Quels sont les effets indésirables du méthoxsalène 20 µg/ml solution pour la préparation ex vivo de fractions sanguines ?

Les effets indésirables les plus fréquents du méthoxsalène 20 µg/ml solution pour la préparation ex vivo de fractions sanguines sont : complication au niveau de la veine perfusée, dysgueusie, hypotension, infection, nausée, vomissement, état fébrile.

Quelles sont les contre-indications du méthoxsalène 20 µg/ml solution pour la préparation ex vivo de fractions sanguines ?

Les contre-indications du méthoxsalène 20 µg/ml solution pour la préparation ex vivo de fractions sanguines sont : Trouble de la coagulation, Mélanome, Carcinome spinocellulaire, Anémie, Aphaquie, Hyperleucocytose, Carcinome basocellulaire, Grossesse, Allaitement, Cardiopathie, En l'absence de contraception efficace, Maladie photosensible, Splénectomie.

Méthoxsalène 20 µg/ml solution pour la préparation ex vivo de fractions sanguines

Q: Quelles sont les indications du méthoxsalène 20 µg/ml solution pour la préparation ex vivo de fractions sanguines ?

L'indication du méthoxsalène 20 µg/ml solution pour la préparation ex vivo de fractions sanguines est : lymphome cutané à cellules T.

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Sommaire

Informations générales
Indications et autres usages documentés
Posologie
Contre-indications
- Précaution d'emploi
- Mise en garde
Interactions
Fertilité, grossesse et allaitement
Effets indésirables
Propriétés pharmacologiques
Liste des spécialités disponibles

Informations générales

Substance
méthoxsalène
Forme galénique
Solution pour la préparation ex vivo de fractions sanguines
Voie d'administration
Voie extracorporelle

Source : ANSM

Indications et autres usages documentés

lymphome cutané à cellules T

Source : ANSM

Posologie

Adultes

Pendant chaque traitement de photophérèse associé à UVADEX, la posologie d'UVADEX est calculée en fonction du volume de traitement (lequel est affiché sur l'écran de l'appareil) à l'aide de la formule suivante :

Volume traité x 0,017 ml d'UVADEX pour chaque traitement

Par exemple : volume traité = 240 ml x 0,017 = 4,1 ml d'UVADEX

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'UVADEX n'ont pas été évaluées sur le plan clinique chez l'enfant pour cette indication.

Troubles rénaux ou hépatiques

UVADEX n'a pas été évalué sur le plan clinique chez les patients présentant des troubles rénaux ou hépatiques (voir rubrique 4.4).

Mode d'administration

Utilisation extracorporelle.

Ne pas injecter directement aux patients.

Dans la technique de la photophérèse, le patient est relié à l'appareil THERAKOS CELLEX par une interface de cathéters. Les globules rouges sont séparés des globules blancs et du plasma dans la cuve de la centrifugeuse.

Les globules rouges et le plasma en excès sont restitués au patient tandis que la couche leucocytaire (sang enrichi en leucocytes) et un certain volume de plasma sont recueillis dans la poche de photoactivation située sur le côté de l'appareil. Le cycle de collecte de la couche leucocytaire est répété de trois à six fois, en fonction de la dimension de la cuve de la centrifugeuse utilisée dans l'appareil.

La quantité prescrite d'UVADEX est injectée dans la poche servant à remettre le sang dans la circulation avant la phase de photoactivation. Au cours de la photoactivation, on fait circuler en continu le sang enrichi en leucocytes dans la chambre de photoactivation (photorécepteur) pendant 90 minutes au maximum où il est exposé à des rayons UVA (1-2 J/cm) émis par une seule rampe de lampes à UVA.

A la fin du cycle de photoactivation, les cellules photoactivées sont ensuite réinjectées par gravité au patient. La durée recommandée pour la réinjection est comprise entre 15 et 20 minutes. La procédure complète de photophérèse dure jusqu'à 3 heures.

Le traitement doit être administré au patient pendant deux jours consécutifs tous les mois pendant six mois. Les patients ne répondant pas de manière satisfaisante au traitement au bout de huit sessions de celui-ci peuvent voir leur programme thérapeutique augmenté jusqu'à deux jours consécutifs tous les quinze jours pendant les trois mois suivants.

