étude prévue a été de 78 semaines.
Vingt-neuf patients ont été inclus, parmi lesquels 23 ont terminé l'étude à 78 semaines. Seize hommes (55 %) et 13 femmes (45 %) ont été inclus, d'un âge moyen de 30,7 ans, pour un intervalle de 18 à 55 ans. La dose moyenne de lomitapide était de 45 mg à la semaine 26 et de 40 mg à la semaine 78. À la semaine 26, le pourcentage moyen de variation du C-LDL par rapport à la valeur de base était de – 40 % (p < 0,001) dans la population en intention de traitement (population ITT). Le pourcentage moyen de variation par rapport à la valeur de base jusqu'à la semaine 26, calculé à l'aide des dernières observations rapportées (LOCF, last observation carried forward) pour chaque évaluation est représenté en figure 1.
Figure 1 : Pourcentages moyens de variation du C-LDL par rapport à la valeur de base dans l'étude principale d'efficacité UP1002/AEGR-733-005 jusqu'à la semaine 26 (critère principal d'évaluation), calculés à l'aide des LOCF pour chaque évaluation (N = 29)
0
-5
-10
-15
-20
-25
-30
-35
-40
40
-45
| -8 | |||
| -17 | |||
| -25 | |||
| -38 | |||
| -43 -39 - | |||
-50
Semaine 0 Semaine 2 Semaine 6 Semaine 10 Semaine 14 Semaine 18 Semaine 22 Semaine 26Semaine de l'étude
Les variations des concentrations en lipides et en lipoprotéines observées aux semaines 26 et 78 du traitement par le lomitapide sont présentées dans le Tableau 5.
Tableau 5 : Variations en valeurs absolues et en pourcentages par rapport à la valeur de base des concentrations en lipides et en lipoprotéines, observées aux semaines 26 et 78 (étude principale d'efficacité UP1002/AEGR-733-005)
| Paramètre (unités) | Ligne de base |
Semaine 26/LOCF (N = 29) | Semaine 78 (N = 23) | ||||
| Moyenne (ET) |
Moyenne (ET) |
% de variation |
Valeur de p b |
Moy enne (ET) |
% de variation |
Valeur de p b |
|
| C-LDL, direct (mg/dl) |
336 (114) |
190 (104) |
-40 | <0,001 | 210 (132) |
-38 | <0,001 |
| Cholestérol total (CT) (mg/dl) |
430 (135) |
258 (118) |
-36 | <0,001 | 281 (149) |
-35 | <0,001 |
| Apolipoprotéine B (Apo B) (mg/dl) |
259 (80) |
148 (74) |
-39 | <0,001 | 151 (89) |
-43 | <0,001 |
| Triglycérides (TG) (mg/dl)a |
92 | 57 | -45 | 0,009 | 59 | -42 | 0,012 |
| Cholestérol des lipoprotéines autres que de haute densité (C non-HDL) (mg/dl) |
386 (132) |
217 (113) |
-40 | <0,001 | 239 (146) |
-39 | <0,001 |
| Cholestérol des lipoprotéines de très basse densité (C- VLDL) (mg/dl) |
21 (10) |
13 (9) |
-29 | 0,012 | 16 (15) |
-31 | 0,013 |
| Lipoprotéine (a) (Lp(a)) (nmol/l)a |
66 | 61 | -13 | 0,094 | 72 | -4 | <0,842 |
| Cholestérol des lipoprotéines de haute densité (C-HDL) (mg/dl) |
44 (11) |
41 (13) |
-7 | 0,072 | 43 (12) |
-4,6 | 0,246 |
a Médiane présentée pour les TG et la Lp(a). La valeur de p est basée sur le pourcentage moyen des variations.
b Valeur de p basée sur le pourcentage moyen des variations par rapport à la valeur de base pour le test t pour échantillons appariés.
À la semaine 26 ainsi qu'à la semaine 78, des diminutions significatives ont été observées pour le C-LDL, le CT, l'Apo B, les TG, le C non-HDL le C-VLDL ; les variations du C-HDL montrent une tendance à la baisse à la semaine 26 et un retour aux niveaux des valeurs de base à la semaine 78.
L'effet de Lojuxta sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas été déterminé.
