Méthylphénidate chlorhydrate 20 mg gélule à libération prolongée
Informations générales
Substance
Forme galénique
Gélule à libération modifiée
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
Chez l'enfant, le traitement doit être initié sous le contrôle d'un spécialiste des troubles du comportement de l'enfant et/ou de l'adolescent. Chez l'adulte, le traitement doit être initié sous le contrôle d'un spécialiste des troubles du comportement de l'adulte.
Dépistage avant traitement
Avant de prescrire le méthylphénidate, une évaluation initiale de l'état cardiovasculaire du patient, incluant la mesure de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, sera réalisée. Chez l'adulte, l'avis d'un cardiologue est nécessaire avant la mise sous traitement afin notamment de vérifier l'absence de contre-indications cardiovasculaires.
Une anamnèse complète devra documenter :
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les traitements concomitants,
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les troubles ou symptômes associés, médicaux et psychiatriques, antérieurs et actuels,
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les antécédents familiaux d'arythmie ventriculaire, de mort subite notamment d'origine cardiaque ou de décès inexpliqué.
De plus, chez l'enfant, le poids et la taille du patient devront être mesurés de manière précise avant le début du traitement et être notés sur une courbe de croissance (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Surveillance continue
La croissance des patients ainsi que leur état psychiatrique et cardiovasculaire devront être surveillés en continu (voir également rubrique 4.4).
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Chez l'enfant, la pression artérielle et le pouls doivent être enregistrés sur une courbe percentile à chaque adaptation posologique, puis au moins tous les 6 mois.
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Chez l'enfant, la taille, le poids et l'appétit doivent être mesurés au moins tous les 6 mois et notés sur la courbe de croissance.
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Chez l'adulte, la fréquence cardiaque et la tension artérielle devront être contrôlés à chaque renouvellement soit tous les mois.
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Chez l'adulte, le poids doit être mesuré régulièrement.
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L'apparition de nouveaux troubles psychiatriques ou l'aggravation de troubles psychiatriques pré-existants doivent être suivies à chaque adaptation posologique, puis au moins tous les 6 mois et à chaque visite.
Il convient de surveiller les patients quant au risque d'usage détourné, de mésusage et d'abus de méthylphénidate.
Posologie et adaptation posologique
L'augmentation de posologie sera réalisée avec prudence au début du traitement par méthylphénidate.
Chez l'enfant, l'adaptation posologique devra débuter à la dose la plus faible possible.
Chez l'adulte, l'adaptation posologique peut être débutée à la dose de 20 mg. Cependant, en cas de poids corporel inférieur à 70 kg, le médecin initiera le traitement à la dose de 10 mg.
Il existe d'autres dosages de ce médicament ainsi que d'autres médicaments contenant du méthylphénidate.
Enfant (6 ans et plus)
L'efficacité dans les troubles déficitaires de l'attention avec hyperactivité a été prouvée à partir d'une posologie de 0,3 mg/kg/j.
La posologie sera progressive et adaptée à chaque enfant :
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le traitement sera instauré avec la forme méthylphénidate 10 mg, comprimé sécable : commencer le traitement par de faibles doses : 1/2 comprimé à 10 mg, 1 à 2 fois par jour (par exemple au petit déjeuner et au repas de midi). Il est préférable de ne pas administrer de méthylphénidate dans les 4 heures qui précèdent le coucher pour éviter les problèmes d'endormissement. Cependant, si les effets du médicament se dissipent trop tôt avant le coucher, il existe un risque de nervosité et d'insomnie. L'administration d'une faible dose dans la soirée peut permettre de résoudre ce problème. Les avantages et les inconvénients de l'administration de cette faible dose en soirée pour faciliter l'endormissement doivent être considérés ;
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la posologie journalière sera augmentée graduellement de 5 à 10 mg par semaine jusqu'à atteindre une posologie optimale ;
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la posologie quotidienne maximale est de 60 mg/j ;
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si après avoir ajusté la dose durant 1 mois, aucune amélioration n'est observée, le traitement doit être arrêté.
