Médroxyprogestérone acétate 150 mg/3 ml (50 mg/ml) suspension injectable à libération prolongée

Classe pharmacothérapeutique : Progestatif de synthèse, code ATC : G03AC06.

L'effet contraceptif est lié, lorsqu'il est administré par voie parentérale à la dose recommandée chez les femmes :

• à l'inhibition de l'ovulation par action antigonadotrope ;

• à une modification de la glaire cervicale, rendant celle-ci impropre au passage des spermatozoïdes.

L'acétate de médroxyprogestérone n'est pas converti dans l'organisme en métabolites à activité estrogénique et n'a pas d'effet androgène notable, contrairement aux progestatifs dérivés des norstéroïdes.

Efficacité et sécurité clinique

Etudes sur la densité minérale osseuse (DMO)

Modification de la DMO chez la femme adulte

Une étude comparant les changements de la DMO chez des femmes utilisant l'acétate de médroxyprogestérone par voie sous-cutanée et des femmes utilisant l'acétate de médroxyprogestérone par voie IM n'a montré une perte similaire de la DMO entre les deux groupes après deux ans de traitement. Les pourcentages moyens de changement de la DMO dans le groupe d'acétate de médroxyprogestérone par voie sous-cutanée sont listés dans le tableau 1.

Tableau 1 : Pourcentages moyens de changement de la DMO par rapport aux valeurs de base chez les femmes adultes utilisant l'acétate de médroxyprogestérone par voie sous-cutanée par site osseux

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> Durée de traitement </td> <td colspan="2"> Rachis </td> <td colspan="2"> L'ensemble de la hanche </td> <td colspan="2"> Col du fémur </td> </tr> <tr> <td> N </td> <td> % moyen de changement (IC 95%) </td> <td> N </td> <td> % moyen de changement (IC 95%) </td> <td> N </td> <td> % moyen de changement (IC 95%) </td> </tr> <tr> <td> 1 an </td> <td> 166 </td> <td> -2.7 (- 3.1 à -2.3) </td> <td> 166 </td> <td> -1.7 (-2.1 à -1.3) </td> <td> 166 </td> <td> -1.9 (-2.5 à -1.4) </td> </tr> <tr> <td> 2 ans </td> <td> 106 </td> <td> - 4.1 (-4.6 à -3.5) </td> <td> 106 </td> <td> -3.5 (-4.2 à -2.7) </td> <td> 106 </td> <td> -3.5 (-4.3 à -2.6) </td> </tr> </tbody></table>

Dans une autre étude clinique contrôlée, des femmes adultes ayant utilisé jusqu'à 5 ans une contraception par acétate de médroxyprogestérone par voie IM a montré que la DMO moyenne de la colonne vertébrale et de la hanche a diminué de 5 à 6%, comparé à aucun changement significatif de la DMO dans le groupe de contrôle. Le déclin de la DMO a été beaucoup plus marqué durant les deux premières années d'utilisation, avec de plus faibles déclins les années suivantes. Des changements moyens de la DMO du rachis lombaire de -2,9%, -4,1%, -4,9%, -4,9% et -5,4% après respectivement 1, 2, 3, 4 et 5 années ont été observés. Les diminutions moyennes de la DMO au niveau de l'ensemble de la hanche et du col de fémur étaient similaires (voir tableau 2 pour plus d'informations).

Après l'arrêt de l'utilisation d'acétate de médroxyprogestérone par voie IM, la DMO augmente vers les valeurs de base pendant la période post-traitement. Une durée de traitement plus longue a été associée à une récupération de DMO plus lente.

Dans la même étude clinique, un nombre limité de femmes qui ont utilisé l'acétate de médroxyprogestérone par voie IM pendant 5 ans ont été suivies pendant 2 années après l'arrêt de l'utilisation de l'acétate de médroxyprogestérone par voie IM. La DMO a augmenté par rapport aux valeurs de base pendant la période post-traitement de 2 ans. Deux ans après l'arrêt des injections d'acétate de médroxyprogestérone, la moyenne de la DMO a augmenté pour les 3 sites osseux mais les déficits ont persisté (voir tableau 2).

