Luspatercept 25 mg poudre pour solution injectable

pill

Informations générales

  • Substance

  • Forme galénique

    Poudre pour solution injectable

  • Voie d'administration

    Voie sous-cutanée

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

side-effect

Posologie

Le traitement par Reblozyl doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies hématologiques.

<u>Posologie </u>

Avant chaque administration de Reblozyl, le taux d'hémoglobine (Hb) des patients doit être mesuré. Si le patient a reçu une transfusion de culots de globules rouges (CGR) avant l'administration, il convient de tenir compte du taux d'Hb avant la transfusion pour déterminer la dose.

<i>Syndromes myélodysplasiques </i>

La dose initiale recommandée de Reblozyl est de 1,0 mg/kg, administrée une fois toutes les

3 semaines.

Chez les patients qui n'ont pas atteint l'indépendance transfusionnelle en CGR après au moins 2 doses consécutives à la dose initiale de 1,0 mg/kg, la dose doit être augmentée à 1,33 mg/kg. Si les patients n'ont pas atteint l'indépendance transfusionnelle en CGR après au moins 2 doses consécutives à la dose de 1,33 mg/kg, la dose doit être augmentée à 1,75 mg/kg. Une augmentation de dose ne doit pas être effectuée plus fréquemment que toutes les 6 semaines (2 administrations) et ne doit pas excéder la dose maximale de 1,75 mg/kg toutes les 3 semaines. La dose ne doit pas être augmentée immédiatement après un report de dose. Pour les patients dont le taux d'Hb avant l'administration est > 9 g/dl et qui n'ont pas encore atteint l'indépendance transfusionnelle, une augmentation de la dose peut s'imposer à la discrétion du médecin ; le risque d'élévation du taux d'Hb au-dessus du seuil cible avec une transfusion concomitante ne peut pas être exclu.

En cas de perte de réponse du patient (c.à-d. indépendance transfusionnelle), la dose doit être augmentée d'un palier de dose.

<i>-thalassémie </i>

La dose initiale recommandée de Reblozyl est de 1,0 mg/kg, administrée une fois toutes les

3 semaines.

Chez les patients qui n'atteignent pas de réponse, définie comme une réduction du besoin transfusionnel en CGR d'au moins un tiers après 2 doses consécutives (6 semaines) ou plus à la dose initiale de 1,0 mg/kg, la dose doit être augmentée à 1,25 mg/kg. La dose ne doit pas être augmentée au-delà de la dose maximale de 1,25 mg/kg toutes les 3 semaines.

En cas de perte de réponse du patient (si le besoin transfusionnel en CGR augmente de nouveau après une réponse initiale), la dose doit être augmentée d'un palier de dose.

<i>SMD et </i><i>-thalassémie </i>

<i><u>Réduction et interruption de la posologie </u></i>

En cas d'augmentation du taux d'Hb > 2 g/dl au cours des 3 semaines de traitement par luspatercept en l'absence de transfusion, la dose de Reblozyl doit être réduite d'un palier de dose.

Si le taux d'Hb est ≥ 11,5 g/dl en l'absence de transfusion pendant au moins 3 semaines, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que le taux d'Hb soit ≤ 11,0 g/dl. Dans le cas d'une augmentation concomitante rapide du taux d'Hb (> 2 g/dl au cours des 3 semaines en l'absence de transfusion), une réduction de la dose au palier inférieur (minimum 0,8 mg/kg) doit être envisagée après le report de dose.

La dose ne doit pas être réduite en dessous de 0,8 mg/kg.

Les paliers de réduction de doses pendant le traitement par luspatercept sont décrits ci-dessous.

<b>Tableau 1 : Réductions de dose en cas de SMD </b>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose actuelle</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Réduction de la dose</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,75 mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,33 mg/kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,33 mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg/kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,8 mg/kg</td> </tr> </table>

<b>Tableau 2 : Réductions de dose en cas de </b><b>-thalassémie </b>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose actuelle</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Réduction de la dose</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,25 mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg/kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,8 mg/kg</td> </tr> </table>

Si des patients présentent des réactions indésirables persistantes liées au traitement, de grade 3 ou supérieur (voir rubrique 4.8), le traitement doit être retardé jusqu'à l'amélioration ou la résolution de ces réactions

Après une interruption, le traitement devra être repris à la dose précédente ou à la dose immédiatement inférieure conformément aux instructions concernant la réduction de la dose.

