Quels sont les effets indésirables du luspatercept 25 mg poudre pour solution injectable ?

Les effets indésirables les plus fréquents du luspatercept 25 mg poudre pour solution injectable sont : arthralgie, asthénie, bronchite, céphalée, diarrhée, dorsalgie, douleur osseuse, dyspnée, fatigue, infection des voies aériennes supérieures, infection des voies urinaires, nausée, sensation vertigineuse.

Quelles sont les indications du luspatercept 25 mg poudre pour solution injectable ?

Les indications du luspatercept 25 mg poudre pour solution injectable sont : bêta-thalassémie, anémie.

Quelles sont les contre-indications du luspatercept 25 mg poudre pour solution injectable ?

La contre-indication du luspatercept 25 mg poudre pour solution injectable est : Grossesse.

Luspatercept 25 mg poudre pour solution injectable

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Sommaire

Informations générales
Indications et autres usages documentés
Posologie
Contre-indications
- Précaution d'emploi
- Mise en garde
Interactions
Fertilité, grossesse et allaitement
Effets indésirables
Propriétés pharmacologiques
Liste des spécialités disponibles

Informations générales

Substance
luspatercept
Forme galénique
Poudre pour solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée

Source : ANSM

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

Posologie

Le traitement par Reblozyl doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies hématologiques.

Posologie

Avant chaque administration de Reblozyl, le taux d'hémoglobine (Hb) des patients doit être mesuré. Si le patient a reçu une transfusion de culots de globules rouges (CGR) avant l'administration, il convient de tenir compte du taux d'Hb avant la transfusion pour déterminer la dose.

Syndromes myélodysplasiques

La dose initiale recommandée de Reblozyl est de 1,0 mg/kg, administrée une fois toutes les

3 semaines.

Chez les patients qui n'ont pas atteint l'indépendance transfusionnelle en CGR après au moins 2 doses consécutives à la dose initiale de 1,0 mg/kg, la dose doit être augmentée à 1,33 mg/kg. Si les patients n'ont pas atteint l'indépendance transfusionnelle en CGR après au moins 2 doses consécutives à la dose de 1,33 mg/kg, la dose doit être augmentée à 1,75 mg/kg. Une augmentation de dose ne doit pas être effectuée plus fréquemment que toutes les 6 semaines (2 administrations) et ne doit pas excéder la dose maximale de 1,75 mg/kg toutes les 3 semaines. La dose ne doit pas être augmentée immédiatement après un report de dose. Pour les patients dont le taux d'Hb avant l'administration est > 9 g/dl et qui n'ont pas encore atteint l'indépendance transfusionnelle, une augmentation de la dose peut s'imposer à la discrétion du médecin ; le risque d'élévation du taux d'Hb au-dessus du seuil cible avec une transfusion concomitante ne peut pas être exclu.

En cas de perte de réponse du patient (c.à-d. indépendance transfusionnelle), la dose doit être augmentée d'un palier de dose.

-thalassémie

La dose initiale recommandée de Reblozyl est de 1,0 mg/kg, administrée une fois toutes les

3 semaines.

Chez les patients qui n'atteignent pas de réponse, définie comme une réduction du besoin transfusionnel en CGR d'au moins un tiers après 2 doses consécutives (6 semaines) ou plus à la dose initiale de 1,0 mg/kg, la dose doit être augmentée à 1,25 mg/kg. La dose ne doit pas être augmentée au-delà de la dose maximale de 1,25 mg/kg toutes les 3 semaines.

En cas de perte de réponse du patient (si le besoin transfusionnel en CGR augmente de nouveau après une réponse initiale), la dose doit être augmentée d'un palier de dose.

SMD et -thalassémie

Réduction et interruption de la posologie

En cas d'augmentation du taux d'Hb > 2 g/dl au cours des 3 semaines de traitement par luspatercept en l'absence de transfusion, la dose de Reblozyl doit être réduite d'un palier de dose.

Si le taux d'Hb est ≥ 11,5 g/dl en l'absence de transfusion pendant au moins 3 semaines, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que le taux d'Hb soit ≤ 11,0 g/dl. Dans le cas d'une augmentation concomitante rapide du taux d'Hb (> 2 g/dl au cours des 3 semaines en l'absence de transfusion), une réduction de la dose au palier inférieur (minimum 0,8 mg/kg) doit être envisagée après le report de dose.

La dose ne doit pas être réduite en dessous de 0,8 mg/kg.

Les paliers de réduction de doses pendant le traitement par luspatercept sont décrits ci-dessous.

Tableau 1 : Réductions de dose en cas de SMD

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose actuelle</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduction de la dose</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,75 mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,33 mg/kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,33 mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg/kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,8 mg/kg</td> </tr> </table>

Tableau 2 : Réductions de dose en cas de -thalassémie

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose actuelle</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduction de la dose</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,25 mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg/kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,8 mg/kg</td> </tr> </table>

Si des patients présentent des réactions indésirables persistantes liées au traitement, de grade 3 ou supérieur (voir rubrique 4.8), le traitement doit être retardé jusqu'à l'amélioration ou la résolution de ces réactions

Après une interruption, le traitement devra être repris à la dose précédente ou à la dose immédiatement inférieure conformément aux instructions concernant la réduction de la dose.

Doses oubliées

Si une administration du traitement prévue est oubliée ou retardée, le traitement par Reblozyl doit être administré dès que possible et les administrations doivent se poursuivre conformément à la prescription avec un intervalle d'au moins 3 semaines entre deux doses.

Patients avec perte de réponse

Si des patients présentent des signes de perte de réponse avec Reblozyl, les éventuels facteurs de causalité (p. ex. un événement hémorragique) doivent être évalués. Une fois les causes typiques de perte de réponse hématologique exclues, une augmentation de la dose devra être envisagée tel que décrit précédemment selon l'indication traitée.

