Lopinavir 80 mg/ml + ritonavir 20 mg/ml solution buvable

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations, code ATC : J05AR10
Mécanisme d'action
Le lopinavir est responsable de l'activité antivirale de Kaletra. Le lopinavir est un inhibiteur des protéases du VIH-1 et du VIH-2. L'inhibition des protéases du VIH empêche le clivage de la polyprotéine gag-pol ce qui conduit à la production d'un virus immature, non-infectieux.
Effets sur l'électrocardiogramme
L'intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée, randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 39 sujets adultes sains, au cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de 12 heures au 3^ème jour. Les différences maximales des moyennes [limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 %] du QTcF par rapport au placebo ont été de 3,6 [6,3] et de 13,1 [15,8] pour respectivement la dose de
400/100 mg deux fois par jour et la dose suprathérapeutique de 800/200 mg deux fois par jour de lopinavir/ritonavir. L'allongement induit du complexe QRS de 6 ms à 9,5 ms avec la dose élevée de lopinavir/ritonavir (800/200 mg deux fois par jour) contribue à l'allongement de l'intervalle QT. Ces deux traitements ont conduit à des expositions de LPV/r au 3^ème jour qui étaient approximativement 1,5 et 3 fois plus élevées que celles observées à l'état d'équilibre avec les doses recommandées de LPV/r en une ou deux fois par jour. Aucun sujet n'a présenté d'allongement du QTcF supérieur ou égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d'intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement cliniquement significatif de 500 ms.
Un léger allongement de l'intervalle PR a également été observé le 3^ème jour chez les sujets recevant du lopinavir/ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l'intervalle PR par rapport aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,6 ms et 24,4 ms dans les 12 heures post-dose. L'intervalle PR maximal a été de 286 ms et aucun sujet n'a présenté de bloc cardiaque du 2^ème ou du 3^ème degré (voir rubrique 4.4).
Activité antivirale in vitro
L'activité antivirale in vitro du lopinavir contre des isolats cliniques ou des souches virales de laboratoire a été testée respectivement sur des lignées sévèrement infectées de cellules lymphoblastiques et de lymphocytes circulants. En l'absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI₅₀ du lopinavir pour cinq souches virales de laboratoire différentes du VIH-1 a été de 19 nM. En l'absence et en présence de 50 % de sérum humain, la valeur moyenne de la CI₅₀ du lopinavir pour les souches de VIH_{1 IIIB} dans les cellules MT₄ a été respectivement de 17 nM et de 102 nM. En l'absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI₅₀ du lopinavir pour plusieurs isolats VIH-1 cliniques a été de 6,5 nM.
Résistance
Sélection de résistance in vitro
Les souches de VIH-1 de sensibilité diminuée au lopinavir ont été sélectionnées in vitro. Ces souches ont été exposées in vitro au lopinavir seul et à l'association lopinavir + ritonavir avec des ratios de concentrations correspondant aux rapports des concentrations plasmatiques observés durant un traitement par Kaletra. L'analyse phénotypique et génotypique de ces souches montre que la présence de ritonavir à ces niveaux de concentrations ne contribue pas de façon détectable à la sélection de virus résistants au lopinavir. L'analyse phénotypique in vitro de la résistance croisée entre le lopinavir et les autres inhibiteurs de protéase suggère qu'une diminution de la sensibilité au lopinavir est étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité au ritonavir et à l'indinavir, mais n'est pas étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité à l'amprénavir, au saquinavir ou au nelfinavir.
Analyse de la résistance chez des patients naïfs aux ARV
Dans les études cliniques avec un nombre limité d'isolats analysés, la sélection de résistance au lopinavir n'a pas été observée chez les patients naïfs sans résistance primaire à l'inhibiteur de protéase à l'initiation du traitement. Se reporter aux études cliniques pour une information détaillée.
Analyse de la résistance chez des patients pré-traités par un IP
La sélection d'une résistance au lopinavir chez des patients ayant présenté un échec au traitement par un inhibiteur de protéase a été caractérisée par l'analyse d'isolats longitudinaux de 19 sujets pré-traités par un inhibiteur de protéase dans 2 études de phase II et une étude de phase III, qui avaient présenté soit une suppression virologique incomplète soit un rebond virologique après une réponse initiale à Kaletra et qui présentaient une augmentation de la résistance in vitro entre la réponse initiale et le rebond (définie comme l'émergence de nouvelles mutations ou une modification de 2 fois de la sensibilité phénotypique au lopinavir). L'augmentation de la résistance a été plus fréquente chez les sujets dont les isolats initiaux présentaient plusieurs mutations associées à l'inhibiteur de protéase, mais une sensibilité initiale au lopinavir réduite de < 40 fois. Les mutations émergentes les plus fréquentes ont été les mutations V82A, I54V et M46I. Les mutations L33F, I50V et V32I associées à I47V/A ont également été observées. Les 19 isolats ont montré une augmentation de 4,3 fois de la CI₅₀comparativement aux isolats initiaux (augmentation de 6,2 à 43 fois par rapport au virus sauvage).