<i><u>Doses oubliées </u></i>

Si une administration du traitement prévue est oubliée ou retardée, le traitement par Reblozyl doit être administré dès que possible et les administrations doivent se poursuivre conformément à la prescription avec un intervalle d'au moins 3 semaines entre deux doses.

<i><u>Patients avec perte de réponse </u></i>

Si des patients présentent des signes de perte de réponse avec Reblozyl, les éventuels facteurs de causalité (p. ex. un événement hémorragique) doivent être évalués. Une fois les causes typiques de perte de réponse hématologique exclues, une augmentation de la dose devra être envisagée tel que décrit précédemment selon l'indication traitée.

<i><u>Arrêt du traitement </u></i>

Reblozyl doit être arrêté en l'absence de réduction du besoin transfusionnel pour le patient après

9 semaines de traitement (3 doses) au palier de dose maximal, si l'échec de réponse ne peut être expliqué autrement (p. ex. hémorragie, intervention chirurgicale, autres maladies concomitantes) ou à tout moment en cas de survenue d'une toxicité inacceptable.

<u>Populations particulières </u>

<i>Personnes âgées </i>

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour Reblozyl (voir rubrique 5.2).

<i>Insuffisance hépatique </i>

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une bilirubine totale (BIL) supérieure à la limite supérieure de la normale (LSN) et/ou un taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) < 3 x LSN (voir rubrique 5.2). En l'absence de données, aucune adaptation posologique particulière ne peut être recommandée pour les patients avec un taux d'ALAT ou d'ASAT ≥ 3 x LSN ou une lésion hépatique de grade ≥ 3 selon les CTCAE voir rubrique 5.2).

<i>Insuffisance rénale </i>

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une atteinte légère ou modérée de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 90 et

≥ 30 ml/min/1,73 m<sup>2</sup>). En l'absence de données cliniques, aucune adaptation posologique particulière ne peut être recommandée pour les patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale (DFGe < 30 ml/min/1,73 m<sup>2</sup>) (voir rubrique 5.2). En cas d'insuffisance rénale, la fonction rénale des patients doit être étroitement surveillée conformément à la prise en charge de référence.

<i>Population pédiatrique </i>

Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Reblozyl dans la population pédiatrique dans l'indication du syndrome myélodysplasique ou chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans dans la -thalassémie. Pour les données précliniques, voir les rubriques 5.3.

La sécurité et l'efficacité de Reblozyl chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 18 ans n'ont pas encore été établies dans la -thalassémie. Pour les données précliniques, voir les rubriques 5.3.

<u>Mode d'administration </u>

Voie sous-cutanée.

Après reconstitution, la solution de Reblozyl doit être injectée par voie sous-cutanée dans la partie supérieure du bras, la cuisse ou l'abdomen. Le volume posologique total exact de solution reconstituée requis pour le patient doit être calculé et lentement prélevé du/des flacon(s) à usage unique à l'aide d'une seringue.

Le volume maximal recommandé de médicament par site d'injection est de 1,2 ml. S'il est nécessaire d'administrer plus de 1,2 ml, le volume total doit alors être divisé en plusieurs injections d'un volume équivalent et réparti sur plusieurs sites d'injection.

Si plusieurs injections sont nécessaires, une seringue et une aiguille neuves doivent être utilisées pour chaque injection sous-cutanée. Il ne doit pas être administré plus d'une dose par flacon.

Si la solution de Reblozyl a été réfrigérée après reconstitution, elle doit être sortie du réfrigérateur 15 à 30 minutes avant l'injection pour revenir à température ambiante. Cela permettra une injection moins désagréable.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Source : EMA

side-effect

Contre-indications

  • Grossesse

interactions

Interactions

Aucune donnée disponible pour l'instant.