Arrêt du traitement

Reblozyl doit être arrêté en l'absence de réduction du besoin transfusionnel pour le patient après

9 semaines de traitement (3 doses) au palier de dose maximal, si l'échec de réponse ne peut être expliqué autrement (p. ex. hémorragie, intervention chirurgicale, autres maladies concomitantes) ou à tout moment en cas de survenue d'une toxicité inacceptable.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour Reblozyl (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une bilirubine totale (BIL) supérieure à la limite supérieure de la normale (LSN) et/ou un taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) < 3 x LSN (voir rubrique 5.2). En l'absence de données, aucune adaptation posologique particulière ne peut être recommandée pour les patients avec un taux d'ALAT ou d'ASAT ≥ 3 x LSN ou une lésion hépatique de grade ≥ 3 selon les CTCAE voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une atteinte légère ou modérée de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 90 et

≥ 30 ml/min/1,73 m2). En l'absence de données cliniques, aucune adaptation posologique particulière ne peut être recommandée pour les patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) (voir rubrique 5.2). En cas d'insuffisance rénale, la fonction rénale des patients doit être étroitement surveillée conformément à la prise en charge de référence.

Population pédiatrique

Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Reblozyl dans la population pédiatrique dans l'indication du syndrome myélodysplasique ou chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans dans la -thalassémie. Pour les données précliniques, voir les rubriques 5.3.

La sécurité et l'efficacité de Reblozyl chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 18 ans n'ont pas encore été établies dans la -thalassémie. Pour les données précliniques, voir les rubriques 5.3.

Mode d'administration

Voie sous-cutanée.

Après reconstitution, la solution de Reblozyl doit être injectée par voie sous-cutanée dans la partie supérieure du bras, la cuisse ou l'abdomen. Le volume posologique total exact de solution reconstituée requis pour le patient doit être calculé et lentement prélevé du/des flacon(s) à usage unique à l'aide d'une seringue.

Le volume maximal recommandé de médicament par site d'injection est de 1,2 ml. S'il est nécessaire d'administrer plus de 1,2 ml, le volume total doit alors être divisé en plusieurs injections d'un volume équivalent et réparti sur plusieurs sites d'injection.

Si plusieurs injections sont nécessaires, une seringue et une aiguille neuves doivent être utilisées pour chaque injection sous-cutanée. Il ne doit pas être administré plus d'une dose par flacon.

Si la solution de Reblozyl a été réfrigérée après reconstitution, elle doit être sortie du réfrigérateur 15 à 30 minutes avant l'injection pour revenir à température ambiante. Cela permettra une injection moins désagréable.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Source : EMA

Contre-indications

Grossesse

Source : ANSM

Interactions

Aucune donnée disponible pour l'instant.

Source : Thesaurus

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Reblozyl et jusqu'à au moins 3 mois après l'arrêt du traitement. Avant de commencer le traitement par Reblozyl, les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse.
Grossesse
Le traitement par Reblozyl ne doit pas être instauré si la patiente est enceinte (voir rubrique 4.3).
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Reblozyl chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Reblozyl est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). En cas de survenue d'une grossesse chez une patiente, Reblozyl doit être interrompu.
Allaitement
L'excrétion du luspatercept ou de ses métabolites dans le lait maternel n'a pas été évaluée. Le luspatercept a été détecté dans le lait de rates allaitantes (voir rubrique 5.3). En raison des effets indésirables inconnus de luspatercept chez les nouveau-nés/nourrissons, la décision d'interrompre l'allaitement le temps du traitement par Reblozyl et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement ou d'interrompre le traitement par Reblozyl, doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Chez l'homme, l'effet de luspatercept sur la fertilité est inconnu. D'après les résultats observés chez les animaux, le luspatercept pourrait compromettre la fertilité féminine (voir rubrique 5.3).

Source : EMA

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : préparations antianémiques, autres préparations anti-anémiques, Code ATC : B03XA06.
Mécanisme d'action
Luspatercept, un agent de maturation érythroïde, est une protéine de fusion recombinante qui se lie à une sélection de ligands de la superfamille du facteur de croissance transformant-β (TGF-β). En se liant à des ligands endogènes spécifiques (p. ex. GDF-11, activine B), le luspatercept inhibe la signalisation via les Smad2/3, entraînant une maturation érythroïde par différenciation des précurseurs érythroïdes de stade avancé (normoblastes) dans la moelle osseuse. La signalisation de Smad2/3 est anormalement élevée dans les modèles de maladie caractérisés par une érythropoïèse inefficace, c.-à-d. les SMD et la β-thalassémie, et dans la moelle osseuse des patients atteints de SMD.
Efficacité et sécurité cliniques
Syndromes myélodysplasiques
L'efficacité et la sécurité d'emploi de luspatercept ont été évaluées dans un essai MEDALIST (ACE-536-MDS-001) de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, chez des patients adultes atteints d'anémie nécessitant des transfusions de CGR
(≥ 2 unités/8 semaines) en raison d'un SMD de risque très faible, faible ou intermédiaire selon le score pronostique international révisé (IPSS-R) et avec des sidéroblastes en couronne (≥ 15 %). Les patients devaient avoir reçu un précédent traitement par un agent stimulant l'érythropoïèse (ASE) et avoir présenté une réponse insuffisante, être inéligibles à un traitement par ASE (considérés comme peu susceptibles de répondre à un traitement par ASE d'après une érythropoïétine sérique [EPO]
> 200 U/l) ou être intolérants à un traitement par ASE. Les patients atteints d'un SMD avec délétion 5q (del5q) étaient exclus de l'essai.
Les patients des deux bras ont été traités pendant 24 semaines, puis ont continué le traitement s'ils présentaient des signes de bénéfice clinique et une absence de progression de la maladie. La levée de l'aveugle pour cette étude a été réalisée pour les analyses lorsque tous les patients avaient reçu au moins 48 semaines de traitement ou après l'arrêt du traitement.
Au total, 229 patients ont été randomisés pour recevoir du luspatercept 1,0 mg/kg (n = 153) ou un placebo (n = 76) par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines. Au total, 128 (83,7 %) et 68 (89,5 %) des patients recevant respectivement, le luspatercept et le placebo, sont arrivés au terme des 24 semaines de traitement. Au total, 78 (51 %) et 12 (15,8 %) des patients recevant respectivement, le luspatercept et le placebo, sont arrivés au terme des 48 semaines de traitement. Une titration de la dose jusqu'à 1,75 mg/kg était autorisée. La dose pouvait être retardée ou réduite en fonction du taux d'Hb. Tous les patients étaient éligibles pour recevoir les meilleurs soins de support (MSS), qui comprenaient des transfusions de CGR, des agents chélateurs du fer, un traitement antibiotique, antiviral et antifongique, et un accompagnement nutritionnel, au besoin. Les principales caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans l'étude ACE-536-MDS-001 des patients atteints de SMD sont présentées dans le Tableau 4.
Tableau 4. Caractéristiques à l'inclusion dans l'étude ACE-536-MDS-001 des patients atteints de SMD présentant < 5 % de blastes dans la moelle osseuse

