Méthotrexate 10 mg/0,2 ml (50 mg/ml) solution injectable en stylo prérempli

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant de l'expertise dans l'utilisation du méthotrexate et une compréhension exhaustive des risques du traitement par méthotrexate. Si la situation clinique l'autorise, le médecin traitant peut, dans certains cas, déléguer l'administration sous-cutanée au patient lui-même. Les patients doivent être instruits et formés à la technique d'injection adaptée lorsqu'ils s'auto-administrent du méthotrexate. La première injection de méthotrexate doit être réalisée sous surveillance médicale directe.

Le méthotrexate est injecté une fois par semaine.

Le patient doit être informé de façon claire du fait que le méthotrexate doit être administré une fois par semaine seulement. Il est recommandé de choisir un jour de la semaine approprié comme jour d'injection à respecter chaque semaine.

Avertissement important concernant l'administration de méthotrexate :

Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrite juvénile idiopathique, du psoriasis, du rhumatisme psoriasique et de la maladie de Crohn, le méthotrexate doit être utilisé une fois par semaine seulement. Des erreurs de posologie lors de l'utilisation méthotrexate peuvent entraîner des effets indésirables graves, voire le décès du patient. Veuillez lire très attentivement cette rubrique du résumé des caractéristiques du produit.

L'élimination du méthotrexate est diminuée chez les patients présentant un espace de distribution tiers (ascite, épanchement pleural). Chez ces patients, il convient de surveiller étroitement les signes de toxicité et il peut être nécessaire de diminuer la posologie, voire, dans certains cas, d'arrêter le traitement par méthotrexate (voir rubriques 5.2 et 4.4).

Posologie

Posologie chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde

La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine, administrée par voie sous-cutanée. En fonction de l'activité individuelle de la maladie et de la tolérance du patient, la dose initiale pourra être augmentée progressivement de 2,5 mg par semaine. Une dose hebdomadaire de 25 mg ne pourra en général pas être dépassée. Cependant, les doses supérieures à 20 mg/semaine sont associées à une augmentation significative de la toxicité, notamment de l'aplasie médullaire. La réponse au traitement peut être attendue après 4 à 8 semaines de traitement environ. Après obtention du résultat thérapeutique souhaité, la posologie doit être diminuée progressivement jusqu'à la dose d'entretien efficace la plus faible possible.

Posologie chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans présentant des formes polyarticulaires de l'arthrite juvénile idiopathique (AJI)

Les enfants ayant une surface corporelle inférieure à 0,75 m ne doivent pas recevoir ce produit. Si des doses inférieures à 7,5 mg sont requises, un autre traitement médical devra être envisagé.

La dose recommandée est de 10 à 15 mg/m de surface corporelle (SC) une fois par semaine. Dans les cas réfractaires au traitement, la posologie hebdomadaire pourrait être augmentée jusqu'à 20 mg/m de surface corporelle une fois par semaine. Toutefois, une surveillance plus fréquente est indiquée si la dose est augmentée.

Compte tenu des données limitées concernant l'administration intraveineuse chez l'enfant et l'adolescent, l'administration parentérale doit être limitée à la voie sous-cutanée.

Les patients atteints d'AJI doivent toujours être adressés à un rhumatologue spécialisé dans le traitement des enfants et des adolescents.

L'utilisation chez les enfants de moins de 3 ans n'est pas recommandée compte tenu de l'insuffisance de données concernant la sécurité et l'efficacité du produit dans cette population (voir rubrique 4.4).

Posologie chez les patients atteints de psoriasis en plaques ou de rhumatisme psoriasique

Il est recommandé d'administrer une dose test de 5 à 10 mg par voie parentérale une semaine avant le début du traitement pour détecter des effets indésirables idiosyncrasiques. La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine, administrée par voie sous-cutanée. La posologie doit être augmentée progressivement mais en général, elle ne doit pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg de méthotrexate. Les doses supérieures à 20 mg/semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, notamment de l'aplasie médullaire. La réponse au traitement est généralement observée dans les 2 à 6 semaines environ suivant le début du traitement. Après obtention du résultat thérapeutique souhaité, la posologie doit être diminuée progressivement jusqu'à la dose d'entretien efficace la plus faible possible.