side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Reblozyl et jusqu'à au moins 3 mois après l'arrêt du traitement. Avant de commencer le traitement par Reblozyl, les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse.
Grossesse
Le traitement par Reblozyl ne doit pas être instauré si la patiente est enceinte (voir rubrique 4.3).
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Reblozyl chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Reblozyl est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). En cas de survenue d'une grossesse chez une patiente, Reblozyl doit être interrompu.
Allaitement
L'excrétion du luspatercept ou de ses métabolites dans le lait maternel n'a pas été évaluée. Le luspatercept a été détecté dans le lait de rates allaitantes (voir rubrique 5.3). En raison des effets indésirables inconnus de luspatercept chez les nouveau-nés/nourrissons, la décision d'interrompre l'allaitement le temps du traitement par Reblozyl et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement ou d'interrompre le traitement par Reblozyl, doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Chez l'homme, l'effet de luspatercept sur la fertilité est inconnu. D'après les résultats observés chez les animaux, le luspatercept pourrait compromettre la fertilité féminine (voir rubrique 5.3).

Source : EMA

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : préparations antianémiques, autres préparations anti-anémiques, Code ATC : B03XA06.
Mécanisme d'action
Luspatercept, un agent de maturation érythroïde, est une protéine de fusion recombinante qui se lie à une sélection de ligands de la superfamille du facteur de croissance transformant-β (TGF-β). En se liant à des ligands endogènes spécifiques (p. ex. GDF-11, activine B), le luspatercept inhibe la signalisation via les Smad2/3, entraînant une maturation érythroïde par différenciation des précurseurs érythroïdes de stade avancé (normoblastes) dans la moelle osseuse. La signalisation de Smad2/3 est anormalement élevée dans les modèles de maladie caractérisés par une érythropoïèse inefficace, c.-à-d. les SMD et la β-thalassémie, et dans la moelle osseuse des patients atteints de SMD.
Efficacité et sécurité cliniques
Syndromes myélodysplasiques
L'efficacité et la sécurité d'emploi de luspatercept ont été évaluées dans un essai MEDALIST (ACE-536-MDS-001) de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, chez des patients adultes atteints d'anémie nécessitant des transfusions de CGR
(≥ 2 unités/8 semaines) en raison d'un SMD de risque très faible, faible ou intermédiaire selon le score pronostique international révisé (IPSS-R) et avec des sidéroblastes en couronne (≥ 15 %). Les patients devaient avoir reçu un précédent traitement par un agent stimulant l'érythropoïèse (ASE) et avoir présenté une réponse insuffisante, être inéligibles à un traitement par ASE (considérés comme peu susceptibles de répondre à un traitement par ASE d'après une érythropoïétine sérique [EPO]
> 200 U/l) ou être intolérants à un traitement par ASE. Les patients atteints d'un SMD avec délétion 5q (del5q) étaient exclus de l'essai.
Les patients des deux bras ont été traités pendant 24 semaines, puis ont continué le traitement s'ils présentaient des signes de bénéfice clinique et une absence de progression de la maladie. La levée de l'aveugle pour cette étude a été réalisée pour les analyses lorsque tous les patients avaient reçu au moins 48 semaines de traitement ou après l'arrêt du traitement.
Au total, 229 patients ont été randomisés pour recevoir du luspatercept 1,0 mg/kg (n = 153) ou un placebo (n = 76) par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines. Au total, 128 (83,7 %) et 68 (89,5 %) des patients recevant respectivement, le luspatercept et le placebo, sont arrivés au terme des 24 semaines de traitement. Au total, 78 (51 %) et 12 (15,8 %) des patients recevant respectivement, le luspatercept et le placebo, sont arrivés au terme des 48 semaines de traitement. Une titration de la dose jusqu'à 1,75 mg/kg était autorisée. La dose pouvait être retardée ou réduite en fonction du taux d'Hb. Tous les patients étaient éligibles pour recevoir les meilleurs soins de support (MSS), qui comprenaient des transfusions de CGR, des agents chélateurs du fer, un traitement antibiotique, antiviral et antifongique, et un accompagnement nutritionnel, au besoin. Les principales caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans l'étude ACE-536-MDS-001 des patients atteints de SMD sont présentées dans le Tableau 4.
Tableau 4. Caractéristiques à l'inclusion dans l'étude ACE-536-MDS-001 des patients atteints de SMD présentant < 5 % de blastes dans la moelle osseuse
Luspatercept
(N = 153)
Placebo
(N = 76)
Données démographiques
Âgea (ans)
Médiane (min ; max)
71 (40 ; 95) 72 (26 ; 91)
Catégories d'âge, n (%)
< 64 ans
65 - 74 ans
≥ 75 ans
29 (19,0)
72 (47,1)
52 (34,0)
16 (21,1)
29 (38,2)
31 (40,8)
Sexe, n (%)
Masculin
Féminin
94 (61,4)
59 (38,6)
50 (65,8)
26 (34,2)
Origine ethnique, n (%)
Noire
Caucasienne
Non recueillie ou rapportée
Autre
1 (0,7)
107 (69,9)
44 (28,8)
1 (0,7)
0 (0,0)
51 (67,1)
24 (31,6)
1 (1,3)
Caractéristiques de la maladie
Catégories d'EPO sérique (U/l) b, n (%)
< 200
200 à 500
> 500
Inconnue
88 (57,5)
43 (28,1)
21 (13,7)
1 (0,7)
50 (65,8)
15 (19,7)
11 (14,5)
0
Ferritine sérique (µg/l)
Médiane (min, max)
1 089,2
(64, 5 968)
1 122,1
(165, 5 849)
Catégorie de risque selon l'IPSS-R, n (%)
Très faible
Faible
Intermédiaire
Autre
18 (11,8)
109 (71,2)
25 (16,3)
1 (0,7)
6 (7,9)
57 (75,0)
13 (17,1)
0
Catégories du besoin transfusionnel en CGR à l'inclusion
dans l'étude/8 semainesc, n (%)
≥ 6 unités ≥ 6 et < 8 unités ≥ 8 et < 12 unités ≥ 12 unités
< 6 unités
≥ 4 et < 6 unités
< 4 unités
66 (43,1)
35 (22,9)
24 (15,7)
7 (4,6)
87 (56,9)
41 (26,8)
46 (30,1)
33 (43,4)
15 (20,2)
17 (22,4)
1 (1,3)
43 (56,6)
23 (30,3)
20 (26,3)
Hémoglobined (g/dl)
Médiane (min, max)
7,6 (6, 10) 7,6 (5, 9)
SF3B1, n (%)
Muté
Non muté
Inconnu
149 (92,2)
12 (7,8)
0
65 (85,5)
10 (13,2)
1 (1,3)