Tableau 2 : Pourcentages moyens de changement de la DMO par rapport aux valeurs de base chez les femmes adultes par site osseux et cohorte après 5 ans de thérapie par acétate de médroxyprogestérone par voie IM et après 2 ans post-traitement ou 7 ans d'observation (contrôle)

<table> <tbody><tr> <td> Temps dans l'étude </td> <td colspan="2"> Rachis </td> <td colspan="2"> Hanche complète </td> <td colspan="2"> Col du fémur </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> acétate de médroxyprogestérone </td> <td> Contrôle </td> <td> acétate de médroxyprogestérone </td> <td> Contrôle </td> <td> acétate de médroxyprogestérone </td> <td> Contrôle </td> </tr> <tr> <td> 5 ans\* </td> <td> n=33 -5,4% </td> <td> n=105 0,4% </td> <td> n=21 -5,2% </td> <td> n=65 0,2% </td> <td> n=34 -6,1% </td> <td> n=106 -0,3% </td> </tr> <tr> <td> 7 ans\*\* </td> <td> n=12 -3,1% </td> <td> n=60 0,5% </td> <td> n=7 -1,3% </td> <td> n=39 0,9% </td> <td> n=13 -5,4% </td> <td> n=63 -0,1% </td> </tr> </tbody></table>

*Le groupe traité est constitué de femmes ayant reçu des injections d'acétate de médroxyprogestérone (150 mg par voie IM) pendant 5 ans et le groupe de contrôle est constitué de femmes n'utilisant pas de méthode de contraception hormonale pendant cette période.

**Le groupe traité est constitué de femmes ayant reçu des injections d'acétate de médroxyprogestérone (150 mg par voie IM) pendant 5 ans et suivies pendant 2 ans post-utilisation et le groupe de contrôle est constitué de femmes n'utilisant pas de méthode de contraception hormonale pendant cette période.

Modification de la DMO chez l'adolescente (12 - 18 ans)

Les résultats d'une étude clinique ouverte, non randomisée sur l'acétate de médroxyprogestérone injectable (150 mg par voie IM toutes les 12 semaines pendant une période allant jusqu'à 240 semaines (4,6 ans), suivie de mesures post-traitement) chez les adolescentes (12-18 ans) ont également montré que l'utilisation de l'acétate de médroxyprogestérone par voie IM était associée à une diminution significative de la DMO par rapport à la valeur initiale (voir tableau 3). Parmi les patients ayant reçu au moins 4 injections par période de 60 semaines, la diminution moyenne de la DMO du rachis lombaire était de -2,1% après 240 semaines (4,6 ans); les diminutions moyennes pour la hanche complète et le col du fémur étaient respectivement de -6,4% et de -5,4%.

Tableau 3 : Pourcentages moyens de changement de la DMO par rapport aux valeurs de base chez les adolescentes recevant ≥4 injections par périodes de 60 semaines, par site osseux

<table> <tbody><tr> <td> Durée de traitement </td> <td colspan="2"> acétate de médroxyprogestérone par voie IM </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> N </td> <td> Pourcentage moyen de changement </td> </tr> <tr> <td> DMO hanche complète </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Semaine 60 (1,2 ans) Semaine 120 (2,3 ans) Semaine 240 (4,6 ans) </td> <td> 113 73 28 </td> <td> -2,8 -5,4 -6,4 </td> </tr> <tr> <td> DMO col du fémur </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Semaine 60 Semaine 120 Semaine 240 </td> <td> 113 73 28 </td> <td> -3,0 -5,3 -5,4 </td> </tr> <tr> <td> DMO rachis lombaire </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Semaine 60 Semaine 120 Semaine 240 </td> <td> 113 73 28 </td> <td> -2,5 -2,7 -2,1 </td> </tr> </tbody></table>

En revanche, une cohorte non comparable de sujets non appariés et non traités, avec des paramètres osseux de base différents chez les utilisateurs d'acétate de médroxyprogestérone, a montré une augmentation moyenne de la DMO à 240 semaines de 6,4 %, 1,7 % et 1,9 % respectivement pour le rachis lombaire, la hanche complète et le col du fémur.

