Quels sont les effets indésirables du méropénem 1 g poudre pour solution injectable/pour perfusion ?

Les effets indésirables les plus fréquents du méropénem 1 g poudre pour solution injectable/pour perfusion sont : augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des transaminases, céphalée, diarrhée, douleur, douleur abdominale, inflammation, inflammation au site d'injection, nausée, prurit, thrombocytose, thrombocytémie, vomissement, éruption cutanée.

Quelles sont les indications du méropénem 1 g poudre pour solution injectable/pour perfusion ?

Les indications du méropénem 1 g poudre pour solution injectable/pour perfusion sont : infection cutanée, infection intra-abdominale, méningite bactérienne, infection post-partum, infection broncho-pulmonaire, bactériémie, pneumonie, bactériémie, pneumonie nosocomiale, bactériémie, infection intra-partum, bactériémie, pneumonie, bactériémie, bactériémie, bactériémie, neutropénie fébrile, bactériémie, bactériémie, infection urinaire, infection des tissus mous, bactériémie.

Méropénem 1 g poudre pour solution injectable/pour perfusion

Q: Quelles sont les contre-indications du méropénem 1 g poudre pour solution injectable/pour perfusion ?

La contre-indication du méropénem 1 g poudre pour solution injectable/pour perfusion est : Allaitement.

Informations générales

Substance
méropénem trihydraté
Forme galénique
Poudre pour solution injectable/pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse

Source : ANSM

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

Posologie

Des recommandations générales sur les doses à administrer sont mentionnées dans les tableaux ci-dessous.

La dose de méropénème à administrer et la durée du traitement doivent tenir compte du type et de la sévérité de l'infection à traiter, ainsi que de la réponse clinique.

Des doses allant jusqu'à 2 g trois fois par jour chez l'adulte et l'adolescent, de même que des doses allant jusqu'à 40 mg/kg trois fois par jour chez l'enfant, peuvent être particulièrement adaptées au traitement de certains types d'infections comme les infections dues à des espèces bactériennes moins sensibles (ex : Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp) ou des infections très sévères.

Pour le traitement de patients avec une insuffisance rénale, le choix de la dose à administrer nécessite des considérations additionnelles (voir ci-dessous).

Adultes et adolescents

<table> <tbody><tr> <td> Infections </td> <td> Dose à administrer toutes les 8 heures </td> </tr> <tr> <td> Pneumonies sévères, y compris les pneumonies acquises à l'hôpital et sous ventilation mécanique </td> <td> 500 mg ou 1 g </td> </tr> <tr> <td> Infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidose </td> <td> 2 g </td> </tr> <tr> <td> Infections des voies urinaires compliquées </td> <td> 500 mg ou 1 g </td> </tr> <tr> <td> Infections intra-abdominales compliquées </td> <td> 500 mg ou 1 g </td> </tr> <tr> <td> Infections intra- et post-partum </td> <td> 500 mg ou 1 g </td> </tr> <tr> <td> Infections compliquées de la peau et des tissus mous </td> <td> 500 mg ou 1 g </td> </tr> <tr> <td> Méningites bactériennes aiguës </td> <td> 2 g </td> </tr> <tr> <td> Traitement des patients neutropéniques fébriles </td> <td> 1 g </td> </tr> </tbody></table>

Le méropénème est généralement administré par perfusion intraveineuse d'environ 15 à 30 minutes (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6).

Il est également possible d'administrer des doses allant jusqu'à 1 g sous forme de bolus intraveineux en 5 minutes environ. On dispose de données limitées en termes de sécurité d'emploi sur l'administration sous forme d'injection en bolus intraveineux d'une dose de 2 g chez l'adulte.

Insuffisance rénale

La dose à administrer doit être ajustée chez l'adulte et l'adolescent lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 51 ml/min, comme mentionné ci-dessous. Lorsque la dose unitaire est de 2 g, les données disponibles pour soutenir ces ajustements posologiques, sont limitées.