EPO = érythropoïétine ; IPSS-R = score pronostique international révisé
a Le temps écoulé depuis le diagnostic initial de SMD était défini comme le nombre d'années entre la date du diagnostic initial et la date du consentement éclairé.
b L'EPO à l'inclusion dans l'étude était définie comme la plus haute valeur d'EPO dans les 35 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
c Recueillies sur 16 semaines avant la randomisation.
d Le taux d'hémoglobine de référence était défini comme la dernière valeur mesurée le jour de la première dose du produit expérimental (PE) ou le jour précédent. Après application de la règle des 14/3 jours, le taux d'Hb de référence était défini comme la valeur d'Hb la plus basse recueillie dans les 35 jours précédant la première dose du PE.
Les résultats d'efficacité sont résumés ci-dessous.
Tableau 5. Résultats d'efficacité chez les patients atteints de SMD dans l'étude ACE-536-MDS-
001
Critère d'évaluation Luspatercept
(N = 153)
Placebo
(N = 76)
Critère d'évaluation principal
IT-CGR ≥ 8 semaines (semaines 1 à 24)
Nombre de répondeurs (taux de réponse en %)
58 (37,9) 10 (13,2)
• Différence des risques fréquents pour le taux de réponse (IC
à 95 %)
24,56 (14,48 ; 34,64)
Odds ratio (IC à 95 %)a 5,065 (2,278 ; 11,259)
Valeur de pa < 0,0001
Critères d'évaluation secondaires
IT-CGR ≥ 12 semaines (semaines 1 à 24)
Nombre de répondeurs (taux de réponse en %)
43 (28,1) 6 (7,9)
• Différence des risques fréquents pour le taux de réponse (IC
à 95 %)
20,00 (10,92 ; 29,08)
Odds ratio (IC à 95 %)a 5,071 (2,002 ; 12,844)
Valeur de pa 0,0002
IT-CGR ≥ 12 semaines (semaines 1 à 48)
Nombre de répondeurs (taux de réponse en %)b
51 (33,3) 9 (11,8)
• Différence des risques fréquents pour le taux de réponse (IC
à 95 %)
21,37 (11,23 ; 31,51)
Odds ratio (IC à 95 %)a 4,045 (1,827 ; 8,956)
Valeur de pa 0,0003
Fréquence d'événement transfusionnelc
Semaines 1 à 24
Taux de transfusion de la période (IC à 95 %)
6,26 (5,56,
7,05)
9,20 (7,98,
10,60)
Risque relatif versus placebo 0,68 (0,58, 0,80)
Semaines 25 à 48
Taux de transfusion de la période (IC à 95 %)
6,27 (5,47,
7,19)
8,72 (7,40,
10,28)
Risque relatif versus placebo 0,72 (0,60, 0,86)
Unités de transfusion de CGR c
Semaines 1 à 24
Besoin transfusionnel à la référence <6 unités/8 semaines
Moyenne par MC (ET)
IC à 95 % pour la moyenne par MC
7,2 (0,58)
6,0, 8,3
12,8 (0,82)
11,1, 14,4
Différence de moyenne par MC (ET) (luspatercept versus
placebo)
IC à 95 % pour la différence de moyenne par MC
-5,6 (1,01)
-7,6, -3,6
Besoin transfusionnel à la référence ≥6 unités/8 semaines
Moyenne par MC (ET)
IC à 95 % pour la différence de moyenne par MC
18,9 (0,93)
17,1, 20,8
23,7 (1,32)
21,1, 26,4
Différence de moyenne par MC (ET) (luspatercept versus
placebo)
IC à 95 % pour la différence de moyenne par MC
-4,8 (1,62)
-8,0, -1,6
Semaines 25 à 48
Besoin transfusionnel à la référence <6 unités/8 semaines
Moyenne par MC (ET)
IC à 95 % pour la moyenne par MC
7,5 (0,57)
6,3, 8,6
11,8 (0,82)
10,1, 13,4