La réaction du patient est jugée « satisfaisante » quand on observe une amélioration de 25 % du score cutané(voir ci-dessous) maintenu pendant au moins 4 semaines.

Détermination du score cutané :

La gravité des lésions cutanées doit être déterminée pour chacune des 29 régions de la surface corporelle (identiques à celles que l'on utilise pour évaluer des lésions par brûlure) selon une échelle allant de 0 à 4, comme suit :

0 = peau normale

0,5 = apparence normale avec des papules érythémateuses diffuses

1 = érythème et œdème faibles ; pas de desquamation ou de crevasse

2 = érythème et œdème modérés ; pas de desquamation ou de crevasse

3 = érythème et œdème prononcés ; pas de crevasse ou d'ectropion

4 = le plus sévère ; implique un érythème et un œdème très sévères ainsi qu'une desquamation ; possibilité de crevasses et d'ectropions.

Chaque score de gravité doit être ensuite multiplié par le pourcentage de surface corporelle correspondant à la région atteinte en vue d'obtenir un score régional. Puis, on additionne tous les scores régionaux pour obtenir le score cutané global.

Une amélioration de 25 % est une modification cliniquement significative qui est typiquement associée au degré de l'atteinte globale pathologique (degré de l'envahissement sanguin et des ganglions lymphatiques par les cellules malignes - lymphocytes T), une amélioration observée des manifestations cutanées de la maladie s'accompagnant d'une amélioration parallèle de la maladie systémique. Pour éviter de confondre une extension et une réduction modestes et de courte durée des lésions cutanées avec une réelle amélioration, il faut que toutes les modifications positives observées au niveau des lésions cutanées se maintiennent au moins pendant quatre semaines pour que l'on puisse les considérer comme cliniquement significatives.

Le nombre de sessions de photophérèse administrées ne doit pas être supérieur à 20 en six mois.

Source : BDPM

Contre-indications

Allaitement
Anémie
Lié à la technique
Aphaquie
Carcinome basocellulaire
Carcinome spinocellulaire
Cardiopathie
liée à la technique
En l'absence de contraception efficace
Grossesse
Hyperleucocytose
Leucocytes > 25 000/mm3. Lié à la technique
Maladie photosensible
liée à la technique
Mélanome
Splénectomie
liée à la technique
Trouble de la coagulation
liée à la technique

Source : ANSM

Interactions

Aucune donnée disponible pour l'instant.

Source : Thesaurus

Fertilité, grossesse et allaitement

Précautions en matière de contraception : Les hommes comme les femmes qui suivent un traitement comprenant UVADEX doivent prendre des précautions adéquates en matière de contraception à la fois pendant et après la fin du traitement par photophérèse.

Grossesse

Bien que l'on ne dispose pas d'expérience relative à l'emploi d'UVADEX chez la femme pendant la grossesse, des résultats recueillis chez l'animal suggèrent que le méthoxsalène est susceptible de nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Par conséquent, UVADEX est contre-indiqué chez les femmes qui sont ou qui seraient susceptibles d'être enceintes (voir rubrique 4.3).

Allaitement

On ignore si le méthoxsalène est excrété dans le lait maternel. En raison des propriétés pharmacodynamiques d'UVADEX, l'allaitement constitue donc une contre-indication.

Fertilité

Il n'a pas été réalisé d'études de fertilité afin d'évaluer la toxicité pour la reproduction d'UVADEX.

Source : BDPM

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmaco-thérapeutique : agents anticancéreux et immunorégulateurs, code ATC : L03AX.

Mécanisme d'action

Le méthoxsalène est un agent photosensibilisant qui s'accumule, de préférence, dans les cellules épidermiques.