Au début de l'étude, 93 % des patients prenaient une statine, 76 % étaient sous ézétimibe, 10 % sous niacine, 3 % prenaient un chélateur des acides biliaires et 62 % recevaient un traitement par aphérèse. Chez 15 des 23 patients (65 %), le traitement hypolipémiant a été réduit à la semaine 78 incluant réductions/interruptions/ prévues et non prévues. L'aphérèse a été arrêtée chez 3 des 13 patients qui en bénéficiaient à la semaine 26 et sa fréquence a été réduite chez 3 patients, chez lesquels les taux de C-LDL sont restés bas jusqu'à la semaine 78. Le bénéfice clinique des réductions du traitement hypolipémiant de fond, y compris de l'aphérèse, n'est pas certain.
Parmi les 23 patients restés dans l'étude jusqu'à la semaine 78, 19 (83 %) présentaient des baisses du C-LDL ≥ à 25 %, avec 8 patients (35 %) présentant des taux de C-LDL < à 100 mg/dl et 1 patient ayant un C-LDL < à 70 mg/dl à ce stade de l'étude.
Dans cette étude, 10 patients ont présenté des augmentations de l'ASAT et/ou de l'ALAT > à 3 fois la LSN (voir Tableau 6).
Tableau 6 : Résultats les plus élevés observés pour les tests de la fonction hépatique après la première dose (étude principale d'efficacité UP1002/AEGR-733-005)
| Paramètre/anomalie | N (%) |
| ALAT | |
| Nombre de patients évalués | 29 |
| > à 3 et ≤ à 5 x LSN | 6 (20,7) |
| > à 5 et ≤ à 10 x LSN | 3 (10,3) |
| > à 10 et ≤ à 20 x LSN | 1 (3,4) |
| > à 20 x LSN | 0 |
| ASAT | |
| Nombre de patients évalués | 29 |
| > à 3 et ≤ à 5 x LSN | 5 (17,2) |
| > à 5 et ≤ à 10 x LSN | 1 (3,4) |
| > à 10 et ≤ à 20 x LSN | 0 |
| > à 20 x LSN | 0 |
Les augmentations de l'ALAT et/ou de l'ASAT > à 5 fois la LSN ont été prises en charge par une réduction de la dose ou une suspension temporaire de la prise de lomitapide et tous les patients ont pu poursuivre le traitement par le médicament à l'étude. Aucune augmentation cliniquement importante de la bilirubine totale ou des phosphatases alcalines n'a été observée. Les graisses hépatiques ont fait l'objet d'une mesure prospective par spectroscopie par RMN chez tous les patients éligibles au cours de l'étude clinique (Tableau 7). Les données des patients chez lesquelles les mesures ont été répétées après l'arrêt du lomitapide montrent que l'accumulation de graisses dans le foie est réversible, mais on ne sait pas s'il subsiste des séquelles histologiques.
Tableau 7 : Variations catégoriques maximales du pourcentage de graisses hépatique (étude principale d'efficacité UP1002/AEGR-733-005)
| Augmentation absolue maximale des graisses hépatiques en % |
Phase efficacité semaines 0 à 26 N (%) |
Phase sécurité semaines 26 à 78 N (%) |
Essai complet semaines 0 à 78 N (%) |
| Nombre de patients évaluables |
22 | 22 | 23 |
| ≤ à 5 % | 9 (41) | 6 (27) | 5 (22) |
| > à 5 % et ≤ à 10 % | 6 (27) | 8 (36) | 8 (35) |
| > à 10 % et ≤ à 15 % | 4 (18) | 3 (14) | 4 (17) |
| > à 15 % et ≤ à 20 % | 1 (5) | 4 (18) | 3 (13) |
| > à 20 % et ≤ à 25 % | 1 (5) | 0 | 1 (4) |
| > à 25 % | 1 (5) | 1 (5) | 2 (9) |
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Lojuxta dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication d'HFHo (voir rubrique 4.2 pour des informations concernant l'usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament.
L'Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
Source : EMA
Effets indésirables
alanine aminotransférase augmentée
augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)
constipation
diarrhée
diminution de l'appétit
distension abdominale
douleur abdominale
douleur abdominale supérieure
dyspepsie
effet gastrointestinal
flatulence
gêne abdominale
nausée
perte de poids
vomissement
Source : ANSM
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