<table> <tbody><tr> <td> Clairance de la créatinine (ml/min) </td> <td> Dose (établie à partir d'une fourchette de doses unitaires de 500 mg, 1 g ou 2 g, voir tableau ci-dessus) </td> <td> Fréquence </td> </tr> <tr> <td> 26-50 </td> <td> une dose unitaire </td> <td> toutes les 12 heures </td> </tr> <tr> <td> 10-25 </td> <td> moitié d'une dose unitaire </td> <td> toutes les 12 heures </td> </tr> <tr> <td> <10 </td> <td> moitié d'une dose unitaire </td> <td> toutes les 24 heures </td> </tr> </tbody></table>

Le méropénème est éliminé par hémodialyse et hémofiltration. La dose requise doit être administrée après la fin de la séance d'hémodialyse.

Il n'y a pas de recommandation posologique pour les patients sous dialyse péritonéale.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).

Posologie chez les patients âgés

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez le patient âgé dont la fonction rénale est normale ou dont la clairance de la créatinine est supérieure à 50 ml/min.

Population pédiatrique

Enfants de moins de 3 mois

La sécurité d'emploi et l'efficacité du méropénème n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 3 mois, et aucun schéma posologique optimal n'a été établi. Cependant, des données pharmacocinétiques limitées suggèrent que le schéma de 20 mg/kg toutes les 8 heures peut être approprié (voir rubrique 5.2).

Enfants de 3 mois à 11 ans et pesant jusqu'à 50 kg

Les doses recommandées sont indiquées dans le tableau ci-dessous :

<table> <tbody><tr> <td> Infections </td> <td> Dose à administrer toutes les 8 heures </td> </tr> <tr> <td> Pneumonies sévères, y compris les pneumonies acquises à l'hôpital et sous ventilation mécanique </td> <td> 10 ou 20 mg/kg </td> </tr> <tr> <td> Infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidose </td> <td> 40 mg/kg </td> </tr> <tr> <td> Infections des voies urinaires compliquées </td> <td> 10 ou 20 mg/kg </td> </tr> <tr> <td> Infections intra-abdominales compliquées </td> <td> 10 ou 20 mg/kg </td> </tr> <tr> <td> Infections compliquées de la peau et des tissus mous </td> <td> 10 ou 20 mg/kg </td> </tr> <tr> <td> Méningites bactériennes aiguës </td> <td> 40 mg/kg </td> </tr> <tr> <td> Traitement des patients neutropéniques fébriles </td> <td> 20 mg/kg </td> </tr> </tbody></table>

Enfants pesant plus de 50 kg

Administrer la posologie recommandée pour l'adulte.

Aucune expérience n'est disponible chez les enfants atteints d'insuffisance rénale.

Mode d'administration

Voie intraveineuse.

Le méropénème est généralement administré par perfusion intraveineuse d'environ 15 à 30 minutes (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6). Il est également possible d'administrer des doses de méropénème allant jusqu'à 20 mg/kg sous forme de bolus intraveineux en 5 minutes environ. On dispose de données limitées en termes de sécurité d'emploi sur l'administration sous forme d'injection en bolus intraveineux d'une dose de 40 mg/kg chez l'enfant.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Source : BDPM

Contre-indications

Allaitement

Source : ANSM

Interactions

pénems <> valproïque (acide) et, par extrapolation, valpromide

Association DECONSEILLEE

Nature du risque et mécanisme d'action

Risque de survenue de crises convulsives, par diminution rapide des concentrations plasmatiques de l’acide valproïque, pouvant devenir indétectables.

Conduite à tenir

-

Source : Thesaurus

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'y a pas ou peu de données concernant l'utilisation de méropénème chez les femmes enceintes.

Des études menées chez l'animal n'ont pas montré d'effet délétère direct ou indirect sur la toxicité de reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de méropénème pendant la grossesse.

Allaitement

Il a été rapporté que des petites quantités de méropénème passent dans le lait maternel. Le méropénème ne doit pas être utilisé chez les femmes allaitantes sauf si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le bébé.

Source : BDPM

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : ANTIBACTERIENS A USAGE SYSTEMIQUE, CARBAPENEMES, code ATC : J01DH02.