	Luspatercept (N = 153)	Placebo (N = 76)
Données démographiques
Âge^a(ans) Médiane (min ; max)	71 (40 ; 95)	72 (26 ; 91)
Catégories d'âge, n (%) < 64 ans 65 - 74 ans ≥ 75 ans	29 (19,0) 72 (47,1) 52 (34,0)	16 (21,1) 29 (38,2) 31 (40,8)
Sexe, n (%) Masculin Féminin	94 (61,4) 59 (38,6)	50 (65,8) 26 (34,2)
Origine ethnique, n (%) Noire Caucasienne Non recueillie ou rapportée Autre	1 (0,7) 107 (69,9) 44 (28,8) 1 (0,7)	0 (0,0) 51 (67,1) 24 (31,6) 1 (1,3)
Caractéristiques de la maladie
Catégories d'EPO sérique (U/l) ^b, n (%) < 200 200 à 500 > 500 Inconnue	88 (57,5) 43 (28,1) 21 (13,7) 1 (0,7)	50 (65,8) 15 (19,7) 11 (14,5) 0
Ferritine sérique (µg/l) Médiane (min, max)	1 089,2 (64, 5 968)	1 122,1 (165, 5 849)
Catégorie de risque selon l'IPSS-R, n (%) Très faible Faible Intermédiaire Autre	18 (11,8) 109 (71,2) 25 (16,3) 1 (0,7)	6 (7,9) 57 (75,0) 13 (17,1) 0
Catégories du besoin transfusionnel en CGR à l'inclusion dans l'étude/8 semaines^c, n (%) ≥ 6 unités ≥ 6 et < 8 unités ≥ 8 et < 12 unités ≥ 12 unités < 6 unités ≥ 4 et < 6 unités < 4 unités	66 (43,1) 35 (22,9) 24 (15,7) 7 (4,6) 87 (56,9) 41 (26,8) 46 (30,1)	33 (43,4) 15 (20,2) 17 (22,4) 1 (1,3) 43 (56,6) 23 (30,3) 20 (26,3)
Hémoglobine^d(g/dl) Médiane (min, max)	7,6 (6, 10)	7,6 (5, 9)
SF3B1, n (%) Muté Non muté Inconnu	149 (92,2) 12 (7,8) 0	65 (85,5) 10 (13,2) 1 (1,3)

EPO = érythropoïétine ; IPSS-R = score pronostique international révisé
^aLe temps écoulé depuis le diagnostic initial de SMD était défini comme le nombre d'années entre la date du diagnostic initial et la date du consentement éclairé.
^bL'EPO à l'inclusion dans l'étude était définie comme la plus haute valeur d'EPO dans les 35 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
^cRecueillies sur 16 semaines avant la randomisation.
^dLe taux d'hémoglobine de référence était défini comme la dernière valeur mesurée le jour de la première dose du produit expérimental (PE) ou le jour précédent. Après application de la règle des 14/3 jours, le taux d'Hb de référence était défini comme la valeur d'Hb la plus basse recueillie dans les 35 jours précédant la première dose du PE.
Les résultats d'efficacité sont résumés ci-dessous.
Tableau 5. Résultats d'efficacité chez les patients atteints de SMD dans l'étude ACE-536-MDS-
001

Critère d'évaluation	Luspatercept (N = 153)	Placebo (N = 76)
Critère d'évaluation principal
• IT-CGR ≥ 8 semaines (semaines 1 à 24) Nombre de répondeurs (taux de réponse en %)	58 (37,9)	10 (13,2)
• Différence des risques fréquents pour le taux de réponse (IC à 95 %)	24,56 (14,48 ; 34,64)
Odds ratio (IC à 95 %)^a	5,065 (2,278 ; 11,259)
Valeur de p^a	< 0,0001
Critères d'évaluation secondaires
• IT-CGR ≥ 12 semaines (semaines 1 à 24) Nombre de répondeurs (taux de réponse en %)	43 (28,1)	6 (7,9)
• Différence des risques fréquents pour le taux de réponse (IC à 95 %)	20,00 (10,92 ; 29,08)
Odds ratio (IC à 95 %)^a	5,071 (2,002 ; 12,844)
Valeur de p^a	0,0002
• IT-CGR ≥ 12 semaines (semaines 1 à 48) Nombre de répondeurs (taux de réponse en %)^b	51 (33,3)	9 (11,8)
• Différence des risques fréquents pour le taux de réponse (IC à 95 %)	21,37 (11,23 ; 31,51)
Odds ratio (IC à 95 %)^a	4,045 (1,827 ; 8,956)
Valeur de p^a	0,0003
Fréquence d'événement transfusionnel^c • Semaines 1 à 24 Taux de transfusion de la période (IC à 95 %)	6,26 (5,56, 7,05)	9,20 (7,98, 10,60)
Risque relatif versus placebo	0,68 (0,58, 0,80)
• Semaines 25 à 48 Taux de transfusion de la période (IC à 95 %)	6,27 (5,47, 7,19)	8,72 (7,40, 10,28)
Risque relatif versus placebo	0,72 (0,60, 0,86)
• Unités de transfusion de CGR ^c • Semaines 1 à 24 Besoin transfusionnel à la référence <6 unités/8 semaines Moyenne par MC (ET) IC à 95 % pour la moyenne par MC	7,2 (0,58) 6,0, 8,3	12,8 (0,82) 11,1, 14,4
Différence de moyenne par MC (ET) (luspatercept versus placebo) IC à 95 % pour la différence de moyenne par MC	-5,6 (1,01) -7,6, -3,6
Besoin transfusionnel à la référence ≥6 unités/8 semaines Moyenne par MC (ET) IC à 95 % pour la différence de moyenne par MC	18,9 (0,93) 17,1, 20,8	23,7 (1,32) 21,1, 26,4
Différence de moyenne par MC (ET) (luspatercept versus placebo) IC à 95 % pour la différence de moyenne par MC	-4,8 (1,62) -8,0, -1,6
• Semaines 25 à 48 Besoin transfusionnel à la référence <6 unités/8 semaines Moyenne par MC (ET) IC à 95 % pour la moyenne par MC	7,5 (0,57) 6,3, 8,6	11,8 (0,82) 10,1, 13,4