Analyse de la sensibilité génotypique des souches virales de sensibilité phénotypique diminuée au lopinavir, sélectionnées par les autres inhibiteurs de protéase. L'activité antivirale du lopinavir in vitrosur 112 isolats cliniques de patients en échec d'une monothérapie ou d'un traitement avec une ou plusieurs antiprotéases a été évaluée. Dans cet échantillon, les mutations suivantes du gène de la protéase du VIH ont été associées à une réduction in vitro de la sensibilité au lopinavir : L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V et L90M. La médiane de la CE₅₀ du lopinavir pour ces isolats présentant de 0 à 3, de 4 à 5, de 6 à 7 et de 8 à 10 mutations sur les positions des acides aminés citées précédemment, a été respectivement de 0,8 ; 2,7 ; 13,5 et
44,0 fois supérieure à la CE₅₀ pour le virus de type sauvage. Les 16 souches virales ayant montré une modification supérieure à 20 fois de leur sensibilité comportaient toutes des mutations au niveau des positions 10, 54, 63 et 82 et/ou 84. De plus, une médiane de 3 mutations a été observée au niveau des acides aminés positionnés en 20, 24, 46, 53, 71 et 90. En plus des mutations décrites ci-dessus, les mutations V32I et I47A ont été observées dans les cas de rebond virologique avec une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients pré-traités par un inhibiteur de protéase recevant un traitement par Kaletra et les mutations I47A et L76V ont été observées sur des isolats de rebond virologique présentant une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients recevant un traitement par Kaletra.
Les conclusions concernant la pertinence de chaque mutation ou des profils de mutations sont sujettes à modification en fonction de données futures, et il est recommandé de toujours consulter les règles d'interprétation en vigueur pour analyser les résultats d'un test de résistance.
Activité antivirale de Kaletra chez les patients en échec d'un traitement par un inhibiteur de protéase
La diminution de la sensibilité in vitro au lopinavir a été évaluée en relation avec la réponse virologique à un traitement par Kaletra, en se référant aux résultats initiaux de l'analyse génotypique et phénotypique, chez 56 patients en multi-échec d'antiprotéases. La CE₅₀ du lopinavir pour les
56 souches virales initiales isolées a été de 0,6 à 96 fois supérieure à la CE₅₀ pour le virus VIH de type sauvage. Après 48 semaines de traitement avec Kaletra, l'éfavirenz et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, une charge virale  400 copies/ml a été observée chez 93 % (25/27), 73 %(11/15) et 25 % (2/8) des patients avec respectivement une réduction de la sensibilité initiale au lopinavir,  à 10 fois, de 10 à 40 fois, et de plus de 40 fois. De plus, une réponse virologique a été observée chez 91 % (21/23), 71 % (15/21) et 33 % (2/6) des patients qui présentaient respectivement de 0 à 5, de 6 à 7, et de 8 à 10 mutations aux positions précédemment citées sur le gène de la protéase du VIH, associées à une réduction de la sensibilité au lopinavir. Ces patients n'ayant pas été préalablement exposés ni au Kaletra ni à l'éfavirenz, une partie de la réponse virologique peut être attribuée à l'activité antivirale de l'éfavirenz, particulièrement pour les patients présentant des virus
hautement résistants au lopinavir. Cette étude ne comprenait pas de groupe témoin dans lequel les patients ne recevaient pas Kaletra.
Résistance croisée
Activité des autres inhibiteurs de protéase contre les isolats ayant développé une augmentation de la résistance au lopinavir après un traitement par Kaletra chez les patients pré-traités par un IP : la présence d'une résistance croisée à d'autres inhibiteurs de protéase a été analysée dans 18 cas de rebond virologique ayant développé une résistance au lopinavir au cours de 3 études de phase II et d'une étude de phase III de Kaletra chez des patients pré-traités par un inhibiteur de protéase. L'augmentation médiane de la CI₅₀ du lopinavir pour ces 18 isolats initialement et lors du rebond a été respectivement de 6,9 et 63 fois comparativement au virus sauvage. En règle générale, les isolats prélevés lors des rebonds virologiques sont restés stables (s'ils présentaient une résistance croisée initiale) ou ont développé une résistance croisée importante à l'indinavir, au saquinavir et à l'atazanavir. Des diminutions modestes de l'activité de l'amprénavir ont été observées, avec une augmentation médiane de la CI₅₀de 3,7 fois dans les isolats initiaux à 8 fois dans les isolats prélevés lors des rebonds virologiques. Les isolats sont restés sensibles au tipranavir, avec une augmentation médiane de la CI₅₀ de 1,9 fois dans les isolats initiaux et de 1,8 fois dans les isolats prélevés lors des rebonds virologiques comparativement au virus sauvage. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit d'Aptivus pour plus d'informations sur l'utilisation du tipranavir, y compris les prédicteurs génotypiques de la réponse, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 résistante au lopinavir.
Résultats cliniques
Les effets de Kaletra (en association avec d'autres médicaments antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques (charge virale et taux de cellules T CD₄₊), ont été étudiés au cours d'études cliniques contrôlées d'une durée de 48 à 360 semaines.
Chez l'adulte
Patients naïfs de tout traitement antirétroviral
L'étude M98-863 était une étude randomisée en double aveugle menée chez 653 patients naïfs de traitement antirétroviral recevant Kaletra (400/100 mg, deux fois par jour) ou nelfinavir (750 mgtrois fois par jour) en association à la stavudine et la lamivudine. La valeur initiale moyenne du taux de cellules T CD₄₊ était de 259 cellules/mm³ (de 2 à 949 cellules/mm³) et la valeur moyenne initiale de la charge virale était de 4,9 log₁₀copies/ml (de 2,6 à 6,8 log₁₀ copies/ml).
Tableau 1

