Luspatercept 25 mg poudre pour solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : préparations antianémiques, autres préparations antianémiques, Code ATC : B03XA06.
Mécanisme d'action
Luspatercept, un agent de maturation érythroïde, est une protéine de fusion recombinante qui se lie à une sélection de ligands de la superfamille du facteur de croissance transformant-β (TGF-β). En se liant à des ligands endogènes spécifiques (p. ex. GDF-11, activine B), le luspatercept inhibe la signalisation via les Smad2/3, entraînant une maturation érythroïde par expansion et différenciation des précurseurs érythroïdes de stade avancé (normoblastes) dans la moelle osseuse, ce qui restaure ainsi une érythropoïèse efficace. La signalisation de Smad2/3 est anormalement élevée dans les modèles de maladie caractérisés par une érythropoïèse inefficace, c.-à-d. les SMD et la β-thalassémie, et dans la moelle osseuse des patients atteints d'un SMD.
Mutations somatiques chez les patients atteints d'un SMD
Le luspatercept a induit un bénéfice clinique comparé à l'époétine alfa chez les patients présentant différentes mutations génétiques qui sont fréquemment observées dans les SMD de faible risque, à l'exception des mutations du gène CBL.
Efficacité et sécurité cliniques
• Syndromes myélodysplasiques
L'efficacité et la tolérance du luspatercept ont été évaluées dans l'étude COMMANDS (ACE-536-MDS-002) de phase III multicentrique, randomisée en ouvert, contrôlée contre un comparateur actif, comparant le luspatercept à l'époétine alfa chez des patients présentant une
anémie en raison d'un SMD de risque très faible, faible ou intermédiaire selon le score pronostique international révisé (IPSS-R) ou d'un syndrome myélodysplasique/d'un néoplasme myéloprolifératif avec sidéroblastes en couronne et thrombocytose (SMD/NMP-RS-T) n'ayant pas reçu d'ASE (avec un taux sérique d'EPO endogène < 500 U/l) et nécessitant des transfusions de globules rouges. Pour être éligibles, les patients devaient avoir reçu 2 à 6 unités de concentré de globules rouges (CGR) pendant une période de 8 semaines, avec documentation des transfusions pendant au moins les 8 semaines précédant immédiatement la randomisation. Les patients atteints d'un SMD avec délétion 5q (del5q) étaient exclus de l'étude.
Les patients étaient traités pendant au moins 24 semaines, sauf en cas de survenue de toxicités inacceptables, de retrait du consentement ou s'ils répondaient à tout autre critère d'arrêt du traitement. Le traitement était poursuivi au-delà de la semaine 24 en cas de bénéfice clinique (défini comme une réduction du besoin transfusionnel ≥ 2 unités de CGR/8 semaines par rapport à l'inclusion) et d'absence de progression de la maladie. Selon le résultat de ces évaluations, les patients arrêtaient le traitement et entraient dans la période de suivi post traitement ou poursuivaient le traitement en ouvert (par luspatercept ou époétine alfa) aussi longtemps que les critères ci-dessus étaient respectés ou jusqu'à ce que le patient présente des toxicités inacceptables, retire son consentement ou réponde à tout autre critère d'arrêt du traitement.
Au total, 363 patients ont été randomisés pour recevoir luspatercept (N = 182) ou époétine alfa (N = 181) par voie sous-cutanée à la dose de 1 mg/kg toutes les trois semaines ou de 450 U/kg chaque semaine, respectivement. La randomisation était stratifiée sur le besoin transfusionnel en CGR, le statut RS et le taux sérique d'érythropoïétine (EPO) endogène lors de l'inclusion. Deux augmentations de la dose de luspatercept étaient autorisées (à 1,33 mg/kg et à 1,75 mg/kg). Le traitement était interrompu et la dose était ensuite réduite en cas d'effets indésirables, la dose était réduite en cas d'augmentation ≥ 2 g/dl du taux d'hémoglobine par rapport à la valeur lors du cycle précédent et le traitement était interrompu si le taux d'hémoglobine avant l'administration était ≥ 12 g/dl. Tous les patients recevaient les meilleurs soins de support (MSS), qui comprenaient des transfusions de CGR, un traitement antibiotique, antiviral et antifongique, et un soutien nutritionnel si nécessaire. Pour cette étude, les MSS excluaient l'utilisation d'ASE autres que le traitement de l'étude. Les principales caractéristiques démographiques et cliniques des patients atteints d'un SMD à l'inclusion dans l'étude ACE-536-MDS-002 sont présentées dans le tableau 8.
Tableau 8 : Caractéristiques démographiques et cliniques des patients atteints d'un SMD à l'inclusion dans l'étude ACE-536-MDS-002