Bien que la photochimiothérapie ait été employée à des fins cliniques depuis de nombreuses années, le mécanisme de l'efficacité de la thérapie reste à élucider. Bien que le mode d'action précis n'ait pas été établi, on admet généralement que les processus moléculaires qui conduisent à la mort cellulaire par apoptose dépendent de la propriété qu'a le méthoxsalène de s'intercaler dans la molécule d'ADN à double brin du noyau. Les complexes acide nucléique-furocoumarine formés dans ce processus d'intercalation mettent en jeu des forces de liaison faibles comme les forces de Van der Waals et les liaisons hydrogènes et hydrophiles. Ces complexes sont facilement réversibles et en absence de photoactivation il n'y a pas de conséquences pharmacologiques. Toutefois, lors de l'activation par exposition à des rayons UVA, le méthoxsalène se lie aux bases de pyrimidine de l'acide nucléique (thymine, cytosine et uracile) et forme des ponts croisés covalents entre les deux brins d'ADN. La réaction se produit en quelques microsecondes et lorsque le rayonnement est coupé, la substance active reprend immédiatement sa forme inerte.

Effets pharmacodynamiques

La formation de ces adduits photoinduits a pour effet d'interrompre la multiplication des lymphocytes qui meurent après une période d'environ 72 heures. Cet effet aigu sur les cellules T participe probablement de façon mineure à l'efficacité thérapeutique. Il existe un faisceau de preuves toujours plus nombreuses suggérant que la photophérèse puisse agir en tant qu'immunomodulateur provoquant l'augmentation des réponses systémiques antitumorales.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité d'UVADEX a été mise en évidence dans une seule étude multicentrique, ouverte, à un seul bras, sans groupe témoin, comprenant 51 patients. Les patients qui présentaient des tumeurs de 5 mm de diamètre ou plus et les patients qui présentaient une atteinte par le CTCL cliniquement avérée du foie, de la rate, de la moelle osseuse ou d'autres viscères ont été exclus de cette étude. Au cours des six premiers mois de traitement, il a été rapporté que 17/51 (33 %) patients présentaient une réponse clinique satisfaisante. Des détails relatifs à la définition d'une réponse clinique satisfaisante sont donnés dans la partie 4.2.

Absorption

La pharmacocinétique du méthoxsalène administré par voie intraveineuse a été étudiée sur trois groupes de volontaires sains qui avaient reçu 5, 10 ou 15 mg de méthoxsalène injecté en 60 minutes. La meilleure description pharmacocinétique du méthoxsalène est donnée par un modèle mamillaire à trois compartiments dans lequel les volumes et les clairances étaient proportionnels au poids. Les paramètres pharmacocinétiques moyens sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Résumé des paramètres pharmacocinétiques pour le méthoxsalène administré par voie intraveineuse

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Cmax (ng ml) </td> <td> AUC (ng ml min) </td> <td> Clairance (l kg min) </td> <td> MRT (min) </td> <td> Vss (l kg) </td> </tr> <tr> <td> Dose de 5 mg (n=6) </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Moyenne </td> <td> 60,2 </td> <td> 4756 </td> <td> 0,012 </td> <td> 50,4 </td> <td> 0,52 </td> </tr> <tr> <td> ET </td> <td> 10,4 </td> <td> 978 </td> <td> 0,0035 </td> <td> 35,1 </td> <td> 0,022 </td> </tr> <tr> <td> Dose de 10 mg (n=6) </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Moyenne </td> <td> 138,7 </td> <td> 11626 </td> <td> 0,011 </td> <td> 56,8 </td> <td> 0,61 </td> </tr> <tr> <td> ET </td> <td> 33,3 </td> <td> 3366 </td> <td> 0,0018 </td> <td> 16,5 </td> <td> 0,09 </td> </tr> <tr> <td> Dose de 15 mg (n=6) </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Moyenne </td> <td> 195,8 </td> <td> 16340 </td> <td> 0,014 </td> <td> 58,5 </td> <td> 0,81 </td> </tr> <tr> <td> ET </td> <td> 89,2 </td> <td> 8474 </td> <td> 0,0034 </td> <td> 23,9 </td> <td> 0,34 </td> </tr> </tbody></table>

Dans l'étude clinique menée avec UVADEX, les concentrations de méthoxsalène dans le plasma 30 minutes après la réinjection des cellules photoactivées étaient inférieures à 10 ng/ml dans 82 % des 754 échantillons évalués. La concentration moyenne plasmatique de méthoxsalène était approximativement égale à 25 ng/ml.