Mécanisme d'action

Le méropénème exerce son activité bactéricide en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne des bactéries à Gram positif et à Gram négatif après fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD)

Comme pour les autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, le temps durant lequel les concentrations du méropénème dépasse la CMI (T>CMI) est le paramètre le mieux corrélé à l'efficacité. Dans les modèles précliniques, le méropénème a montré une activité lorsque les concentrations plasmatiques étaient supérieures à la CMI du méropénème sur les bactéries concernées pour approximativement 40% de l'intervalle d'administration. Cet objectif n'a pas été démontré cliniquement.

Mécanisme de résistance

La résistance bactérienne au méropénème peut résulter : (1) d'une diminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries à Gram négatif (en raison d'une diminution de la production de porines) (2) d'une diminution de l'affinité pour les PLP cibles (3) d'une augmentation de l'expression des composants de la pompe à efflux, et (4) d'une production de bêta-lactamases qui peuvent hydrolyser les carbapénèmes.

Des foyers localisés d'infections dues à des bactéries résistantes aux carbapénèmes ont été rapportés dans l'Union Européenne.

Il n'existe pas de résistance croisée entre le méropénème et les antibiotiques de la famille des quinolones, aminosides, macrolides et tétracyclines. Cependant, certaines bactéries peuvent présenter une résistance à plus d'une classe d'antibactériens lorsque le mécanisme impliqué inclut une imperméabilité et/ou une ou plusieurs pompes à efflux.

Concentrations critiques

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont présentées ci-dessous.

<table> <tbody><tr> <td colspan="3"> Concentrations critiques cliniques établies par l'EUCAST pour le méropénème (2013-02-11, v 3.1) </td> </tr> <tr> <td> Organisme </td> <td> Sensible (S) (mg/l) </td> <td> Résistant (R) (mg/l) </td> </tr> <tr> <td> Enterobacteriaceae </td> <td> ≤ 2 </td> <td> > 8 </td> </tr> <tr> <td> Pseudomonas spp </td> <td> ≤ 2 </td> <td> > 8 </td> </tr> <tr> <td> Acinetobacter spp </td> <td> ≤ 2 </td> <td> > 8 </td> </tr> <tr> <td> Streptococcus, groupes A, B, C et G </td> <td> note 6 </td> <td> note 6 </td> </tr> <tr> <td> Streptococcus pneumoniae </td> <td> ≤ 2 </td> <td> > 2 </td> </tr> <tr> <td> Streptococci groupe Viridans </td> <td> ≤ 2 </td> <td> > 2 </td> </tr> <tr> <td> Enterococcus spp </td> <td> -- </td> <td> -- </td> </tr> <tr> <td> Staphylococcus spp </td> <td> note 3 </td> <td> note 3 </td> </tr> <tr> <td> Haemophilus influenzae et Moraxella catarrhalis </td> <td> ≤ 2 </td> <td> > 2 </td> </tr> <tr> <td> Neisseria meningitidis </td> <td> ≤ 0,25 </td> <td> > 0,25 </td> </tr> <tr> <td> Anaérobies à Gram positif excepté Clostridium difficile </td> <td> ≤ 2 </td> <td> > 8 </td> </tr> <tr> <td> Anaérobies à Gram négatif </td> <td> ≤ 2 </td> <td> > 8 </td> </tr> <tr> <td> Listeria monocytogenes </td> <td> ≤ 0,25 </td> <td> > 0,25 </td> </tr> <tr> <td> Concentrations critiques non liées à l'espèce </td> <td> ≤ 2 </td> <td> > 8 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Les concentrations critiques de méropénème pour Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae en cas de méningite sont de 0,25 mg/l (Sensible) et 1 mg/l (Résistant). Les isolats ayant des valeurs de CMI supérieures à la concentration critique sensible sont très rares ou n'ont pas été signalés à ce jour. Les tests d'identification et de sensibilité à l'antimicrobien sur ces isolats doivent être répétés et, si le résultat est confirmé, l'isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence. En l'absence de réponse clinique pour les isolats confirmés ayant des valeurs de CMI supérieures à la concentration critique résistante actuelle, ces isolats doivent être considérés résistants. La sensibilité des staphylocoques aux carbapénèmes est déduite de leur sensibilité à la céfoxitine. Les concentrations critiques s'appliquent uniquement à la méningite. Les concentrations critiques non liées à l'espèce ont été déterminées sur la base des données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et sont indépendantes des distributions des CMI d'espèces spécifiques. Elles s'appliquent uniquement aux espèces pour lesquelles aucune concentration critique propre à l'espèce n'a été définie. Les concentrations critiques non liées à l'espèce sont basées sur les doses suivantes : les concentrations critiques établies par l'EUCAST s'appliquent au méropénème administré par voie intraveineuse sur une période de 30 minutes à la dose de 1 g 3 fois par jour, dose considérée comme la plus faible. L'administration de 2 g 3 fois par jour a été prise en considération pour des infections sévères et dans la détermination des concentrations critiques I/R. La sensibilité aux bêta-lactamines des streptocoques des groupes A, B, C et G est déduite de la sensibilité à la pénicilline. -- = Test de sensibilité non recommandé car l'espèce n'est pas une cible de ce médicament. Des isolats peuvent être rapportés comme R sans test préalable. </td> </tr> </tbody></table>