	Luspatercept (N = 182)	Époétine alfa (N = 181)
Données démographiques
Âgea (ans) Médiane (min, max)	74 (46 ; 93)	74 (31 ; 91)
Tranche d'âge, n (%) ≤ 64 ans 65 à 74 ans ≥ 75 ans	27 (14,8) 68 (37,4) 87 (47,8)	25 (13,8) 66 (36,5) 90 (49,7)
Sexe, n (%) Masculin Féminin	109 (59,9) 73 (40,1)	92 (50,8) 89 (49,2)
Origine ethnique, n (%) Asiatique Noire Caucasienne Non recueillie ou rapportée	19 (10,4) 2 (1,1) 146 (80,2) 15 (8,2)	25 (13,8) 0 143 (79) 13 (7,2)
Caractéristiques cliniques
	Luspatercept (N = 182)	Époétine alfa (N = 181)
Taux d'Hb (g/dl), n (%)b Médiane (min, max)	7,80 (4,7 ; 9,2)	7,80 (4,5 ; 10,2)
Délai depuis le diagnostic initial de SMD (mois)c Médiane	7,97	5,13
Catégories de taux sérique d'EPO (U/l), n (%)d ≤ 200 > 200 Taux sérique d'EPO médian	145 (79,7) 37 (20,3) 77,245	144 (79,6) 37 (20,4) 85,370
Ferritinémie (μg/L) Médiane (min, max)	623,00 (12,4 ; 3 170,0)	650,00 (39,4 ; 6 960,5)
Besoin transfusionnel/8 semainese (unités de CGR) lors de l'inclusion, n (%) < 4 unités ≥ 4 unités	118 (64,8) 64 (35,2)	111 (61,3) 70 (38,7)
Type de SMD selon la classification OMS 2016 à l'inclusion, n (%) SMD-SLD SMD-MLD SMD-RS-SLD SMD-RS-MLD MSD/NMP-RS-T Inconnu	1 (0,5) 50 (27,5) 2 (1,1) 127 (69,8) 2 (1,1) 0	4 (2,2) 47 (26,0) 6 (3,3) 118 (65,2) 5 (2,8) 1 (0,6)
Catégorie de risque selon la classification IPSS-R, n (%) Très faible Faible Intermédiaire Autre/inconnue	16 (8,8) 130 (71,4) 34 (18,7) 2 (1,1)	17 (9,4) 133 (73,5) 29 (16,0) 2 (1,1)
Statut pour les sidéroblastes en couronne (selon les critères de l'OMS), n (%) RS+ RS- Inconnu	133 (73,1) 49 (26,9) 0	130 (71,8) 50 (27,6) 1 (0,6)
Statut mutationnel SF3B1, n (%) Muté Non muté Inconnu	114 (62,6) 65 (35,7) 3 (1,6)	101 (55,8) 72 (39,8) 8 (4,4)

Hb = hémoglobine ; IPSS-R = International Prognostic Scoring System-Revised ; SMD-SLD = SMD avec dysplasie unilignée ; SMD-MLD = SMD avec dysplasie multilignée ; SMD-RS-SLD = SMD avec dysplasie unilignée et présence de sidéroblastes en couronne ; SMD-RS-MLD = SMD avec dysplasie multilignée et présence de sidéroblastes en couronne ; SMD/NMP-RS-T = syndrome myélodysplasique/néoplasme myéloprolifératif avec sidéroblastes en couronne et thrombocytose ; RS+ = avec sidéroblastes en couronne ; RS- = sans sidéroblastes en couronne ; SF3B1 = Splicing Factor 3B Subunit 1A, mutation observée dans les SMD.
^a L'âge était calculé sur la base de la date de signature du formulaire de consentement éclairé.
^b Après application de la règle des 14/3 jours (seules les valeurs de l'Hb déterminées au moins 14 jours après une transfusion pouvaient être utilisées, sauf si une autre transfusion avait été administrée dans les trois jours suivant le dosage de l'Hb. Dans ce cas, ce taux d'Hb était utilisé, bien que le délai depuis la transfusion précédente ait été inférieur à 14 jours), le taux d'Hb de référence (pour l'analyse de l'efficacité) était défini comme la valeur de l'Hb la plus faible déterminée par le laboratoire central ou local ou comme le taux d'Hb avant transfusion enregistré dans le dossier transfusionnel dans les 35 jours précédant l'administration de la première dose du médicament expérimental si la valeur était disponible.
^c Nombre de mois à partir de la date du diagnostic initial jusqu'à la date de signature du formulaire du consentement éclairé.
^d Le taux d'EPO à l'inclusion était défini comme la valeur la plus élevée dans les 35 jours précédant l'administration de la première dose du médicament expérimental.
^e Données recueillies sur 8 semaines avant la randomisation.
Les résultats d'efficacité sont résumés ci-dessous.
Tableau 9 : Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un SMD dans
l'étude ACE-536-MDS-002

Critère d'évaluation

Luspatercept (N = 182)

Époétine alfa (N = 181)

Critère d'évaluation principal
• IT-CGR pendant 12 semaines avec augmentation concomitante associée du taux moyen d'Hb ≥ 1,5 g/dL
(semaines 1 à 24)
Nombre de répondeurs (taux de réponse en %) 110 (60,4) 63 (34,8)
(IC à 95 %) (52,9 ; 67,6) (27,9 ; 42,2)
Différence des risques fréquents (IC à 95 %)^a 25,4 (15,8 ; 35,0)
Valeur de p < 0,0001

Odds Ratio (IC à 95 %)a

3,1 (2,0 ; 4,8)

Critères d'évaluation secondaires
• HI-E selon les critères de l'IWG pendant ≥ 8 semaines (semaines 1 à 24)^b
Nombre de répondeurs (taux de réponse en %) 135 (74,2) 96 (53,0)
(IC à 95 %) (67,2 ; 80,4) (45,5 ; 60,5)
Différence des risques fréquents (IC à 95 %)^a 21,5 (12,2 ; 30,7)
Valeur de p < 0,0001

Odds Ratio (IC à 95 %)a

2,8 (1,8 ; 4,5)

• IT-CGR pendant 24 semaines (semaines 1 à 24)
Nombre de répondeurs (taux de réponse en %) 87 (47,8) 56 (30,9)
(IC à 95 %) (40,4 ; 55,3) (24,3 ; 38,2)
Différence des risques fréquents (IC à 95 %)^a 16,3 (7,1 ; 25,4)
Valeur de p 0,0003

Odds Ratio (IC à 95 %)a	2,3 (1,4 ; 3,7)
• IT-CGR pendant ≥ 24 semaines (semaines 1 à 48)	163	167

Nombre de répondeurs (taux de réponse en %) 99 (60,7) 66 (39,5)
(IC à 95 %) (52,8 ; 68,3) (32,1 ; 47,4)
Différence des risques fréquents (IC à 95 %)^a 20,7 (10,8 ; 30,6)
Valeur de p p < 0,0001^c