Critère d'évaluation Luspatercept
(N = 153)
Placebo
(N = 76)
Différence de moyenne par MC (ET) (luspatercept versus
placebo)
IC à 95 % pour la différence de moyenne par MC
-4,3 (1,00)
-6,3, -2,3
Besoin transfusionnel à la référence ≥6 unités/8 semaines
Moyenne par MC (ET)
IC à 95 % pour la moyenne par MC
19,6 (1,13)
17,4, 21,9
22,9 (1,60)
19,7, 26,0
Différence de moyenne par MC (ET) (luspatercept versus
placebo)
IC à 95 % pour la différence de moyenne par MC
-3,3 (1,96)
-7,1, 0,6

IT-CGR : indépendant transfusionnel en CGR ; IC : intervalle de confiance
a Test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pour le besoin transfusionnel de référence moyen (≥ 6 unités versus < 6 unités pour 8 semaines), et score IPSS-R de référence (très faible ou faible versus intermédiaire).
b Après la visite d'évaluation de la maladie de la semaine 25, les patients qui ne tiraient plus de bénéfice ont arrêté le traitement ; quelques patients sous placebo ont fourni des données pour l'évaluation à une échéance ultérieure par rapport au luspatercept (n = 12 contre n = 78, respectivement).
c Analyse post-hoc exploitant l'imputation de référence.
L'effet du traitement en faveur de luspatercept par rapport au placebo a été observé au sein de la plupart des sous-groupes analysés exploitant l'indépendance transfusionnelle ≥12 semaines (au cours des Semaines 1 à 24), y compris des patients associés à un taux endogène d'EPO de référence élevé (200 à 500 U/l) (23,3 % versus 0 %, analyse exploratoire).
On ne dispose que de données limitées pour le groupe au besoin transfusionnel ≥ 8 unités/8 semaines. La sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients au besoin transfusionnel
> 12 unités/8 semaines.
Résultats exploratoires
Tableau 6. Résultats exploratoires d'efficacité chez les patients atteints de MSD dans
l'étude ACE-536-MDS-001
Critère d'évaluation Luspatercept
(N = 153)
Placebo
(N = 76)
mHI-Ea
Semaines 1 à 24
Nombre de répondeurs (taux de réponse en %)
81 (52,9) 9 (11,8)
(IC à 95 %) (44,72 ; 61,05) (5,56 ; 21,29)
Réduction du besoin transfusionnel en CGR de
4 unités/8 semaines, n (%)
52/107 (48,6) 8/56 (14,3)
Augmentation moyenne de l'hémoglobine ≥ 1,5 g/dl
pendant 8 semaines, n (%)
29/46 (63,0) 1/20 (5,0)
Semaines 1 à 48
Nombre de répondeurs (taux de réponse en %)
90 (58,8) 13 (17,1)
(IC à 95 %) (50,59, 66,71) (9,43, 27,47)
Réduction du besoin transfusionnel en CGR de
4 unités/8 semaines, n (%)
58/107 (54,2) 12/56 (21,4)
Augmentation moyenne de l'hémoglobine ≥ 1,5 g/dl
pendant 8 semaines, n (%)
32/46 (69,6) 1/20 (5,0)
Variation moyenne du taux sérique moyen de ferritine par rapport à la référence avec
imputation par la référence (population ITT)
Variation moyenne du taux sérique moyen de ferritine calculée
à partir de la moyenne des Semaines 9 à 24 (μg/l)b
Moyenne par MC (ET)
9,9 (47,09) 190,0 (60,30)
IC à 95 % pour la moyenne par MC -82,9, 102,7 71,2, 308,8
Comparaison des traitements (luspatercept vs placebo)c
Différence moyenne par MC (ET) -180,1 (65,81)
IC à 95 % pour la différence moyenne par MC -309,8, -50,4