Le suivi post-traitement des participantes adolescentes de cette même étude, qui ont reçu au moins 1 injection d'acétate de médroxyprogestérone et ont effectué au moins 1 suivi de la mesure de leur DMO après avoir arrêté l'utilisation de l'acétate de médroxyprogestérone par voie IM est présenté dans le tableau 4.

Le nombre médian d'injections reçues dans cette cohorte durant la période de traitement était de 9. Au moment de la dernière injection d'acétate de médroxyprogestérone injectable, les pourcentages de changement de la DMO, par rapport aux valeurs de base de cette cohorte étaient de -2,7%, -4,1% et -3,9% respectivement pour le rachis lombaire, l'ensemble de la hanche et le col du fémur. Au fil du temps, ces déficits de la moyenne de la DMO ont été comblés après l'arrêt de l'acétate de médroxyprogestérone par voie IM. La récupération du niveau initial a nécessité 1,2 ans pour le rachis lombaire, 4,6 ans pour l'ensemble de la hanche et 4,6 ans pour le col du fémur. Cependant, il est important de noter qu'un grand nombre de sujets ont abandonné l'étude, par conséquent, les résultats sont basés sur un faible nombre de sujets et que certains sujets présentaient toujours un déficit de la DMO hanche complète après 240 semaines. Une durée plus longue de traitement et le tabagisme ont été associés à une récupération plus lente (voir tableau 4 ci-après).

Tableau 4 : Pourcentages moyens de changement de la DMO par rapport aux valeurs de base chez les adolescentes après l'arrêt de l'acétate de médroxyprogestérone

<table> <tbody><tr> <td> Semaine après l'arrêt d'acétate de médroxyprogestérone </td> <td> N </td> <td> Pourcentage moyen de changement par rapport à la valeur de base à la visite post-acétate de médroxyprogestérone </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> DMO hanche complète </td> </tr> <tr> <td> 0 26 60 120 180 240 </td> <td> 98 74 70 52 39 25 </td> <td> -4,1\* -3,7 -2,5 -1,6 -0,6 0,3 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> DMO col du fémur </td> </tr> <tr> <td> 0 26 60 120 180 240 </td> <td> 98 74 70 52 39 25 </td> <td> -3,9\* -3,8 -3,3 -1,7 -0,7 -0,8 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> DMO rachis lombaire </td> </tr> <tr> <td> 0 26 60 120 180 240 </td> <td> 98 74 70 52 39 25 </td> <td> -2,7\* -2,0 0,5 2,4 3,5 4,7 </td> </tr> </tbody></table>

• * Variation moyenne en % entre le début et la fin du traitement de l'étude.

Relation entre incidence des fractures et utilisation d'acétate de médroxyprogestérone injectable par voie IM (150 mg) chez les femmes en âge de procréer

• Une large étude de cohorte rétrospective utilisant les données de General Practice Research Database (GPRD) a inclus N=41 876 femmes utilisant l'acétate de médroxyprogestérone pour la contraception et a obtenu les données disponibles de 6 à 24 mois avant leur première utilisation d'acétate de médroxyprogestérone et 5,5 ans en moyenne après leur première injection d'acétate de médroxyprogestérone. Le risque de fracture osseuse a été globalement augmenté dans la cohorte utilisant l'acétate de médroxyprogestérone en comparaison aux non-utilisateurs que ce soit « avant » ou « après » l'utilisation d'acétate de médroxyprogestérone.

• Le risque de fracture osseuse a été comparée entre la période « après » la première injection d'acétate de médroxyprogestérone versus la période « avant » la première injection : le ratio des taux d'incidences de 1,01 (IC 95% : 0,92 ; 1,11) suggère que l'acétate de médroxyprogestérone n'a pas augmenté le risque de fracture osseuse.

Le suivi maximal de cette étude était de 15 ans, par conséquent, les effets possibles de l'acétate de médroxyprogestérone qui pourraient s'étendre au-delà de 15 ans de suivi ne peuvent être déterminés. Qui plus est, cette étude n'a pas pu déterminer si l'utilisation d'acétate de médroxyprogestérone a un effet sur le risque de fracture plus tard dans la vie, c'est-à-dire suite à la ménopause.