Odds Ratio (IC à 95 %)a

2,6 (1,6 ; 4,3)

Hb = hémoglobine ; CGR = concentré de globules rouges.
^a Selon un test de CMH stratifié sur le besoin transfusionnel à l'inclusion (< 4, ≥ 4 unités de CGR), le statut RS (RS+, non RS) et le taux sérique d'EPO (≤ 200, > 200 U/L). La valeur de p unilatérale est présentée.
^b HI-E = amélioration hématologique – érythroïde. La proportion de patients remplissant le critère HI-E selon les critères de l'International Working Group (IWG) de 2006 s'est maintenue sur une période de 56 jours consécutifs pendant la période de traitement indiquée. Pour les patients ayant un besoin transfusionnel initial ≥ 4 unités de CGR/8 semaines, l'HI-E était définie comme une réduction des transfusions de CGR d'au moins 4 unités/8 semaines. Pour les patients ayant un besoin transfusionnel initial < 4 unités de CGR/8 semaines, l'HI-E était définie comme une augmentation moyenne du taux d'Hb ≥ 1,5 g/dl pendant 8 semaines en l'absence de transfusion de CGR.
^c Valeur de p nominale.
L'effet du traitement sur l'IT-CGR ≥ 12 semaines et l'augmentation du taux d'Hb ≥ 1,5 g/dl a été supérieur avec le luspatercept comparé à l'époétine alfa dans tous les sous-groupes définis en fonction des caractéristiques démographiques et de la plupart des caractéristiques cliniques à l'inclusion pertinentes, à l'exception des patients atteints d'un SMD sans sidéroblastes en couronne, chez lesquels l'effet du traitement a été comparable entre le luspatercept et l'époétine alfa.
• Syndromes myélodysplasiques chez les patients réfractaires ou intolérants aux ASE
L'efficacité et la sécurité de luspatercept ont été évaluées dans l'étude MEDALIST (ACE-536-MDS-001) de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, chez des patients adultes atteints d'anémie nécessitant des transfusions de CGR
(≥ 2 unités/8 semaines) en raison d'un SMD de risque très faible, faible ou intermédiaire selon le score IPSS-R et avec des sidéroblastes en couronne (≥ 15 %). Les patients atteints d'un SMD avec délétion 5q (del5q) ou sans sidéroblastes en couronne (RS-) n'étaient pas inclus dans l'étude. Les patients devaient avoir reçu un précédent traitement par un ASE et avoir présenté une réponse insuffisante, être inéligibles à un traitement par ASE (considérés comme peu susceptibles de répondre à un traitement par ASE d'après une érythropoïétine sérique [EPO]
> 200 U/l) ou être intolérants à un traitement par ASE.
Les patients des deux bras ont été traités pendant 24 semaines, puis ont continué le traitement s'ils présentaient des signes de bénéfice clinique et une absence de progression de la maladie. La levée de l'aveugle pour cette étude a été réalisée pour les analyses lorsque tous les patients avaient reçu au moins 48 semaines de traitement ou après l'arrêt du traitement.
Au total, 229 patients ont été randomisés pour recevoir du luspatercept 1 mg/kg (N = 153) ou un placebo (N = 76) par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines. Au total, 128 (83,7 %) et 68 (89,5 %) des patients recevant respectivement le luspatercept et le placebo sont arrivés au terme des 24 semaines de traitement. Au total, 78 (51 %) et 12 (15,8 %) des patients recevant respectivement, le luspatercept et le placebo, sont arrivés au terme des 48 semaines de traitement. Une titration de la dose jusqu'à 1,75 mg/kg était autorisée. La dose pouvait être reportée ou réduite en fonction du taux d'Hb. Tous les patients étaient éligibles pour recevoir les meilleurs soins de support (MSS), qui comprenaient des transfusions de CGR, des agents chélateurs du fer, un traitement antibiotique, antiviral et antifongique, et un soutien nutritionnel, au besoin. Les principales caractéristiques cliniques à l'inclusion dans l'étude ACE-536-MDS-001 chez patients atteints d'un SMD sont présentées dans le tableau 10.
Tableau 10 : Caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion dans l'étude ACE-536-MDS-001 des patients atteints d'un SMD présentant < 5 % de blastes dans la moelle osseuse

	Luspatercept (N = 153)	Placebo (N = 76)
Données démographiques
Âgea (ans) Médiane (min, max)	71 (40 ; 95)	72 (26 ; 91)
Tranches d'âge, n (%) ≤ 64 ans 65 - 74 ans ≥ 75 ans	29 (19,0) 72 (47,1) 52 (34,0)	16 (21,1) 29 (38,2) 31 (40,8)
Sexe, n (%) Masculin Féminin	94 (61,4) 59 (38,6)	50 (65,8) 26 (34,2)
Origine ethnique, n (%) Noire Caucasienne Non recueillie ou rapportée Autre	1 (0,7) 107 (69,9) 44 (28,8) 1 (0,7)	0 (0,0) 51 (67,1) 24 (31,6) 1 (1,3)
Caractéristiques cliniques
Catégories de taux d'EPO sérique (U/l)b, n (%) < 200 200 à 500 > 500 Inconnue	88 (57,5) 43 (28,1) 21 (13,7) 1 (0,7)	50 (65,8) 15 (19,7) 11 (14,5) 0
Ferritinémie (μg/l) Médiane (min, max)	1 089,2 (64 ; 5 968)	1 122,1 (165 ; 5 849)
Catégorie de risque selon l'IPSS-R, n (%) Très faible Faible Intermédiaire Autre	18 (11,8) 109 (71,2) 25 (16,3) 1 (0,7)	6 (7,9) 57 (75,0) 13 (17,1) 0
Catégories du besoin transfusionnel en CGR/8 semainesc à l'inclusion, n (%) ≥ 6 unités ≥ 6 et < 8 unités ≥ 8 et < 12 unités ≥ 12 unités < 6 unités ≥ 4 et < 6 unités < 4 unités	66 (43,1) 35 (22,9) 24 (15,7) 7 (4,6) 87 (56,9) 41 (26,8) 46 (30,1)	33 (43,4) 15 (20,2) 17 (22,4) 1 (1,3) 43 (56,6) 23 (30,3) 20 (26,3)
Taux d'Hbd (g/dl) Médiane (min, max)	7,6 (6 ; 10)	7,6 (5 ; 9)
SF3B1, n (%) Muté Non muté Inconnu	149 (92,2) 12 (7,8) 0	65 (85,5) 10 (13,2) 1 (1,3)