Critère d'évaluation	Luspatercept (N = 153)	Placebo (N = 76)
Différence de moyenne par MC (ET) (luspatercept versus placebo) IC à 95 % pour la différence de moyenne par MC	-4,3 (1,00) -6,3, -2,3
Besoin transfusionnel à la référence ≥6 unités/8 semaines Moyenne par MC (ET) IC à 95 % pour la moyenne par MC	19,6 (1,13) 17,4, 21,9	22,9 (1,60) 19,7, 26,0
Différence de moyenne par MC (ET) (luspatercept versus placebo) IC à 95 % pour la différence de moyenne par MC	-3,3 (1,96) -7,1, 0,6

IT-CGR : indépendant transfusionnel en CGR ; IC : intervalle de confiance
^aTest de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pour le besoin transfusionnel de référence moyen (≥ 6 unités versus < 6 unités pour 8 semaines), et score IPSS-R de référence (très faible ou faible versus intermédiaire).
^bAprès la visite d'évaluation de la maladie de la semaine 25, les patients qui ne tiraient plus de bénéfice ont arrêté le traitement ; quelques patients sous placebo ont fourni des données pour l'évaluation à une échéance ultérieure par rapport au luspatercept (n = 12 contre n = 78, respectivement).
^cAnalyse post-hoc exploitant l'imputation de référence.
L'effet du traitement en faveur de luspatercept par rapport au placebo a été observé au sein de la plupart des sous-groupes analysés exploitant l'indépendance transfusionnelle ≥12 semaines (au cours des Semaines 1 à 24), y compris des patients associés à un taux endogène d'EPO de référence élevé (200 à 500 U/l) (23,3 % versus 0 %, analyse exploratoire).
On ne dispose que de données limitées pour le groupe au besoin transfusionnel ≥ 8 unités/8 semaines. La sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients au besoin transfusionnel
> 12 unités/8 semaines.
Résultats exploratoires
Tableau 6. Résultats exploratoires d'efficacité chez les patients atteints de MSD dans
l'étude ACE-536-MDS-001

Critère d'évaluation	Luspatercept (N = 153)	Placebo (N = 76)
mHI-E^a • Semaines 1 à 24 Nombre de répondeurs (taux de réponse en %)	81 (52,9)	9 (11,8)
(IC à 95 %)	(44,72 ; 61,05)	(5,56 ; 21,29)
Réduction du besoin transfusionnel en CGR de 4 unités/8 semaines, n (%)	52/107 (48,6)	8/56 (14,3)
Augmentation moyenne de l'hémoglobine ≥ 1,5 g/dl pendant 8 semaines, n (%)	29/46 (63,0)	1/20 (5,0)
• Semaines 1 à 48 Nombre de répondeurs (taux de réponse en %)	90 (58,8)	13 (17,1)
(IC à 95 %)	(50,59, 66,71)	(9,43, 27,47)
Réduction du besoin transfusionnel en CGR de 4 unités/8 semaines, n (%)	58/107 (54,2)	12/56 (21,4)
Augmentation moyenne de l'hémoglobine ≥ 1,5 g/dl pendant 8 semaines, n (%)	32/46 (69,6)	1/20 (5,0)
Variation moyenne du taux sérique moyen de ferritine par rapport à la référence avec imputation par la référence (population ITT)
Variation moyenne du taux sérique moyen de ferritine calculée à partir de la moyenne des Semaines 9 à 24 (μg/l)^b Moyenne par MC (ET)	9,9 (47,09)	190,0 (60,30)
IC à 95 % pour la moyenne par MC	-82,9, 102,7	71,2, 308,8
Comparaison des traitements (luspatercept vs placebo)^c
Différence moyenne par MC (ET)	-180,1 (65,81)
IC à 95 % pour la différence moyenne par MC	-309,8, -50,4