Dose hebdomadaire maximale

La dose doit être augmentée selon les besoins mais en général, elle ne doit pas dépasser la dose hebdomadaire maximale recommandée de 25 mg. Dans certains cas exceptionnels, une dose plus élevée peut être cliniquement justifiée, mais elle ne doit pas dépasser une dose hebdomadaire maximale de 30 mg de méthotrexate du fait de l'augmentation notable de la toxicité.

Posologie chez les patients atteints de la maladie de Crohn

• Traitement d'induction :

25 mg/semaine administrés par voie sous-cutanée.

La réponse au traitement peut être attendue après 8 à 12 semaines environ.

• Traitement d'entretien :

15 mg/semaine administrés par voie sous-cutanée.

L'expérience chez la population pédiatrique n'est pas suffisante pour que l'utilisation du méthotrexate puisse être recommandée pour le traitement de la maladie de Crohn chez cette population.

Patients ayant une insuffisance rénale

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale. La posologie doit être adaptée comme suit :

Voir rubrique 4.3.

Patients ayant une insuffisance hépatique

Le méthotrexate doit être administré avec une grande prudence, voire évité, chez les patients présentant ou ayant des antécédents d'hépatopathie sévère, en particulier d'origine éthylique. Le méthotrexate est contre-indiqué chez les patients ayant un taux de bilirubine > 5 mg/dL (85,5 µmol/L).

Pour la liste complète des contre-indications, voir rubrique 4.3.

Utilisation chez les patients âgés

Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients âgés en raison de la diminution des fonctions hépatique et rénale et des réserves d'acide folique plus faibles chez ces patients.

Utilisation chez les patients présentant un espace de distribution tiers (épanchement pleural, ascite).

La demi-vie du méthotrexate pouvant être prolongée jusqu'à 4 fois la valeur normale chez les patients qui présentent un espace de distribution tiers, il peut être nécessaire de diminuer la posologie voire, dans certains cas, d'arrêter le traitement par méthotrexate (voir rubriques 5.2 et 4.4).

Durée et mode d'administration

Ce médicament est à usage unique exclusivement.

IZIXATE solution injectable en stylo injecteur prérempli peut uniquement être administré par voie sous-cutanée.

La durée globale du traitement est déterminée par le médecin.

Des instructions concernant l'utilisation d'IZIXATE solution injectable en stylo injecteur prérempli sont disponibles dans la rubrique 6.6. Veuillez noter que la totalité du contenu du stylo injecteur prérempli doit être utilisée lors de chaque administration.

Remarque :

En cas de passage de la voie orale à une administration parentérale, il peut être nécessaire de diminuer la posologie du fait de la biodisponibilité variable du méthotrexate après administration orale.

Une supplémentation en acide folique peut être envisagée conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur.

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les femmes

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par méthotrexate, et une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et il convient d'exclure toute grossesse avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse.

Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de grossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par ex., après une mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de procréer doivent être conseillées sur la prévention et la planification d'une grossesse.

Contraception masculine

Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l'animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement écarté. Les preuves cliniques limitées n'indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle au méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). À plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour estimer le risque de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle.

Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement du patient masculin et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement ou pendant 3 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse dans des indications non oncologiques (voir rubrique 4.3). En cas de survenue d'une grossesse pendant le traitement par méthotrexate et jusqu'à six mois après l'arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l'enfant doit être fournie. Des échographies devront également être effectuées afin de confirmer le développement normal du fœtus.

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, en particulier au cours du premier trimestre (voir rubrique 5.3). Le méthotrexate s'est avéré tératogène chez les humains ; des cas de mort fœtale, de fausses couches et/ou d'anomalies congénitales (par ex., cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités) ont été rapportés.

Le méthotrexate est un puissant tératogène humain, associé à un risque accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.

• Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmes enceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine), contre un taux de 22,5 % rapporté chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

• Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % des naissances vivantes chez des femmes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contre environ 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

L'exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des taux plus élevés d'avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.

Allaitement

Le méthotrexate est excrété dans le lait maternel. Compte tenu du risque de réactions indésirables graves pour le nourrisson allaité, IZIXATE est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). L'allaitement doit par conséquent être interrompu avant et pendant le traitement.

Fertilité

Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'ovogenèse et peut diminuer la fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversibles après l'arrêt du traitement.