EPO = érythropoïétine ; Hb = hémoglobine ; IPSS-R = score pronostique international révisé.
^a L'âge était calculé sur la base de la date de signature du formulaire du consentement éclairé.
^b Le taux d'EPO à l'inclusion dans l'étude était définie comme la plus haute valeur d'EPO dans les 35 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
^c Recueillies sur 16 semaines avant la randomisation.
^d Le taux d'Hb de référence était défini comme la dernière valeur mesurée avant ou le jour de l'initiation du traitement du médicament expérimental (ME). Après application de la règle des 14/3 jours, le taux d'Hb de référence était défini comme la valeur d'Hb la plus faible recueillie dans les 35 jours précédant la première dose du
ME.
Les résultats d'efficacité sont résumés ci-dessous.
Tableau 11 : Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un SMD dans l'étude ACE-536-MDS-001

Critère d'évaluation	Luspatercept (N = 153)	Placebo (N = 76)
Critère d'évaluation principal
• IT-CGR ≥ 8 semaines (semaines 1 à 24) Nombre de répondeurs (taux de réponse en %)	58 (37,9)	10 (13,2)
• Différence des risques fréquents pour le taux de réponse (IC à 95 %)	24,56 (14,48 ; 34,64)
Odds ratio (IC à 95 %)a	5,065 (2,278 ; 11,259)
Valeur de pa	< 0,0001
Critères d'évaluation secondaires
• IT-CGR ≥ 12 semaines (semaines 1 à 24) Nombre de répondeurs (taux de réponse en %)	43 (28,1)	6 (7,9)
• Différence des risques fréquents pour le taux de réponse (IC à 95 %)	20,00 (10,92 ; 29,08)
Odds ratio (IC à 95 %)a	5,071 (2,002 ; 12,844)
Valeur de pa	0,0002
• IT-CGR ≥ 12 semaines (semaines 1 à 48) Nombre de répondeurs (taux de réponse en %)b	51 (33,3)	9 (11,8)
• Différence des risques fréquents pour le taux de réponse (IC à 95 %)	21,37 (11,23 ; 31,51)
Odds ratio (IC à 95 %)a	4,045 (1,827 ; 8,956)
Valeur de pa	0,0003
Fréquence d'événement transfusionnelc • Semaines 1 à 24 Taux de transfusion de la période (IC à 95 %)	6,26 (5,56 ; 7,05)	9,20 (7,98 ; 10,60)
Risque relatif versus placebo	0,68 (0,58, 0,80)
• Semaines 25 à 48 Taux de transfusion de la période (IC à 95 %)	6,27 (5,47 ; 7,19)	8,72 (7,40 ; 10,28)
Risque relatif versus placebo	0,72 (0,60 ; 0,86)
Critère d'évaluation	Luspatercept (N = 153)	Placebo (N = 76)
Unités de transfusion de CGRc • Semaines 1 à 24 Besoin transfusionnel à l'inclusion < 6 unités/8 semaines Moyenne des MC (ET) IC à 95 % pour la moyenne des MC	7,2 (0,58) 6,0 ; 8,3	12,8 (0,82) 11,1 ; 14,4
Différence de la moyenne des MC (ET) (luspatercept versus placebo) IC à 95 % pour la différence de la moyenne des MC	-5,6 (1,01) -7,6 ; -3,6
Besoin transfusionnel à l'inclusion ≥ 6 unités/8 semaines Moyenne des MC (ET) IC à 95 % pour la différence de la moyenne des MC	18,9 (0,93) 17,1 ; 20,8	23,7 (1,32) 21,1 ; 26,4
Différence de la moyenne des MC (ET) (luspatercept versus placebo) IC à 95 % pour la différence de la moyenne des MC	-4,8 (1,62) -8,0 ; -1,6
• Semaines 25 à 48 Besoin transfusionnel à l'inclusion < 6 unités/8 semaines Moyenne des MC (ET) IC à 95 % pour la moyenne des MC	7,5 (0,57) 6,3 ; 8,6	11,8 (0,82) 10,1 ; 13,4
Différence de la moyenne des MC (ET) (luspatercept versus placebo) IC à 95 % pour la différence de la moyenne des MC	-4,3 (1,00) -6,3 ; -2,3
Besoin transfusionnel à l'inclusion ≥ 6 unités/8 semaines Moyenne des MC (ET) IC à 95 % pour la moyenne des MC	19,6 (1,13) 17,4 ; 21,9	22,9 (1,60) 19,7 ; 26,0
Différence de la moyenne des MC (ET) (luspatercept versus placebo) IC à 95 % pour la différence de la moyenne des MC	-3,3 (1,96) -7,1 ; 0,6