Résultats à la semaine 48 : étude M98-863
	Kaletra (N=326)	Nelfinavir (N=327)
Charge virale < 400 copies/ml*	75 %	63 %
Charge virale < 50 copies/ml*†	67 %	52 %
Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3)	207	195

* analyse en intention de traiter : patients avec valeurs manquantes considérés en échec virologique
† p < 0,001
Cent treize patients traités par nelfinavir et 74 patients traités par lopinavir/ritonavir avaient une charge virale supérieure à 400 copies/ml bien que sous traitement de la semaine 24 à la semaine 96. Parmi ces patients, les isolats de 96 patients traités par nelfinavir et 51 patients traités par lopinavir/ritonavir ont pu être amplifiés pour test de résistance. Une résistance au nelfinavir, définie par la présence de la mutation D30N ou L90M au niveau de la protéase, a été observée chez 41/96 (43 %) patients. Une résistance au lopinavir, définie par la présence de mutations sur le site primaire ou actif de la protéase
(voir ci-dessus) a été observée chez 0/51 (0 %) patients. L'absence de résistance au lopinavir a été confirmée par analyse phénotypique.
Une réponse virologique prolongée à Kaletra (associé à des inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse) a également été observée au cours d'une étude de phase II (M97-720) à 360 semaines de traitement. Cent patients ont été initialement traités par Kaletra au cours de l'étude (dont 51 patients par 400/100 mg deux fois par jour et 49 patients soit par 200/100 mg deux fois par jour soit par 400/200 mg deux fois par jour). Tous les patients sont passés à la dose de Kaletra de 400/100 mg deux fois par jour, en ouvert, entre la semaine 48 et la semaine 72. Trente-neuf patients (39 %) ont arrêté l'étude, pour 16 d'entre eux (16 %) en raison d'effets indésirables, dont un associé au décès du patient. Soixante-et-un patients ont terminé l'étude (35 patients ont reçu la dose recommandée de 400/100 mg deux fois par jour pendant toute la durée de l'étude).
Tableau 2

