Mésalazine 1,6 g comprimé gastrorésistant

Classe pharmacothérapeutique : agents anti-inflammatoires intestinaux, code ATC : A07EC02.

Mécanisme d'action

FIVASA contient de la mésalazine, également connu sous le nom d'acide 5-aminosalicylique, qui a un effet anti-inflammatoire local sur les cellules muqueuses du colon via des mécanismes qui n'ont pas encore été entièrement clarifiés.

Il a été démontré que FIVASA empêchait la migration stimulée par LTB4 des macrophages intestinaux, en limitant cette migration aux zones inflammées. La production des leucotriènes pro-inflammatoires (LTB4 et 5-HETE) dans les macrophages de la paroi intestinale est de ce fait inhibée. Il a été montré que FIVASA activait les récepteurs PPAR-γ qui contrecarrent l'activation nucléaire des réponses inflammatoires intestinales.

Effets pharmacodynamiques

Le comprimé de FIVASA contient un noyau de 1600 mg de mésalazine recouvert d'un enrobage multicouche. Cet enrobage est composé d'une couche d'un copolymère acide méthacrylique - méthacrylate de méthyle (Eudragit S) combiné à des particules d'amidon sur une couche de tampon alcalin intermédiaire (qui accélère la libération du médicament). L'enrobage est conçu pour retarder la libération de la mésalazine jusqu'à ce que les liquides intestinaux atteignent un pH de 7. L'amidon peut être digéré par les bactéries du colon et permet donc une libération finale si elle n'est pas intervenue avant. La biodisponibilité systémique / les concentrations sanguines de la mésalazine n'ont donc aucun lien avec l'efficacité thérapeutique, mais sont plutôt un critère pour la tolérance.

Le risque de cancer colorectal (CCR) est légèrement accru en cas de rectocolite hémorragique.

Les effets observés avec la mésalazine dans les modèles expérimentaux et d'après les biopsies de patients indiquent que la mésalazine prévient le CCR associé à une rectocolite grâce à une régulation à la baisse des voies de signalisation inflammatoires, qu'elles dépendent ou non de l'inflammation, qui sont impliquées dans le développement du CCR associé à une rectocolite. Les données issues des méta-analyses au sein des populations présentant une rémission ou une rechute, fournissent néanmoins des informations cliniques contradictoires quant au profil risque-bénéfice de la mésalazine dans la carcinogenèse de la rectocolite hémorragique.

Efficacité et sécurité clinique

Traitement d'attaque des poussées légères à modérées de la rectocolite hémorragique

Cette indication a été étudiée dans une étude randomisée, contrôlée par un médicament actif (comprimés de mésalazine 400 mg gastro-résistants), en double aveugle, multicentrique de non-infériorité, avec 817 patients recevant 3,2 g de mésalazine tous les jours pendant 8 semaines. À la semaine 8, 22,4 % des patients suivant le protocole et traités avec des comprimés de FIVASA 1600 mg et 24,6 % de ceux traités avec des comprimés de mésalazine 400 mg ont obtenu une rémission clinique et endoscopique. La différence non ajustée d'un groupe à l'autre était de 2,2 % (intervalle de confiance 95 % : - 8,1 % jusqu'à 3,8 %). En prenant en considération la marge prédéfinie de non-infériorité de -10 %, des comprimés de FIVASA 1600 mg pris une fois par jour étaient considérés comme étant non-inférieurs à des comprimés de mésalazine 400 mg pris deux fois par jour, en ce qui concerne l'induction de la rémission clinique et endoscopique définie comme un score de Mayo inférieur ou égal à 2 et aucun sous-score strictement supérieur à 1.

Un total de 10,3 % des patients traités avec des comprimés de FIVASA 1600 mg et 9,8 % de ceux traités avec des comprimés de mésalazine 400 mg ont signalé des évènements indésirables liés au traitement. L'incidence des événements indésirables graves (EIG) dans les deux groupes de traitement était de 2,0 % contre 1,7 %.

A la semaine 8, 243 patients ne présentant pas de réponse clinique et endoscopique (définie comme une diminution du score de Mayo d'au moins 3 points et d'au moins 30% par rapport à la valeur initiale avec une diminution du sous-score de saignement rectal d'au moins 1 point ou avec un sous-score de saignement rectal de 0 ou 1), ont continué à être traités avec des comprimés de FIVASA 1600 mg à une dose augmentée à 4,8 g/j de mésalazine tous les jours pendant 8 semaines.

A la semaine 16, 75,3% des patients avaient obtenu une réponse clinique (définie comme une diminution du score de Mayo partiel d'au moins 2 points et d'au moins 30% par rapport à la valeur initiale avec une diminution du sous-score de saignement rectal d'au moins 1 point ou avec un sous-score de saignement rectal de 0 ou 1).

Entretien

675 patients ont participé à une prolongation ouverte de l'étude d'induction. La posologie journalière de FIVASA pendant la phase d'entretien a été déterminée en fonction des résultats à 12 semaines ou 16 semaines. Les patients en rémission clinique (202) à la semaine 12 ont reçu 1,6 g/jour alors que ceux présentant une réponse clinique (274) à la semaine 12 ont reçu 3,2 g/jour. La rémission clinique était définie comme des sous-scores de Mayo pour le saignement rectal et la fréquence des selles égaux à 0. La réponse clinique était définie comme une diminution du score de Mayo partiel d'au moins 2 points et d'au moins 30% par rapport à la valeur initiale avec une diminution du sous-score de saignement rectal d'au moins 1 point ou avec un sous-score de saignement rectal de 0 ou 1.

Les patients qui n'avaient initialement pas répondu à la semaine 8 et qui ont répondu après 8 semaines supplémentaires avec 4,8 g de FIVASA par jour (199), sont restés à 4,8 g pendant 22 semaines supplémentaires.

À la semaine 38, 70,3 % (142/202) avec 1,6 g/jour se sont maintenus en rémission. 33,9 % (93/274) et 30,7 % (61/199) de patients supplémentaires dans les groupes de posologie 3,2 g/jour et 4,8 g/jour, ont respectivement connu une rémission clinique ultérieure.

L'incidence des EIG dans la prolongation ouverte d'entretien était limitée et indépendante de la posologie quotidienne, avec 5,0 % (10/202), 4,4 % (12/274) et 1,5 % (3/199) des patients dans les groupes aux posologies 1,6, 3,2 et 4,8 g étant affectés.