IT-CGR : indépendance transfusionnelle en CGR ; IC : intervalle de confiance ; CMH = Cochran Mantel Haenszel. ^a Test de CMH stratifié sur le besoin transfusionnel à l'inclusion moyen (≥ 6 unités versus < 6 unités pour
8 semaines), et le score IPSS-R à l'inclusion (risque très faible ou faible versus intermédiaire).
^b Après la visite d'évaluation de la maladie de la semaine 25, les patients qui ne tiraient plus de bénéfice ont arrêté le traitement ; quelques patients sous placebo ont fourni des données pour l'évaluation à une échéance ultérieure par rapport au luspatercept (N = 12 contre N = 78, respectivement).
^c Analyse post-hoc avec imputation des données à l'inclusion.
Un effet du traitement en faveur du luspatercept par rapport au placebo a été observé au sein de la plupart des sous-groupes analysés en utilisant l'indépendance transfusionnelle ≥ 12 semaines (au cours des semaines 1 à 24), y compris des patients ayant un taux d'EPO endogène initial élevé (200 à 500 U/l) (23,3 % versus 0 %, analyse exploratoire).
On ne dispose que de données limitées pour le groupe ayant un besoin transfusionnel
≥ 8 unités/8 semaines. La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients ayant un besoin transfusionnel > 12 unités/8 semaines.
Résultats exploratoires
Tableau 12 : Résultats exploratoires d'efficacité chez les patients atteints d'un SMD dans l'étude ACE-536-MDS-001

Critère d'évaluation	Luspatercept (N = 153)	Placebo (N = 76)
mHI-Ea • Semaines 1 à 24 Nombre de répondeurs (taux de réponse en %)	81 (52,9)	9 (11,8)
(IC à 95 %)	(44,72 ; 61,05)	(5,56 ; 21,29)
Réduction du besoin transfusionnel en CGR de 4 unités/8 semaines, n (%)	52/107 (48,6)	8/56 (14,3)
Augmentation moyenne de l'Hb ≥ 1,5 g/dl pendant 8 semaines, n (%)	29/46 (63,0)	1/20 (5,0)
• Semaines 1 à 48 Nombre de répondeurs (taux de réponse en %)	90 (58,8)	13 (17,1)
(IC à 95 %)	(50,59 ; 66,71)	(9,43 ; 27,47)
Réduction du besoin transfusionnel en CGR de 4 unités/8 semaines, n (%)	58/107 (54,2)	12/56 (21,4)
Augmentation moyenne de l'Hb ≥ 1,5 g/dl pendant 8 semaines, n (%)	32/46 (69,6)	1/20 (5,0)
Variation moyenne de la ferritinémie moyenne par rapport à l'inclusion avec imputation des valeurs de référence (population ITT)
Variation moyenne de la ferritinémie moyenne calculée à partir de la moyenne des semaines 9 à 24 (μg/l)b Moyenne des MC (ET)	9,9 (47,09)	190,0 (60,30)
IC à 95 % pour la moyenne des MC	-82,9 ; 102,7	71,2 ; 308,8
Comparaison des traitements (luspatercept versus placebo)c
Différence de la moyenne des MC (ET)	-180,1 (65,81)
IC à 95 % pour la différence de la moyenne des MC	-309,8 ; -50,4

Hb = hémoglobine.
^a mHIE = amélioration hématologique modifiée – érythroïde. La proportion de patients remplissant le critère HI-E selon les critères de l'International Working Group (IWG) de 2006 s'est maintenue sur une période de 56 jours consécutifs pendant la période de traitement indiquée. Pour les patients ayant un besoin transfusionnel en CGR ≥ 4 unités/8 semaines à l'inclusion dans l'étude, la mHI-E était définie comme une réduction des transfusions en CGR d'au moins 4 unités/8 semaines. Pour les patients ayant un besoin transfusionnel en CGR < 4 unités/8 semaines, la mHI-E était définie comme une augmentation moyenne du taux d'Hb ≥ 1,5 g/dl pendant 8 semaines en l'absence de transfusion de CGR.
^b Si la ferritinémie d'un patient ne se situait pas dans l'intervalle indiqué après l'inclusion, le taux était imputé à partir de la valeur de référence.
^c Une analyse de covariance a servi à comparer la différence entre les traitements dans les groupes (y compris la valeur p nominale), la variation de la ferritinémie étant la variable dépendante, le groupe de traitement (2 niveaux) le facteur, et les valeurs de la ferritinémie à l'inclusion les covariables, stratifiés sur le besoin transfusionnel en CGR moyen à l'inclusion (≥ 6 unités versus < 6 unités de CGR pour 8 semaines), et le score IPSS-R à la référence (risque très faible ou faible versus intermédiaire).
La durée médiane de la plus longue période d'indépendance transfusionnelle en CGR (IT-CGR) parmi les répondeurs dans le bras de traitement par luspatercept était de 30,6 semaines.
Au total, 62,1 % (36/58) des répondeurs sous luspatercept ayant obtenu une IT-CGR
≥ 8 semaines entre les semaines 1 et 24 ont présenté au moins 2 épisodes d'IT-CGR au moment de l'analyse.
• β-thalassémie dépendante de la transfusion
L'efficacité et la sécurité du luspatercept ont été évaluées dans l'étude de phase III BELIEVE (ACE-536-B-THAL-001), multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo
chez des patients adultes atteints d'anémie associée à la β-thalassémie dépendante de la transfusion nécessitant des transfusions de CGR (6-20 unités de CGR/24 semaines) n'ayant pas obtenu de période d'indépendance transfusionnelle > 35 jours pendant cette période.
Les patients des bras luspatercept et placebo ont été traités pendant au moins 48 semaines et jusqu'à 96 semaines. Après la levée de l'aveugle, les patients du bras placebo ont pu effectuer un cross-over vers le bras luspatercept.
Au total, 336 patients adultes ont été randomisés pour recevoir du luspatercept 1 mg/kg
(N = 224) ou un placebo (N = 112) par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines. Une titration de la dose jusqu'à 1,25 mg/kg était autorisée. La dose pouvait être reportée ou réduite en fonction du taux d'Hb. Tous les patients étaient éligibles pour recevoir les MSS, qui comprenaient des transfusions de CGR, des agents chélateurs du fer, un traitement antibiotique, antiviral et antifongique, et un soutien nutritionnel, si nécessaire. L'étude excluait les patients avec Hb S/β-thalassémie ou alpha (α)-thalassémie ou qui présentaient des lésions organiques majeures (maladie hépatique, maladie cardiaque, maladie pulmonaire, atteinte de la fonction rénale). Les patients ayant récemment présenté une TVP ou un accident vasculaire cérébral ou ayant récemment reçu un traitement par ASE, immunosuppresseur ou hydroxyurée étaient également exclus. Les principales caractéristiques cliniques à l'inclusion dans l'étude ACE-536-B-THAL-001 chez les patients atteints de β-thalassémie sont présentées dans le Tableau 13.
Tableau 13 : Caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion des patients atteints de β-thalassémie dépendante de la transfusion dans l'étude ACE-536-B-THAL-001