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé lorsque l'intérêt du médicament dans certains types d'infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.

Le tableau suivant listant les pathogènes a été établi à partir de l'expérience clinique et des recommandations thérapeutiques.

<table> <tbody><tr> <td> ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES </td> </tr> <tr> <td> Aérobies à Gram positif </td> </tr> <tr> <td> Enterococcus faecalis </td> </tr> <tr> <td> Staphylococcus aureus (souches sensibles à la méticilline) </td> </tr> <tr> <td> Staphylococcus spp (souches sensibles à la méticilline) y compris Staphylococcus epidermidis </td> </tr> <tr> <td> Streptococcus agalactiae (Groupe B) </td> </tr> <tr> <td> Groupe de Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus et S. intermedius) </td> </tr> <tr> <td> Streptococcus pneumoniae </td> </tr> <tr> <td> Streptococcus pyogenes (Groupe A) </td> </tr> <tr> <td></td> </tr> <tr> <td> Aérobies à Gram négatif </td> </tr> <tr> <td> Citrobacter freundii </td> </tr> <tr> <td> Citrobacter koseri </td> </tr> <tr> <td> Enterobacter aerogenes </td> </tr> <tr> <td> Enterobacter cloacae </td> </tr> <tr> <td> Escherichia coli </td> </tr> <tr> <td> Haemophilus influenzae </td> </tr> <tr> <td> Klebsiella oxytoca </td> </tr> <tr> <td> Klebsiella pneumoniae </td> </tr> <tr> <td> Morganella morganii </td> </tr> <tr> <td> Neisseria meningitidis </td> </tr> <tr> <td> Proteus mirabilis </td> </tr> <tr> <td> Proteus vulgaris </td> </tr> <tr> <td> Serratia marcescens </td> </tr> <tr> <td></td> </tr> <tr> <td> Anaérobies à Gram positif </td> </tr> <tr> <td> Clostridium perfringens </td> </tr> <tr> <td> Peptoniphilus asaccharolyticus </td> </tr> <tr> <td> Peptostreptococcus spp (incluant P. micros, P. anaerobius, P. magnus) </td> </tr> <tr> <td></td> </tr> <tr> <td> Anaérobies à Gram négatif </td> </tr> <tr> <td> Bacteroides caccae </td> </tr> <tr> <td> Groupe des Bacteroides fragilis </td> </tr> <tr> <td> Prevotella bivia </td> </tr> <tr> <td> Prevotella disiens </td> </tr> <tr> <td></td> </tr> <tr> <td> ESPECES INCONSTAMMENT SENSIBLES (Résistance acquise > 10%) </td> </tr> <tr> <td> Aérobies à Gram positif </td> </tr> <tr> <td> Enterococcus faecium </td> </tr> <tr> <td></td> </tr> <tr> <td> Aérobies à Gram négatif </td> </tr> <tr> <td> Acinetobacter spp </td> </tr> <tr> <td> Burkholderia cepacia </td> </tr> <tr> <td> Pseudomonas aeruginosa </td> </tr> <tr> <td></td> </tr> <tr> <td> ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES </td> </tr> <tr> <td> Aérobies à Gram négatif </td> </tr> <tr> <td> Stenotrophomonas maltophilia </td> </tr> <tr> <td> Legionella spp </td> </tr> <tr> <td></td> </tr> <tr> <td> Autres micro-organismes </td> </tr> <tr> <td> Chlamydophila pneumoniae </td> </tr> <tr> <td> Chlamydophila psittaci </td> </tr> <tr> <td> Coxiella burnetii </td> </tr> <tr> <td> Mycoplasma pneumoniae </td> </tr> </tbody></table>