a mHI-E = amélioration hématologique modifiée – érythroïde. La proportion de patients remplissant le critère HI-E selon les critères du Groupe de travail international (GTI) de 2006 se sont maintenus sur une période de 56 jours consécutifs pendant la période de traitement indiquée. Pour les patients avec un besoin transfusionnel en CGR ≥ 4 unités/8 semaines à l'inclusion dans l'étude, la mHI-E était définie comme une réduction des transfusions en CGR d'au moins 4 unités/8 semaines. Pour les patients avec un besoin transfusionnel en CGR < 4 unités/8 semaines, la mHI-E était définie comme une augmentation moyenne du taux d'Hb de ≥ 1,5 g/dl pendant 8 semaines en l'absence de transfusion de CGR.
b Si le taux sérique de ferritine d'un sujet ne se situait pas dans l'intervalle indiqué post-référence, la ferritine sérique est imputée à partir de la valeur de référence.
c Une analyse de covariance a servi à comparer la différence de traitement entre les groupes (y compris la valeur p nominale), la variation de la ferritine sérique étant la variable dépendante, le groupe de traitement (2 niveaux) le facteur, et le taux sérique de ferritine à la référence les co-variables, stratifiés par besoin transfusionnel en CGR moyen à la référence
(≥ 6 unités versus < 6 unités de CGR pour 8 semaines), et le score IPSS-R à la référence (très faible ou faible versus intermédiaire).
La durée médiane de la plus longue période d'indépendance transfusionnelle en CGR (IT-CGR) parmi les répondeurs dans le bras de traitement par luspatercept était de 30,6 semaines.
62,1 % (36/58) des répondeurs sous luspatercept ayant obtenu une IT-CGR ≥ 8 semaines entre les semaines 1 et 24 ont présenté au moins 2 épisodes de IT-CGR au moment de l'analyse.
-thalassémie
L'efficacité et la sécurité d'emploi de luspatercept ont été évaluées dans l'essai de phase III BELIEVE (ACE-536-B-THAL-001), multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo chez des patients adultes atteints d'une anémie associée à une -thalassémie nécessitant des transfusions de CGR (6-20 unités de CGR/24 semaines) n'ayant pas obtenu de période d'indépendance transfusionnelle de > 35 jours pendant cette période.
Les patients des bras luspatercept et placebo ont été traités pendant au moins 48 semaines et jusqu'à 96 semaines. Après la levée de l'aveugle, les patients du bras placebo ont pu effectuer un cross-over vers le bras luspatercept.
Au total, 336 patients adultes ont été randomisés pour recevoir du luspatercept 1,0 mg/kg (n = 224) ou un placebo (n = 112) par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines. Une titration de la dose jusqu'à 1,25 mg/kg était autorisée. La dose pouvait être retardée ou réduite en fonction du taux d'Hb. Tous les patients étaient éligibles pour recevoir les MSS, qui comprenaient des transfusions de CGR, des agents chélateurs du fer, un traitement antibiotique, antiviral et antifongique, et un accompagnement nutritionnel, si nécessaire. L'essai excluait les patients avec hémoglobine S/β-thalassémie ou alpha (α)-thalassémie ou qui présentaient des lésions organiques majeures (maladie hépatique, maladie cardiaque, maladie pulmonaire, atteinte de la fonction rénale). Les patients ayant récemment présenté une TVP ou subi un accident vasculaire cérébral ou ayant récemment reçu un traitement par ASE, immunosuppresseur ou hydroxyurée étaient également exclus. Les principales caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans l'étude ACE-536-B-THAL-001 des patients atteints de -thalassémie sont présentées dans le Tableau 7.
Tableau 7. Principales caractéristiques à l'inclusion dans l'étude ACE-536-B-THAL-001 des patients atteints de -thalassémie
Luspatercept
(N = 224)
Placebo
(N = 112)
Données démographiques
Âge (ans)
Médiane (min ; max)
30,0 (18 ; 66) 30,0 (18 ; 59)
Catégories d'âge, n (%)
≤ 32
> 32 à ≤ 50
> 50
129 (57,6)
78 (34,8)
17 (7,6)
63 (56,3)
44 (39,3)
5 (4,5)
Sexe, n (%)
Masculin
Féminin
92 (41,1)
132 (58,9)
49 (43,8)
63 (56,3)
Luspatercept
(N = 224)
Placebo
(N = 112)
Origine ethnique, n (%)
Asiatique
Noire
Caucasienne
Non recueillie ou rapportée
Autre
81 (36,2)
1 (0,4)
122 (54,5)
5 (2,2)
15 (6,7)
36 (32,1)
0
60 (53,6)
5 (4,5)
11 (9,8)
Caractéristiques de la maladie
Seuil du taux d'Hb avant transfusiona, période
préliminaire de 12 semaines (g/dl)
Médiane (min, max)
9,30 (4,6 ; 11,4) 9,16 (6,2 ; 11,5)
Besoin transfusionnel à l'inclusion dans l'étude
12 semaines
Médiane (min ; max)
(unités/12 semaines) (de la Semaine -12 au Jour 1)
6,12 (3,0 ; 14,0) 6,27 (3,0 ; 12,0)
Classification de la mutation génétique associée à la β-
thalassémie, n (%)
ß0/ß0
Non-β0/β0
Inconnueb
68 (30,4)
155 (69,2)
1 (0,4)
35 (31,3)
77 (68,8)
0