	Luspatercept (N = 224)	Placebo (N = 112)
Données démographiques
Âge (ans) Médiane (min ; max)	30,0 (18 ; 66)	30,0 (18 ; 59)
Tranches d'âge, n (%) ≤ 32 > 32 à ≤ 50 > 50	129 (57,6) 78 (34,8) 17 (7,6)	63 (56,3) 44 (39,3) 5 (4,5)
Sexe, n (%) Masculin Féminin	92 (41,1) 132 (58,9)	49 (43,8) 63 (56,3)
Origine ethnique, n (%) Asiatique Noire Caucasienne Non recueillie ou rapportée Autre	81 (36,2) 1 (0,4) 122 (54,5) 5 (2,2) 15 (6,7)	36 (32,1) 0 60 (53,6) 5 (4,5) 11 (9,8)
	Luspatercept (N = 224)	Placebo (N = 112)
Caractéristiques de la maladie
Seuil du taux d'Hb avant transfusiona, période préliminaire de 12 semaines (g/dl) Médiane (min, max)	9,30 (4,6 ; 11,4)	9,14 (6,2 ; 11,5)
Besoin transfusionnel à l'inclusion dans l'étude, période de 12 semaines Médiane (min, max) (unités/12 semaines) (de la semaine -12 au jour 1)	6,12 (3,0 ; 14,0)	6,27 (3,0 ; 12,0)
Classification de la mutation génétique associée à la β-thalassémie, n (%) ß0/ß0 Non-β0/β0 Inconnueb	68 (30,4) 155 (69,2) 1 (0,4)	35 (31,3) 77 (68,8) 0

^a Le seuil avant transfusion sur 12 semaines était défini comme la moyenne de toutes les valeurs d'Hb avant transfusion documentées pour un patient au cours des 12 semaines précédant le Jour 1 du Cycle 1.
^b La catégorie « Inconnue » comprend les patients dans la population pour lesquels aucun résultat n'était disponible pour le paramètre concerné.
La levée de l'aveugle a été réalisée lorsque tous les patients avaient reçu au moins 48 semaines de traitement ou avaient arrêté le traitement.
Les résultats d'efficacité sont résumés ci-dessous.
Tableau 14 : Résultats d'efficacité chez les patients atteints de β-thalassémie dépendante de la transfusion dans l'étude ACE-536-B-THAL-001

Critère d'évaluation	Luspatercept (N = 224)	Placebo (N = 112)
Critère d'évaluation principal
Réduction ≥ 33 % par rapport à l'inclusion dans l'étude du besoin transfusionnel en CGR, avec une réduction d'au moins 2 unités pendant 12 semaines consécutives par rapport à l'intervalle de 12 semaines précédant le traitement
Semaines 13 à 24	47 (21,0)	5 (4,5)
Différence des proportions (IC à 95 %)a	16,5 (10,0 ; 23,1)
Valeur de pb	< 0,0001
Critères d'évaluation secondaires
Semaines 37 à 48	44 (19,6)	4 (3,6)
Différence des proportions (IC à 95 %)a	16,1 (9,8 ; 22,3)
Valeur de pb	< 0,0001
Réduction ≥ 50 % par rapport à l'inclusion dans l'étude du besoin transfusionnel en CGR, avec une réduction d'au moins 2 unités pendant 12 semaines consécutives par rapport à l'intervalle de 12 semaines précédant le traitement
Semaines 13 à 24	16 (7,1)	2 (1,8)
Différence des proportions (IC à 95 %)a	5,4 (1,2 ; 9,5)
Valeur de pb	0,0402
Critère d'évaluation	Luspatercept (N = 224)	Placebo (N = 112)
Semaines 37 à 48	23 (10,3)	1 (0,9)
Différence des proportions (IC à 95 %)a	9,4 (5,0 ; 13,7)
Valeur de pb	0,0017

IC : intervalle de confiance.
^a La différence des proportions (luspatercept + MSS – placebo + MSS) et les IC à 95 % a été estimée à partir du test exact inconditionnel.
^b Valeur de p à partir du test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié sur la région géographique.
Résultats exploratoires
Tableau 15 : Résultats exploratoires d'efficacité chez les patients atteints de β-thalassémie dépendante de la transfusion dans l'étude ACE-536-B-THAL-001