Résultats à la semaine 360 : étude M97-720
	Kaletra (N=100)
Charge virale < 400 copies/ml	61 %
Charge virale < 50 copies/ml	59 %
Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3)	501

Au cours des 360 semaines de traitement, l'analyse génotypique des isolats viraux conduite avec succès chez 19 des 28 patients avec une charge virale confirmée supérieure à 400 copies/ml n'a pas mis en évidence de mutation sur le site primaire ou actif de la protéase (acides aminés en position 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 et 90) ou de résistance phénotypique à l'inhibiteur de la protéase.
Patients pré-traités par des antirétroviraux
L'étude M97-765 est une étude randomisée, en double aveugle, évaluant Kaletra à deux posologies (400/100 mg et 400/200 mg, deux fois par jour) en association à la névirapine (200 mg, deux fois/jour) et deux inhibiteurs de la transcriptase inverse chez 70 patients pré-traités par un seul inhibiteur de protéase et naïfs aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. La médiane du taux initial de CD₄ était de 349 cellules/mm³ (de 72 à 807 cellules/mm³) et la médiane de la charge virale de 4,0 log₁₀ copies/ml (de 2,9 à 5,8 log₁₀copies/ml).
Tableau 3

Résultats à la semaine 24 : étude M97-765
	Kaletra 400/100 mg (N=36)
Charge virale < 400 copies/ml (ITT)*	75 %
Charge virale < 50 copies/ml (ITT)*	58 %
Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3)	174

* analyse en intention de traiter : patients avec valeurs manquantes considérés en échec virologique
L'étude M98-957 est une étude randomisée en ouvert évaluant le traitement par Kaletra à
deux posologies (400/100 mg et 533/133 mg, deux fois par jour) associé à l'éfavirenz (600 mg
une fois par jour) et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse chez 57 patients pré-traités par plusieurs inhibiteurs de protéase et naïfs d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Entre la semaine 24 et la semaine 48, les patients randomisés à la posologie 400 mg/100 mg ont été convertis à la posologie 533 mg/133 mg. La médiane du taux initial de CD₄était de 220 cellules/mm³ (de 13 à 1 030 cellules/mm³).
Tableau 4

Résultats à la semaine 48 : étude M98-957
	Kaletra 400/100 mg (N=57)
Charge virale < 400 copies/ml (ITT)*	65 %
Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3)	94

* analyse en intention de traiter : patients avec valeurs manquantes considérés en échec virologique
Chez l'enfant
L'étude M98-940 était une étude en ouvert réalisée chez 100 enfants avec la forme liquide de Kaletra dont 44 % des patients étaient naïfs et 56 % pré-traités. Tous les patients étaient naïfs aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été randomisés et répartis dans
deux groupes recevant soit 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir par m² de surface corporelle ou 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir par m² de surface corporelle. Les patients naïfs ont également reçu des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients pré-traités ont reçu de la névirapine et jusqu'à deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. La sécurité, l'efficacité et le profil pharmacocinétique des deux schémas posologiques ont été évalués après 3 semaines de traitement pour chaque patient. Par la suite, tous les patients ont continué avec une posologie de 300/75 mg par m² de surface corporelle. Les patients présentaient un âge moyen de 5 ans (de 6 mois à 12 ans), 14 patients avaient moins de 2 ans et 6 patients un an ou moins. La valeur moyenne du taux initial de cellules T CD₄₊ était de 838 cellules/mm³ et la charge virale plasmatique initiale avait une valeur moyenne de 4,7 log₁₀copies/ml.
Tableau 5

Résultats à la semaine 48 : étude M98-940*
	Patients naïfs d'antirétroviraux (N=44)	Patients pré-traités (N=56)
Charge virale < 400 copies/ml	84 %	75 %
Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3)	404	284

* analyse en intention de traiter : patients avec valeurs manquantes considérés en échec virologique
L'étude P1030 était une étude de recherche de dose, en ouvert, évaluant le profil pharmacocinétique, la tolérance, la sécurité et l'efficacité de Kaletra solution buvable à une dose de 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir par m² deux fois par jour plus deux INTI chez des nourrissons d'âge ≥ 14 jours à < 6 mois et infectés par le VIH-1. À l'inclusion, la médiane (intervalle) de la charge virale était de 6,0 (4,7-7,2) log₁₀ copies/ml et la médiane (intervalle) du pourcentage de cellules T CD₄₊ était de
41 (16-59).
Tableau 6