^amHI-E = amélioration hématologique modifiée – érythroïde. La proportion de patients remplissant le critère HI-E selon les critères du Groupe de travail international (GTI) de 2006 se sont maintenus sur une période de 56 jours consécutifs pendant la période de traitement indiquée. Pour les patients avec un besoin transfusionnel en CGR ≥ 4 unités/8 semaines à l'inclusion dans l'étude, la mHI-E était définie comme une réduction des transfusions en CGR d'au moins 4 unités/8 semaines. Pour les patients avec un besoin transfusionnel en CGR < 4 unités/8 semaines, la mHI-E était définie comme une augmentation moyenne du taux d'Hb de ≥ 1,5 g/dl pendant 8 semaines en l'absence de transfusion de CGR.
^bSi le taux sérique de ferritine d'un sujet ne se situait pas dans l'intervalle indiqué post-référence, la ferritine sérique est imputée à partir de la valeur de référence.
^cUne analyse de covariance a servi à comparer la différence de traitement entre les groupes (y compris la valeur p nominale), la variation de la ferritine sérique étant la variable dépendante, le groupe de traitement (2 niveaux) le facteur, et le taux sérique de ferritine à la référence les co-variables, stratifiés par besoin transfusionnel en CGR moyen à la référence
(≥ 6 unités versus < 6 unités de CGR pour 8 semaines), et le score IPSS-R à la référence (très faible ou faible versus intermédiaire).
La durée médiane de la plus longue période d'indépendance transfusionnelle en CGR (IT-CGR) parmi les répondeurs dans le bras de traitement par luspatercept était de 30,6 semaines.
62,1 % (36/58) des répondeurs sous luspatercept ayant obtenu une IT-CGR ≥ 8 semaines entre les semaines 1 et 24 ont présenté au moins 2 épisodes de IT-CGR au moment de l'analyse.
-thalassémie
L'efficacité et la sécurité d'emploi de luspatercept ont été évaluées dans l'essai de phase III BELIEVE (ACE-536-B-THAL-001), multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo chez des patients adultes atteints d'une anémie associée à une -thalassémie nécessitant des transfusions de CGR (6-20 unités de CGR/24 semaines) n'ayant pas obtenu de période d'indépendance transfusionnelle de > 35 jours pendant cette période.
Les patients des bras luspatercept et placebo ont été traités pendant au moins 48 semaines et jusqu'à 96 semaines. Après la levée de l'aveugle, les patients du bras placebo ont pu effectuer un cross-over vers le bras luspatercept.
Au total, 336 patients adultes ont été randomisés pour recevoir du luspatercept 1,0 mg/kg (n = 224) ou un placebo (n = 112) par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines. Une titration de la dose jusqu'à 1,25 mg/kg était autorisée. La dose pouvait être retardée ou réduite en fonction du taux d'Hb. Tous les patients étaient éligibles pour recevoir les MSS, qui comprenaient des transfusions de CGR, des agents chélateurs du fer, un traitement antibiotique, antiviral et antifongique, et un accompagnement nutritionnel, si nécessaire. L'essai excluait les patients avec hémoglobine S/β-thalassémie ou alpha (α)-thalassémie ou qui présentaient des lésions organiques majeures (maladie hépatique, maladie cardiaque, maladie pulmonaire, atteinte de la fonction rénale). Les patients ayant récemment présenté une TVP ou subi un accident vasculaire cérébral ou ayant récemment reçu un traitement par ASE, immunosuppresseur ou hydroxyurée étaient également exclus. Les principales caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans l'étude ACE-536-B-THAL-001 des patients atteints de -thalassémie sont présentées dans le Tableau 7.
Tableau 7. Principales caractéristiques à l'inclusion dans l'étude ACE-536-B-THAL-001 des patients atteints de -thalassémie

	Luspatercept (N = 224)	Placebo (N = 112)
Données démographiques
Âge (ans) Médiane (min ; max)	30,0 (18 ; 66)	30,0 (18 ; 59)
Catégories d'âge, n (%) ≤ 32 > 32 à ≤ 50 > 50	129 (57,6) 78 (34,8) 17 (7,6)	63 (56,3) 44 (39,3) 5 (4,5)
Sexe, n (%) Masculin Féminin	92 (41,1) 132 (58,9)	49 (43,8) 63 (56,3)
	Luspatercept (N = 224)	Placebo (N = 112)
Origine ethnique, n (%) Asiatique Noire Caucasienne Non recueillie ou rapportée Autre	81 (36,2) 1 (0,4) 122 (54,5) 5 (2,2) 15 (6,7)	36 (32,1) 0 60 (53,6) 5 (4,5) 11 (9,8)
Caractéristiques de la maladie
Seuil du taux d'Hb avant transfusion^a, période préliminaire de 12 semaines (g/dl) Médiane (min, max)	9,30 (4,6 ; 11,4)	9,16 (6,2 ; 11,5)
Besoin transfusionnel à l'inclusion dans l'étude 12 semaines Médiane (min ; max) (unités/12 semaines) (de la Semaine -12 au Jour 1)	6,12 (3,0 ; 14,0)	6,27 (3,0 ; 12,0)
Classification de la mutation génétique associée à la β- thalassémie, n (%) ß0/ß0 Non-β0/β0 Inconnue^b	68 (30,4) 155 (69,2) 1 (0,4)	35 (31,3) 77 (68,8) 0

^aLe seuil avant transfusion sur 12 semaines était défini comme la moyenne de toutes les valeurs d'Hb avant transfusion documentées pour un sujet au cours des 12 semaines précédant le Jour 1 du Cycle 1.
^bLa catégorie « Inconnue » comprend les patients dans la population pour lesquels aucun résultat n'était disponible pour le paramètre concerné.
La levée de l'aveugle a été réalisée lorsque tous les patients avaient reçu au moins 48 semaines de traitement ou avaient arrêté le traitement.
Les résultats d'efficacité sont résumés ci-dessous.
Tableau 8. Résultats d'efficacité chez les patients atteints de -thalassémie dans l'étude ACE-536-B-THAL-001

Critère d'évaluation	Luspatercept (N = 224)	Placebo (N = 112)
Réduction de ≥ 33 % par rapport à l'inclusion dans l'étude du besoin transfusionnel en CGR, avec une réduction d'au moins 2 unités pendant 12 semaines consécutives par rapport à l'intervalle de 12 semaines avant le traitement
Critère d'évaluation principal – Semaines 13 à 24	48 (21,4)	5 (4,5)
Différence de proportions (IC à 95 %)^a	17,0 (10,4 ; 23,6)
Valeur de p^b	< 0,0001
Semaines 37 à 48	44 (19,6)	4 (3,6)
Différence de proportions (IC à 95 %)^a	16,1 (9,8 ; 22,3)
Valeur de p^b	< 0,0001
*Toute période de 12 semaines consécutives**	158 (70,5)	33 (29,5)
Différence de proportions (IC à 95 %)^a	41,1 (30,7 ; 51,4)
Valeur de p^b	< 0,0001
Réduction de ≥ 50 % par rapport à l'inclusion dans l'étude du besoin transfusionnel en CGR, avec une réduction d'au moins 2 unités pendant 12 semaines consécutives par rapport à l'intervalle de 12 semaines avant le traitement
Semaines 13 à 24	17 (7,6)	2 (1,8)
Différence de proportions (IC à 95 %)^a	5,8 (1,6 ; 10,1)
Valeur de p^b	0,0303
Critère d'évaluation	Luspatercept (N = 224)	Placebo (N = 112)
Semaines 37 à 48	23 (10,3)	1 (0,9)
Différence de proportions (IC à 95 %)^a	9,4 (5,0 ; 13,7)
Valeur de p^b	0,0017