a Le seuil avant transfusion sur 12 semaines était défini comme la moyenne de toutes les valeurs d'Hb avant transfusion documentées pour un sujet au cours des 12 semaines précédant le Jour 1 du Cycle 1.
b La catégorie « Inconnue » comprend les patients dans la population pour lesquels aucun résultat n'était disponible pour le paramètre concerné.
La levée de l'aveugle a été réalisée lorsque tous les patients avaient reçu au moins 48 semaines de traitement ou avaient arrêté le traitement.
Les résultats d'efficacité sont résumés ci-dessous.
Tableau 8. Résultats d'efficacité chez les patients atteints de -thalassémie dans l'étude ACE-536-B-THAL-001
Critère d'évaluation Luspatercept
(N = 224)
Placebo
(N = 112)
Réduction de ≥ 33 % par rapport à l'inclusion dans
l'étude du besoin transfusionnel en CGR, avec une
réduction d'au moins 2 unités pendant 12 semaines
consécutives par rapport à l'intervalle de 12 semaines
avant le traitement
Critère d'évaluation principal – Semaines 13 à 24 48 (21,4) 5 (4,5)
Différence de proportions (IC à 95 %)a 17,0 (10,4 ; 23,6)
Valeur de pb < 0,0001
Semaines 37 à 48 44 (19,6) 4 (3,6)
Différence de proportions (IC à 95 %)a 16,1 (9,8 ; 22,3)
Valeur de pb < 0,0001
Toute période de 12 semaines* consécutives 158 (70,5) 33 (29,5)
Différence de proportions (IC à 95 %)a 41,1 (30,7 ; 51,4)
Valeur de pb < 0,0001
Réduction de ≥ 50 % par rapport à l'inclusion dans
l'étude du besoin transfusionnel en CGR, avec une
réduction d'au moins 2 unités pendant 12 semaines
consécutives par rapport à l'intervalle de 12 semaines
avant le traitement
Semaines 13 à 24 17 (7,6) 2 (1,8)
Différence de proportions (IC à 95 %)a 5,8 (1,6 ; 10,1)
Valeur de pb 0,0303
Critère d'évaluation Luspatercept
(N = 224)
Placebo
(N = 112)
Semaines 37 à 48 23 (10,3) 1 (0,9)
Différence de proportions (IC à 95 %)a 9,4 (5,0 ; 13,7)
Valeur de pb 0,0017