Résultats à la semaine 24 : étude P1030
	Âge : ≥ 14 jours et < 6 semaines (N = 10)	Âge : ≥ 6 semaines et < 6 mois (N = 21)
Charge virale < 400 copies/ml*	70 %	48 %
Variation de la médiane du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3)	- 1 % (IC à 95 % : -10, 18) (n = 6)	+ 4 % (IC à 95 % : -1, 9) (n = 19)

* Proportion des sujets qui avaient une charge virale < 400 copies/ml et qui ont poursuivi le traitement de l'étude.
L'étude P1060 était une étude randomisée contrôlée évaluant un traitement par névirapine versus un traitement par lopinavir/ritonavir chez des sujets âgés de 2 à 36 mois et infectés par le VIH-1, ayant (Bras I) ou n'ayant pas (Bras II) été exposés à la névirapine durant la grossesse pour prévenir la transmission mère-enfant. Lopinavir/ritonavir était administré deux fois par jour à la dose de
16/4 mg/kg chez les sujets âgés de 2 mois à < 6 mois, 12/3 mg/kg chez les sujets ≥ 6 mois et < 15 kg, 10/2,5 mg/kg chez les sujets ≥ 6 mois et de ≥ 15 kg à < 40 kg, ou 400/100 mg chez les sujets ≥ 40 kg.
Le traitement par névirapine était de 160-200 mg/m² une fois par jour pendant 14 jours, puis 160-200 mg/m² toutes les 12 heures. Les traitements des deux bras incluaient aussi de la zidovudine 180 mg/m² toutes les 12 heures et de la lamivudine 4 mg/kg toutes les 12 heures. Le suivi médian était de 48 semaines dans le Bras I et 72 semaines dans le Bras II. À l'inclusion, l'âge médian était de 0,7 ans, le taux médian de cellules T CD₄ était de 1147 cellules/mm³, le pourcentage médian de cellules T CD₄ était de 19 % et la charge virale médiane était > 750 000 copies/ml. Parmi les 13 sujets en échec virologique dans le groupe lopinavir/ritonavir dont les données de résistance étaient disponibles, aucune résistance au lopinavir/ritonavir n'a été mise en évidence.
Tableau 7

Résultats à la semaine 24 : étude P1060
	Bras I		Bras II
	lopinavir/ritonavir (N = 82)	névirapine (N = 82)	lopinavir/ritonavir (N = 140)	névirapine (N = 147)
Échec virologique*	21,7 %	39,6 %	19,3 %	40,8 %

*Défini comme une charge virale plasmatique > 400 copies/ml à la semaine 24 ou comme un rebond virologique > 4000 copies/ml après la semaine 24. Taux d'échec global combinant les différences de traitement selon les strates d'âge, en fonction de la précision des estimations de chaque strate d'âge
p = 0,015 (Bras I) ; p < 0,001 (Bras II)
L'étude CHER était une étude randomisée, en ouvert, comparant 3 stratégies de traitement (un traitement différé, un traitement immédiat pendant 40 semaines ou un traitement immédiat pendant 96 semaines) chez des enfants atteints d'une infection par le VIH-1 périnatale. Le traitement était à base de zidovudine plus lamivudine plus 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir par m² deux fois par jour jusqu'à l'âge de 6 mois, puis 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir par m² deux fois par jour. Aucun cas d'échec attribué à une toxicité limitante du traitement n'a été rapporté.
Tableau 8

Hazard ratio de la mort ou d'échec à un traitement différé de première ligne par ART : étude CHER
	Bras 40 semaines (N = 13)	Bras 96 semaines (N = 13)
Hazard ratio de la mort ou d'échec au traitement*	0,319	0,332

*L'échec était défini comme une progression immunologique ou clinique de la maladie, un échec virologique ou l'instauration d'un traitement pour limiter la toxicité de l'ART
p = 0,0005 (bras 40 semaines) ; p < 0,0008 (bras 96 semaines)