IC : intervalle de confiance.
^aLa différence de proportions (luspatercept + MSS – placebo + MSS) et les IC à 95 % ont été estimés à partir du test exact inconditionnel.
^bValeur de p à partir du test de Cochran-Mantel-Haensszel stratifié par région géographique.
Découvertes exploratoires
Tableau 9. Résultats exploratoires d'efficacité chez les patients atteints de -thalassémie dans l'étude ACE-536-B-THAL-001

Critère d'évaluation	Luspatercept (N=224)	Placebo (N=112)
≥ 33 % de réduction du besoin transfusionnel en CGR par rapport à la référence avec une réduction d'au moins 2 unités pendant 12 semaines consécutives par rapport à l'intervalle de 12 semaines précédant le traitement
Toute période de 12 semaines consécutives*	158 (70,5)	33 (29,5)
Différence de proportions (IC à 95 %)^a	41,1 (30,7, 51,4)
*Toute période de 24 semaines consécutives**	92 (41,1)	3 (2,7)
Différence de proportions (IC à 95 %)^a	38,4 (31,3 ; 45,5)
≥ 50 % de réduction du besoin transfusionnel en CGR par rapport à la référence avec une réduction d'au moins 2 unités pendant 12 semaines consécutives par rapport à l'intervalle de 12 semaines précédant le traitement
*Toute période de 12 semaines consécutives**	90 (40,2)	7 (6,3)
Différence de proportions (IC à 95 %)^a	33,9 (26,1 ; 41,8)
*Toute période de 24 semaines consécutives**	37 (16,5)	1 (0,9)
Différence de proportions (IC à 95 %)^a	15,6 (10,5 ; 20,8)
Variation moyenne des moindres carrés (MC) par rapport à la référence du besoin transfusionnel (unités de CGR/48 semaines)
Semaine 1 à semaine 48 Moyenne par MC	-4,67	+1,16
Moyenne par MC de la différence (luspatercept- placebo) (IC à 95 %)	-5,83 (-7,01, -4,6)
Semaine 49 à semaine 96 Moyenne par MC	-5,66	+2,19
Moyenne par MC de la différence (luspatercept- placebo) (IC à 95 %)	-7,84 (-14,44, -1,25)