Distribution

Des résultats d'études par autoradiographie montrent que, chez le rat, les psoralènes se répartissent dans la plupart des organes mais la liaison semble être de courte durée et réversible. D'autres études chez le rat ont permis de montrer que les concentrations les plus élevées de substance active se retrouvaient dans le foie et les reins et que le rapport tissu adipeux/muscle était égal à 3:1. La liaison à l'albumine humaine est élevée (80-90 %).

Métabolisme

Chez l'homme, le méthoxsalène subit une biotransformation presque complète et on ne retrouve que peu ou pas de substance active non modifiée dans l'urine ou les matières fécales. Les deux types de métabolites, les conjugués comme les non conjugués, ont été identifiés. Les quelques rares résultats de ce type dont on dispose au sujet de l'activité des métabolites suggèrent qu'ils ne possèdent pas l'activité pharmacologique du composé dont ils sont issus.

Excrétion

Chez l'homme, on ne retrouve pratiquement pas de méthoxsalène intact dans l'urine ou dans les matières fécales après une administration par voie orale. Dans les études de radio-marquage, 48 heures après administration de la dose, l'excrétion urinaire de la radioactivité atteint en moyenne 74 %. L'excrétion biliaire du méthoxsalène et de ses métabolites, reflétée par ce qui est récupéré dans les matières fécales, représente une fraction relativement mineure de 14 %.

Des effets précliniques n'ont été observés que pour des expositions significativement supérieures à l'exposition maximale chez l'homme ce qui indique leur faible niveau de pertinence dans le cadre d'une utilisation clinique du médicament à l'exception de ce qui est décrit dans d'autres parties (voir rubrique 4.4).

Il n'a pas été identifié de manifestations potentielles de toxicité à la suite d'une étude de simulation d'une durée de quatre semaines chez des chiens soumis à une photophérèse extra-corporelle, à raison de 1-2 J/cm, à 8 reprises, UVADEX ayant été ajouté à la couche leucocytaire aux concentrations de 100 et 500 ng/ml.

Des études de toxicité sur la reproduction menées chez le rat ont indiqué que le méthoxsalène affecte de manière délétère la croissance fœtale, la viabilité et le développement morphologique à des doses qui induisaient une toxicité maternelle significative.

Les études de fertilité en vue d'évaluer la toxicité sur la reproduction d'UVADEX n'ont pas été menées.

Le potentiel phototoxique a été abondamment étudié sur des modèles animaux. Des manifestations de réponses phototoxiques ont été identifiées dans la peau et les yeux après une administration par voie orale et dans le foie après une administration intrapéritonéale. Des études réalisées chez l'homme ont permis de montrer que des réponses phototoxiques sont peu probables sauf pour des expositions systémiques correspondant à 30 ng/ml au moins. Dans la mesure où les concentrations de méthoxsalène dans les plasmas enrichis après la fin de la photophérèse extra-corporelle se situent systématiquement en dessous de la concentration de détection (10 ng/ml), les observations relevées dans les études réalisées chez l'animal n'ont qu'une pertinence limitée dans le contexte où UVADEX est employé.

Certaines études expérimentales ont indiqué que le méthoxsalène peut accroître la susceptibilité à la cancérogenèse cutanée résultant d'une exposition à la lumière ultraviolette. Il a été montré que le méthoxsalène n'ayant pas été photoactivé induisait des mutations géniques chez les bactéries, et des aberrations chromosomiques et des échanges de chromatides sœurs sur des cellules de mammifères en culture, et il a été rapporté qu'il provoque un excès de tumeurs rénales, sous-cutanées et pulmonaires chez des rats mâles après une administration par voie orale aux doses de 37,5 et 75 mg/kg/jour (5 fois par semaine) pendant une durée allant jusqu'à deux ans.

Source : BDPM

Effets indésirables

complication au niveau de la veine perfusée
dysgueusie
hypotension
infection
nausée
vomissement
état fébrile

Source : ANSM

Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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