Critère d'évaluation	Luspatercept (N=224)	Placebo (N=112)
Réduction ≥ 33 % par rapport à l'inclusion dans l'étude du besoin transfusionnel en CGR, avec une réduction d'au moins 2 unités pendant 12 semaines consécutives par rapport à l'intervalle de 12 semaines précédant le traitement
Toute période de 12 semaines consécutives*	173 (77,2)	39 (34,8)
Différence des proportions (IC à 95 %)a	42,4 (31,5 ; 52,5)
Toute période de 24 semaines* consécutives	116 (51,8)	3 (2,7)
Différence des proportions (IC à 95 %)a	49,1 (41,3 ; 56,2)
Réduction ≥ 50 % par rapport à l'inclusion dans l'étude du besoin transfusionnel en CGR, avec une réduction d'au moins 2 unités pendant 12 semaines consécutives par rapport à l'intervalle de 12 semaines précédant le traitement
Toute période de 12 semaines* consécutives	112 (50,0)	9 (8,0)
Différence des proportions (IC à 95 %)a	42,0 (32,7 ; 49,9)
Toute période de 24 semaines* consécutives	53 (23,7)	1 (0,9)
Différence des proportions (IC à 95 %)a	22,8 (16,5 ; 29,1)
Variation de la moyenne des moindres carrés (MC) du besoin transfusionnel (unités de CGR/48 semaines) par rapport à l'inclusion
Semaine 1 à semaine 48 Moyenne des MC	-4,69	+1,17
Moyenne des MC de la différence (luspatercept-placebo) (IC à 95 %)b	-5,86 (-7,04 ; -4,68)
Semaine 49 à semaine 96 Moyenne des MC	-5,43	+1,80
Moyenne des MC de la différence (luspatercept-placebo) (IC à 95 %)b	-7,23 (-13,84 ; -0,62)

ANCOVA = analyse de covariance ; IC : intervalle de confiance.
^a La différence des proportions (luspatercept + MSS – placebo + MSS) et les IC à 95 % a été estimée à partir du test exact inconditionnel.
^b Les estimations sont fondées sur le modèle ANCOVA avec les régions géographiques et le besoin transfusionnel à l'inclusion comme covariables.
* Les patients sous placebo sont évalués jusqu'au cross-over vers le bras luspatercept. Concernant les analyses continues sur toutes périodes consécutives de 12 ou 24 semaines, le bras de traitement par luspatercept n'inclut pas les patients sous placebo qui avaient effectué un cross-over vers le bras luspatercept.
Une réduction de la ferritinémie moyenne par rapport à l'inclusion dans l'étude a été observée dans le bras luspatercept alors qu'une augmentation a été observée dans le bras placebo à la semaine 48 (-235,56 μg/l versus +107,03 μg/l), ce qui a entraîné une différence entre les traitements de la moyenne des moindres carrés de -342,59 μg/l (IC à 95 % : -498,30 ; -186,87).
Au total, 85 % (147/173) des répondeurs au luspatercept, qui ont atteint au moins une réduction de 33 % du besoin transfusionnel sur une période de 12 semaines consécutives avaient obtenu 2 épisodes de réponse ou plus au moment de l'analyse.
β-thalassémie non dépendante de la transfusion
L'efficacité et la sécurité du luspatercept ont été évaluées dans l'étude de phase II BEYOND (ACE-536-B-THAL-002) multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo menée chez des patients adultes présentant une anémie associée à la β-thalassémie non dépendante de la transfusion (taux d'Hb ≤ 10 g/dl).
Au total, 145 patients adultes recevant des transfusions de CGR (0 à 5 unités de CGR pendant la période de 24 semaines précédant la randomisation) et ayant un taux d'Hb ≤ 10 g/dl lors de l'inclusion (défini comme la moyenne d'au moins deux mesures de l'Hb prises à intervalle d'au moins une semaine dans les 4 semaines précédant la randomisation) ont été randomisés pour recevoir le luspatercept (N = 96) ou le placebo (N = 49) par voie sous-cutanée toutes les trois semaines. Les patients étaient stratifiés au moment la randomisation en fonction de leur taux d'Hb et de leur score hebdomadaire du domaine Fatigue/faiblesse (FF) du questionnaire d'auto-évaluation NTDT -PRO (non-transfusion-dependent β-thalassaemia [NTDT] patient-reported outcome [PRO]) à l'inclusion. Une titration de la dose jusqu'à 1,25 mg/kg était autorisée. La dose pouvait être reportée ou réduite en fonction du taux d'Hb. Au total, la dose a été augmentée à 1,25 mg/kg chez 53 % des patients traités par luspatercept (N = 51) et 92 % des patients recevant le placebo (N = 45) pendant la période de traitement de 48 semaines. Parmi les patients recevant le luspatercept, 96 % ont été traités pendant au moins 6 mois et 86 % pendant au moins 12 mois. Au total, 89 (92,7 %) et 35 (71,4 %) des patients recevant respectivement le luspatercept et le placebo sont arrivés au terme des 48 semaines de traitement.
Tous les patients étaient éligibles pour recevoir les MSS, qui comprenaient des transfusions de CGR, des agents chélateurs du fer, un traitement antibiotique, antiviral et antifongique, et un soutien nutritionnel si nécessaire. L'administration concomitante d'un traitement pour l'anémie avec les transfusions sanguines était autorisée à l'appréciation du médecin en cas de taux faible d'hémoglobine, de symptômes associés à l'anémie (par exemple instabilité hémodynamique ou atteinte pulmonaire nécessitant un traitement) ou de comorbidités. Les patients avec Hb S/β-thalassémie ou alpha (α)-thalassémie ou qui présentaient des lésions organiques majeures (maladie hépatique, maladie cardiaque, maladie pulmonaire, insuffisance rénale), une hépatite B ou C active ou une infection par le VIH étaient exclus de l'étude. Les patients ayant présenté une TVP ou un accident vasculaire cérébral récents ou ayant récemment reçu un traitement par ASE, immunosuppresseur ou hydroxyurée, les patients sous traitement anticoagulant chronique ou présentant une hypertension non contrôlée étaient également exclus. Un nombre limité de patients seulement présentant des comorbidités associées à une anémie sous-jacente telles qu'hypertension pulmonaire, insuffisance hépatique ou rénale et diabète était inclus dans l'étude.
Les principales caractéristiques à l'inclusion chez les patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion de la population en intention de traiter (ITT) de l'étude ACE-536-B-THAL-002 sont présentées dans le tableau 16.
Tableau 16 : Caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion des patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion dans l'étude ACE-536-B-THAL-002