IC : intervalle de confiance.
^aLa différence de proportions (luspatercept + MSS – placebo + MSS) et les IC à 95 % ont été estimés à partir du test exact inconditionnel.
^bLes estimations sont fondées sur le modèle ANCOVA avec les régions géographiques et le besoin transfusionnel à la référence comme co-variables.
Une réduction du taux moyen de ferritine sérique a été observée par rapport à l'inclusion dans l'étude dans le bras luspatercept alors qu'une augmentation est observée dans le bras placebo à la semaine 48
(-233,51 μg/l versus +114,28 μg/l), ce qui a entraîné une différence thérapeutique par moindres carrés de -347,8 µg/l (IC à 95 % : -516,95 ; -178,65).
80,4 % (127/158) des répondeurs au luspatercept, qui ont atteint au moins une réduction de 33 % du besoin transfusionnel sur une période de 12 semaines consécutives avaient obtenu 2 épisodes de réponse ou plus au moment de l'analyse.
Population pédiatrique
Syndromes myélodysplasiques
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Reblozyl dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les syndromes myélodysplasiques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
-thalassémie
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec Reblozyl dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique âgée de plus de 6 ans dans la β-thalassémie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption
Chez les volontaires sains et les patients, le luspatercept est lentement absorbé après une administration sous-cutanée, avec la C_maxdans le sérum souvent observée environ 7 jours après l'administration de la dose à tous les paliers de dose. L'analyse de la population pharmacocinétique (PK) suggère que l'absorption du luspatercept dans la circulation est linéaire dans la plage de doses étudiée, et l'absorption n'est pas significativement affectée par le site d'injection sous-cutanée (partie supérieure du bras, cuisse ou abdomen). La variabilité interindividuelle en termes d'ASC était d'environ 38 % chez les patients atteints de SMD et de 36 % chez ceux atteints de -thalassémie.
Distribution
Aux doses recommandées, le volume apparent de distribution moyen était de 9,68 l pour les patients atteints de SMD et de 7,08 l pour ceux atteints de -thalassémie. Le petit volume de distribution indique que le luspatercept est confiné principalement dans les liquides extracellulaires, ce qui est cohérent avec sa masse moléculaire importante.
Biotransformation
Le luspatercept devrait être catabolisé en acides aminés suivant un processus général de dégradation des protéines.
Élimination
Le luspatercept ne devrait pas être excrété dans l'urine en raison de sa grande masse moléculaire qui est supérieure au seuil de filtration glomérulaire. Aux doses recommandées, la clairance totale apparente moyenne était de 0,516 l/jour pour les patients atteints de SMD et de 0,437 l/jour pour la β-thalassémie. La demi-vie moyenne dans le sérum était d'environ 13 jours pour les patients atteints de SMD et de 11 jours pour ceux atteints de -thalassémie.
Linéarité/non-linéarité
L'augmentation de la C_maxet de l'ASC dans le sérum pour le luspatercept est approximativement proportionnelle à l'augmentation de la dose de 0,125 à 1,75 mg/kg. La clairance du luspatercept était indépendante de la dose ou du temps.
Lorsqu'il était administré toutes les trois semaines, la concentration sérique de luspatercept a atteint l'état d'équilibre après 3 doses, avec un ratio d'accumulation d'environ 1,5.
Réponse de l'hémoglobine
Chez les patients ayant reçu moins de 4 unités de transfusion de CGR dans les 8 semaines précédant l'étude, le taux d'Hb a augmenté dans les 7 jours suivant l'instauration du traitement et l'augmentation était corrélée avec le délai d'atteinte de la C_maxde luspatercept. La plus grande augmentation moyenne du taux d'Hb était observée après la première dose, avec des augmentations supplémentaires de moindre envergure observées après les doses ultérieures. Les taux d'Hb sont revenus à la valeur de référence environ 6 à 8 semaines après la dernière dose (0,6 à 1,75 mg/kg). L'augmentation de l'exposition sérique au luspatercept (ASC) était associée à une augmentation plus importante du taux d'Hb chez les patients atteints de SMD ou de -thalassémie.
Populations particulières
Personnes âgées
L'analyse PK de la population pour luspatercept incluait des patients âgés de 18 à 95 ans, avec un âge médian de 72 ans pour les patients atteints de SMD et de 32 ans pour ceux atteints de -thalassémie. Aucune différence cliniquement significative dans l'ASC ou la clairance n'a été observée entre les groupes d'âge (< 65, 65-74 et ≥ 75 ans pour les patients atteints de SMD ; 18-23, 24-31, 32-41 et 42-66 ans pour ceux atteints de -thalassémie).
Insuffisance hépatique
L'analyse PK de population pour luspatercept incluait des patients présentant une fonction hépatique normale (BIL, ALAT et ASAT ≤ LSN ; N = 207), une insuffisance hépatique légère (BIL > 1 – 1,5 x LSN, et ALAT ou ASAT > LSN ; N = 160), une insuffisance hépatique modérée (BIL > 1,5 – 3 x LSN, tout ALAT ou ASAT ; N = 138) ou une insuffisance hépatique sévère (BIL > 3 x LSN, tout ALAT ou ASAT ; N = 40), telles que définies par les critères du National Cancer Institute pour les dysfonctions hépatiques. Les catégories de fonction hépatique, l'augmentation des enzymes hépatiques (ALAT ou ASAT, jusqu'à 3 x LSN) et l'augmentation de la BIL totale (4 – 246 mol/l) n'ont montré aucun effet sur la clairance de luspatercept. Aucune différence cliniquement significative dans la C_maxet l'ASC moyennes à l'état d'équilibre n'a été observée entre les groupes de fonction hépatique. Les données de PK sont insuffisantes pour les patients avec des enzymes hépatiques (ALAT ou ASAT) ≥ 3 x LSN.
Atteinte de la fonction rénale
L'analyse PK de population pour luspatercept incluait des patients avec une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 ml/min/1,73 m²; N = 315), une atteinte légère de la fonction rénale (DFGe compris entre 60 et 89 ml/min/1,73 m²; N = 171) ou une atteinte modérée de la fonction rénale (DFGe compris entre 30 et 59 ml/min/1,73 m²; N = 59). Aucune différence cliniquement significative dans la C_maxet l'ASC moyennes à l'état d'équilibre n'a été observée entre les groupes de fonction rénale. Aucune donnée de PK n'est disponible pour les patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale
(DFGe < 30 ml/min/1,73 m²) ou une atteinte terminale de la fonction rénale.
Autres facteurs intrinsèques
Les caractéristiques de la population suivantes n'ont aucun effet cliniquement significatif sur l'ASC ou la clairance de luspatercept : sexe et origine ethnique (asiatique par rapport à blanche).
Les caractéristiques suivantes pour la maladie à l'inclusion dans l'étude n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la clairance de luspatercept : taux d'érythropoïétine sérique, besoin transfusionnel en CGR, SMD avec sidéroblastes en couronne, génotype de la β-thalassémie (β0/β0 par rapport à non-β0/β0) et splénectomie.
Le volume de distribution et la clairance du luspatercept ont augmenté avec l'augmentation du poids corporel, soutenant le schéma posologique dépendant du poids corporel.