IC : intervalle de confiance.
a La différence de proportions (luspatercept + MSS – placebo + MSS) et les IC à 95 % ont été estimés à partir du test exact inconditionnel.
b Valeur de p à partir du test de Cochran-Mantel-Haensszel stratifié par région géographique.
Découvertes exploratoires
Tableau 9. Résultats exploratoires d'efficacité chez les patients atteints de -thalassémie dans l'étude ACE-536-B-THAL-001
Critère d'évaluation Luspatercept
(N=224)
Placebo
(N=112)
≥ 33 % de réduction du besoin transfusionnel en CGR
par rapport à la référence avec une réduction d'au
moins 2 unités pendant 12 semaines consécutives par
rapport à l'intervalle de 12 semaines précédant le
traitement
Toute période de 12 semaines consécutives* 158 (70,5) 33 (29,5)
Différence de proportions (IC à 95 %)a 41,1 (30,7, 51,4)
Toute période de 24 semaines* consécutives 92 (41,1) 3 (2,7)
Différence de proportions (IC à 95 %)a 38,4 (31,3 ; 45,5)
≥ 50 % de réduction du besoin transfusionnel en CGR
par rapport à la référence avec une réduction d'au
moins 2 unités pendant 12 semaines consécutives par
rapport à l'intervalle de 12 semaines précédant le
traitement
Toute période de 12 semaines* consécutives 90 (40,2) 7 (6,3)
Différence de proportions (IC à 95 %)a 33,9 (26,1 ; 41,8)
Toute période de 24 semaines* consécutives 37 (16,5) 1 (0,9)
Différence de proportions (IC à 95 %)a 15,6 (10,5 ; 20,8)
Variation moyenne des moindres carrés (MC) par rapport à la référence du besoin
transfusionnel (unités de CGR/48 semaines)
Semaine 1 à semaine 48
Moyenne par MC
-4,67 +1,16
Moyenne par MC de la différence (luspatercept-
placebo)
(IC à 95 %)
-5,83
(-7,01, -4,6)
Semaine 49 à semaine 96
Moyenne par MC
-5,66 +2,19
Moyenne par MC de la différence (luspatercept-
placebo)
(IC à 95 %)
-7,84
(-14,44, -1,25)

IC : intervalle de confiance.
a La différence de proportions (luspatercept + MSS – placebo + MSS) et les IC à 95 % ont été estimés à partir du test exact inconditionnel.
b Les estimations sont fondées sur le modèle ANCOVA avec les régions géographiques et le besoin transfusionnel à la référence comme co-variables.
Une réduction du taux moyen de ferritine sérique a été observée par rapport à l'inclusion dans l'étude dans le bras luspatercept alors qu'une augmentation est observée dans le bras placebo à la semaine 48
(-233,51 μg/l versus +114,28 μg/l), ce qui a entraîné une différence thérapeutique par moindres carrés de -347,8 µg/l (IC à 95 % : -516,95 ; -178,65).
80,4 % (127/158) des répondeurs au luspatercept, qui ont atteint au moins une réduction de 33 % du besoin transfusionnel sur une période de 12 semaines consécutives avaient obtenu 2 épisodes de réponse ou plus au moment de l'analyse.
Population pédiatrique
Syndromes myélodysplasiques
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Reblozyl dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les syndromes myélodysplasiques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
-thalassémie
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec Reblozyl dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique âgée de plus de 6 ans dans la β-thalassémie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Source : EMA

side-effect

Effets indésirables

  • arthralgie

  • asthénie

  • bronchite

  • céphalée

  • diarrhée

  • dorsalgie

  • douleur osseuse

  • dyspnée

  • fatigue

  • infection des voies aériennes supérieures

  • infection des voies urinaires

  • nausée

  • sensation vertigineuse

pill

Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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