Espèces présentant une sensibilité naturellement intermédiaire

Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants au méropénème

Taux de résistance ≥ 50% dans un ou plusieurs pays de l'UE

Morve et mélioïdose :

L'utilisation du méropénème chez l'Homme est basée sur les données de sensibilité in vitro pour B. mallei et B. pseudomallei et sur des données limitées chez l'Homme. Les médecins traitants devront se référer aux recommandations nationales et/ou internationales concernant le traitement de la morve et de la mélioïdose.

Chez les sujets sains, la demi-vie plasmatique moyenne est d'environ 1 heure ; le volume moyen de distribution est d'environ 0,25 l/kg (11 - 27 l) et la clairance moyenne est de 287 ml/min à 250 mg, diminuant à 205 ml/min à 2 g. Des doses de 500, 1 000 et 2 000 mg perfusées en 30 minutes donnent des valeurs de Cmax moyennes d'environ 23, 49 et 115 µg/ml respectivement ; les valeurs d'ASC correspondantes ont été de 39,3 ; 62,3 et 153 µg.h/ml. Après perfusion pendant 5 minutes, les valeurs de Cmax sont de 52 et 112 µg/ml après administration de doses de 500 et 1 000 mg, respectivement. Lorsque plusieurs doses sont administrées à 8 heures d'intervalle à des sujets dont la fonction rénale est normale, il n'y a pas d'accumulation du méropénème.

Une étude portant sur 12 patients auxquels ont été administrés 1 000 mg de méropénème toutes les 8 heures après une intervention chirurgicale pour infections intra-abdominales a montré que la Cmax et la demi-vie étaient comparables à celles observées chez les sujets normaux, mais que le volume de distribution était plus important (27 l).

Distribution

La liaison moyenne du méropénème aux protéines plasmatiques a été d'environ 2 % et était indépendante de la concentration. Après administration rapide (5 minutes ou moins), la pharmacocinétique est bi-exponentielle mais ceci est moins net après une perfusion de 30 minutes. Il a été montré que le méropénème pénètre bien dans plusieurs liquides et tissus de l'organisme, notamment les poumons, les sécrétions bronchiques, la bile, le liquide céphalorachidien, les tissus gynécologiques, la peau, les fascias, les muscles et les exsudats péritonéaux.

Biotransformation

Le méropénème est métabolisé par hydrolyse du noyau bêta-lactame générant un métabolite inactif sur le plan microbiologique. In vitro, le méropénème est moins sensible à l'hydrolyse par la déshydropeptidase-I (DHP-I) humaine comparé à l'imipénème et il n'est donc pas nécessaire de co-administrer un inhibiteur de la DHP-I.

Elimination

Le méropénème est principalement excrété sous forme inchangée par les reins ; environ 70 % (50 - 75 %) de la dose est excrété sous forme inchangée en 12 heures. Vingt-huit pour cent (28 %) supplémentaires ont été retrouvés sous la forme du métabolite microbiologiquement inactif. L'élimination fécale représente seulement environ 2 % de la dose. La clairance rénale mesurée et l'effet du probénécide montrent que le méropénème subit une filtration et une sécrétion tubulaire.