Toxicité d'une dose unique et de doses répétées
Après une administration répétée de luspatercept chez les rats, les toxicités incluaient : glomérulonéphrite membranoproliférative ; congestion, nécrose et/ou minéralisation des glandes surrénales ; vacuolisation et nécrose hépatocellulaires ; minéralisation du ventricule succenturié et diminution du poids du cœur et des poumons sans observations histologiques associées. Un gonflement des pattes/pieds arrières a été observé cliniquement dans le cadre de plusieurs études chez les rats et les lapins (y compris des études de toxicité juvénile et des études de toxicité pour la reproduction). Chez un rat juvénile, cette observation présentait une corrélation histopathologique avec une formation osseuse, une fibrose et une inflammation. Une glomérulonéphrite membranoproliférative a également été observée chez les singes. Chez les singes, les autres toxicités incluaient : dégénérescence vasculaire et infiltrats inflammatoires dans le plexus choroïde.
Dans l'étude de toxicité à 6 mois, la plus longue étude menée chez le singe, la dose maximale sans effet nocif observable (DMSENO) était de 0,3 mg/kg (0,3 fois l'exposition clinique à 1,75 mg/kg toutes les 3 semaines). La DMSENO n'a pas pu être identifiée chez le rat et la dose minimale pour un effet nocif observable (DMENO) dans une étude de 3 mois chez le rat était de 1 mg/kg (0,9 fois l'exposition clinique à 1,75 mg/kg toutes les 3 semaines).
Carcinogenèse et mutagenèse
Aucune étude de carcinogénicité ou de mutagénicité n'a été menée avec le luspatercept. Des cancers hématologiques ont été observés chez 3 des 44 rats examinés dans le groupe recevant la dose la plus élevée (10 mg/kg) dans l'étude définitive de toxicité juvénile. La survenue de ces tumeurs chez les jeunes animaux est inhabituelle et un lien de causalité avec le traitement par luspatercept ne peut pas être exclu. À la dose de 10 mg/kg, à laquelle les tumeurs ont été observées, l'exposition représente environ 4 fois l'exposition estimée avec une dose clinique de 1,75 mg/kg toutes les trois semaines.
Aucune autre lésion proliférative ou pré-néoplasique attribuable au luspatercept n'a été observée chez aucune espèce dans d'autres études précliniques de la sécurité d'emploi menées avec le luspatercept, y compris l'étude de 6 mois chez les singes.
Fertilité
Dans une étude de fertilité menée chez les rats, l'administration de luspatercept aux femelles à des doses supérieures à la dose maximale actuellement recommandée chez l'homme a réduit le nombre moyen de corps jaunes, d'implantations et d'embryons viables. Aucun effet de ce type n'a été observé lorsque l'exposition animale équivalait à 1,5 fois l'exposition clinique. Les effets sur la fertilité des rates étaient réversibles après une période de récupération de 14 semaines.
L'administration de luspatercept à des rats mâles à des doses supérieures à la dose maximale actuellement recommandée chez l'homme n'a eu aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs masculins ou sur la capacité à s'accoupler et produire des embryons viables. La dose la plus élevée testée chez les rats mâles a permis d'obtenir une exposition environ 7 fois supérieure à l'exposition clinique.
Développement embryo-fœtal (DEF)
Des études de toxicologie sur le développement embryo-fœtal (études de détermination de dose et études définitives) ont été menées chez des rates et des lapines gestantes. Dans les études définitives, des doses allant jusqu'à 30 mg/kg ou 40 mg/kg toutes les semaines ont été administrées deux fois pendant la période de l'organogenèse. Le luspatercept était un toxique sélectif pour le développement (rates non affectées ; fœtus affectés) chez le rat et un toxique pour le développement maternel et fœtal (lapines et fœtus affectés) chez le lapin. Des effets sur le développement embryo-fœtal ont été observés chez les deux espèces et comprenaient des réductions du nombre de fœtus vivants et du poids corporel fœtal, une augmentation des résorptions, des pertes post-implantation et des variations squelettiques, ainsi que, chez les fœtus de lapin, des malformations des côtes et des vertèbres. Dans les deux espèces, les effets de luspatercept ont été observés dans les études sur le DEF à la dose la plus
faible testée, 5 mg/kg, ce qui correspond à une exposition estimée chez les rats et les lapins environ 2,7 et 5,5 fois plus importante, respectivement, que l'exposition clinique estimée.
Développement pré-natal et post-natal
Dans une étude sur le développement pré-natal et post-natal, avec des doses de 3, 10 ou 30 mg/kg administrés une fois toutes les 2 semaines à partir du jour de gestation (JG) 6 jusqu'au jour post-natal (JPN) 20, les effets indésirables toutes doses confondues incluaient des poids corporels plus faibles chez les animaux F₁des deux sexes à la naissance, tout au long de la période de lactation et après le sevrage (JPN 28) ; une diminution du poids corporel au cours de la période avant l'accouplement (semaines 1 et 2) chez les femelles F₁(indésirable uniquement à la dose de 30 mg/kg/dose) et une diminution du poids corporel chez les mâles F₁avant l'accouplement, pendant l'accouplement et après l'accouplement ; et des résultats rénaux microscopiques chez les petits F₁. En outre, les résultats non indésirables comprenaient un retard de la maturation sexuelle masculine aux doses de 10 et
30 mg/kg/dose. Le retard de croissance et les résultats rénaux indésirables, dans la génération F₁, ont empêché la détermination de la DMSENO pour la toxicité générale et développementale. Cependant, aucun effet n'a été observé sur les indices comportementaux, la fertilité ou les paramètres de la reproduction à tout palier de dose dans aucun des deux sexes. Par conséquent, la DMSENO pour les évaluations comportementales, la fertilité et la fonction reproductrice chez les animaux F₁a été considérée comme étant 30 mg/kg/dose. Le luspatercept traverse le placenta des rates et des lapines gestantes et est excrété dans le lait des rates allaitantes.
Toxicité juvénile
Dans une étude menée chez les rats juvéniles, le luspatercept a été administré du JPN 7 au JPN 91 à raison de 0, 1, 3 ou 10 mg/kg. Plusieurs résultats observés dans les études de toxicité à doses répétées chez les rats adultes se répétaient chez les rats juvéniles. Ces résultats incluaient une glomérulonéphrite dans le rein, une hémorragie/congestion, une nécrose et une minéralisation de la glande surrénale, une minéralisation des muqueuses de l'estomac, un poids cardiaque inférieur et un gonflement des pattes/pieds arrières. Les résultats associés au luspatercept et propres aux jeunes rats comprenaient une atrophie/hypoplasie tubulaires de la médullaire rénale interne, des retards dans l'âge moyen de maturation sexuelle chez les mâles, des effets sur la performance reproductive (indices d'accouplement plus faibles) et des diminutions non indésirables de la densité minérale osseuse chez les rats mâles et femelles. Les effets sur la performance reproductive ont été observés après une période de récupération de plus de 3 mois, suggérant un effet permanent. Bien que la réversibilité de l'atrophie/hypoplasie tubulaire n'ait pas été examinée, ces effets sont considérés comme irréversibles. Des effets indésirables au niveau des reins et du système de reproduction ont été observés à des niveaux d'exposition cliniquement pertinents ainsi qu'à la dose la plus faible testée ; par conséquent, une DMSENO n'a pas été établie. En outre, des cancers hématologiques ont été observés chez 3 des 44 rats examinés dans le groupe recevant la dose la plus élevée (10 mg/kg). Ces observations sont toutes considérées comme des risques potentiels chez les patients pédiatriques.

Source : EMA

Effets indésirables

arthralgie
asthénie
bronchite
céphalée
diarrhée
dorsalgie
douleur osseuse
dyspnée
fatigue
infection des voies aériennes supérieures
infection des voies urinaires
nausée
sensation vertigineuse

Source : ANSM

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REBLOZYL 25 mg, poudre pour solution injectable
Commercialisé

Source : BDPM

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