	Population ITT
	Luspatercept (N = 96)	Placebo (N = 49)
Données démographiques
Âge (ans) Médiane (min ; max)	39,5 (18 ; 71)	41 (19 ; 66)
Sexe, n (%) Masculin Féminin	40 (41,7) 56 (58,3)	23 (46,9) 26 (53,1)
Origine ethnique, n (%) Asiatique Caucasienne Autre	31 (32,3) 59 (61,5) 6 (6,3)	13 (26,5) 28 (57,1) 8 (16,3)
Caractéristiques cliniques
Diagnostic de β-thalassémie, n (%) β-thalassémie HbE/β-thalassémie β-thalassémie associée à une α-thalassémie	63 (65,6) 28 (29,2) 5 (5,2)	34 (69,4) 11 (22,4) 4 (8,2)
Taux d'Hb à l'inclusiona (g/dl) Médiane (min ; max)	8,2 (5,3 ; 10,1)	8,1 (5,7 ; 10,1)
Patients avec un taux d'Hb moyen à l'inclusiona (g/dl), n (%) < 8,5	55 (57,3)	29 (59,2)
Score du domaine F/F NTDT-PRO à l'inclusionb, n (%) Médiane (min, max)	4,3 (0 ; 9,5)	4,1 (0,4 ; 9,5)
Patients avec un score du domaine F/F NTDT-PRO à l'inclusionb, n (%) ≥ 3	66 (68,8)	35 (71,4)
Besoin transfusionnel à l'inclusion (unités/ 24 semaines) Médiane (min ; max)	0 (0 ; 4)	0 (0 ; 4)
Splénectomie, n (%) Oui	34 (35,4)	26 (53,1)
CHF à l'IRM (mg/g foie sec)c, n Médiane (min ; max)	95 3,9 (0,8 ; 39,9)	47 4,1 (0,7 ; 28,7)
Volume splénique à l'IRM (cm3), n Médiane (min, max)	60 879,9 (276,1 ; 2 419,0)	22 1 077,0 (276,5 ; 2 243,0)
Utilisation d'un traitement chélateur du fer lors de l'inclusion, n (%)	28 (29,2)	16 (32,7)
Ferritinémie à l'inclusion (μg/l)d Médiane (min, max)	456,5 (30,0 ; 3 528,0)	360,0 (40,0 ; 2 265,0)

Hb = hémoglobine ; HbE = hémoglobine E ; CHF = concentration hépatique en fer ; max = maximum ;
min = minimum ; IRM = imagerie par résonance magnétique ; FF NTDT-PRO = domaine fatigue et faiblesse du questionnaire Nontransfusion-dependent β-thalassemia patient-reported outcome.
^a Moyenne d'au moins deux valeurs de l'Hb déterminées par le laboratoire central pendant la période de sélection de 28 jours.
^b Score à l'inclusion défini comme la moyenne de deux valeurs non manquantes du score du domaine F/F du questionnaire NTDT-PRO pendant les 7 jours précédant l'administration de la première dose le jour 1.
^c La valeur de la CHF était la valeur enregistrée dans le cahier d'observation électronique (eCRF) ou la valeur calculée à partir du paramètre T2*, R2* ou R2, en fonction de la technique et du logiciel utilisés pour l'acquisition des images de CHF à l'IRM.
^d La ferritinémie moyenne à l'inclusion était calculée pendant les 24 semaines précédant l'administration de la première dose le jour 1. L'utilisation d'un traitement chélateur du fer à l'inclusion était déterminée sur la base des 24 semaines précédant l'administration de la première dose le jour 1.
Les résultats d'efficacité sont résumés ci-dessous.
Tableau 17 : Résultats d'efficacité chez les patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion dans l'étude ACE-536-B-THAL-002

	Population ITT
Critère d'évaluation	Luspatercept (N = 96)	Placebo (N = 49)
Critère d'évaluation principal Augmentation ≥ 1 g/dl du taux moyen d'Hb par rapport à l'inclusion sur une période de 12 semaines continue (en l'absence de transfusions)
• Semaines 13 à 24 Taux de réponsea, n [(%) (IC à 95 %)]b	74 [(77,1) (67,4 ; 85,0)]	0,0 [(0,0) (0,0 ; 7,3)]
Valeur de pc	< 0,0001

IC = intervalle de confiance ; Hb = hémoglobine ;
^a Définie comme le nombre de patients présentant une augmentation ≥ 1 g/dl du taux d'Hb par rapport à l'inclusion en l'absence de transfusions de CGR (moyenne d'au moins deux mesures de l'Hb à intervalle d'au moins une semaine dans les 4 semaines précédant l'administration de la première dose le jour 1).
^b IC à 95 % pour le taux de réponse (%) estimé à partir du test exact de Clopper-Pearson.
^c Odds ratio (luspatercept versus placebo) avec l'IC à 95 % et la valeur de p estimés à partir du test de CMH stratifié sur la catégorie de taux d'Hb à l'inclusion (< 8,5 versus ≥ 8,5 g/dl) et la catégorie de score du domaine FF du questionnaire NTDTPRO à l'inclusion (≥ 3 versus < 3), définis comme covariables lors de la randomisation. Remarque : les patients pour lesquels les données de taux d'Hb des semaines 13 à 24 étaient manquantes ont été classés comme non répondeurs dans l'analyse.
Au total, 77,1 % des patients traités par luspatercept ont obtenu une augmentation ≥ 1 g/dl du taux moyen d'Hb par rapport à l'inclusion sur une période de 12 semaines continue (en l'absence de transfusions) (semaines 13 à 24). Cet effet a été maintenu chez les 57,3 % de patients qui avaient atteint la semaine 144 de traitement.
Population pédiatrique
• Syndromes myélodysplasiques
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Reblozyl dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les syndromes myélodysplasiques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
• β-thalassémie
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec Reblozyl dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique âgée de plus de 6 ans dans la β-thalassémie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).