Une fois la posologie optimale de méthylphénidate atteinte (par exemple : 20 mg/jour), un passage de la forme méthylphénidate comprimé sécable à la forme méthylphénidate L.P., gélule à libération prolongée est approprié (voir paragraphe « Mode d'administration »).
Adulte
METHYLPHENIDATE ARROW LP doit être administré par voie orale en une seule prise par jour, habituellement le matin. L'heure de la prise peut être adaptée en fonction des besoins du patient mais ne doit pas être trop tardive pour éviter les troubles du sommeil.
La dose doit être ajustée individuellement. Le schéma posologique devant être utilisé est celui qui permet d'obtenir un contrôle satisfaisant des symptômes avec la dose quotidienne totale la plus faible.
La posologie journalière maximale ne doit pas dépasser 80 mg. Le traitement devra être administré à la dose minimale efficace après une titration progressive. La dose de 80 mg devra être utilisée de façon exceptionnelle.
Patients commençant un traitement par méthylphénidate (voir rubrique 5.1) : la posologie de départ de METHYLPHENIDATE recommandée chez les patients qui ne sont pas déjà sous traitement par méthylphénidate est de 20 mg en une prise quotidienne. Elle sera réduite à 10 mg en cas de poids corporel inférieur à 70 kg. Chez l'adulte, la posologie de METHYLPHENIDATE sera ajustée par intervalle d'une semaine en augmentant la dose de 10 à 20 mg.
Patients passant d'un traitement par méthylphénidate dans l'enfance à un traitement à l'âge adulte : le traitement pourra être poursuivi à la même posologie journalière. Si le patient recevait précédemment un traitement par une forme à libération immédiate, le remplacement par une dose équivalente journalière de METHYLPHENIDATE devra être envisagé (voir ci-dessous paragraphe « Passage au traitement par METHYLPHENIDATE »).
Evaluation périodique du traitement du TDAH
Le traitement par le METHYLPHENIDATE doit être interrompu périodiquement afin d'évaluer l'état du patient. Il est possible que l'amélioration de l'état du patient se poursuive après l'interruption temporaire ou permanente du traitement. Le traitement pourra être ré-administré si nécessaire afin de contrôler les symptômes.
Il est nécessaire et souhaitable que la durée du traitement par méthylphénidate soit limitée. Chez l'enfant atteint de TDAH, le traitement peut généralement être interrompu pendant ou après la puberté.
Passage au traitement par METHYLPHENIDATE
Le METHYLPHENIDATE LP, administré en une dose unique, possède une biodisponibilité (ASC) comparable à celle de la même dose totale de méthylphénidate comprimé sécable administré bi quotidiennement (matin et midi).
La posologie recommandée de METHYLPHENIDATE LP doit être égale à la dose journalière totale de la forme à libération immédiate sans dépasser la dose totale de 60 mg chez l'enfant et de 80 mg chez l'adulte.
Le choix de la dose de METHYLPHENIDATE LP, gélule à libération prolongée se base sur le tableau d'équivalence suivant :
<table> <tbody><tr> <td> Ancienne posologie de méthylphénidate, comprimé sécable </td> <td> Posologie recommandée de METHYLPHENIDATE LP, gélule à libération prolongée </td> </tr> <tr> <td> 10 mg, 2 fois par jour </td> <td> 20 mg en une prise par jour, le matin </td> </tr> <tr> <td> 15 mg, 2 fois par jour </td> <td> 30 mg en une prise par jour, le matin </td> </tr> <tr> <td> 20 mg, 2 fois par jour </td> <td> 40 mg en une prise par jour, le matin </td> </tr> </tbody></table>Le METHYLPHENIDATE LP ne doit pas être pris trop tard dans la matinée puisqu'il peut être à l'origine de troubles du sommeil.
Si l'effet du médicament se dissipe trop tôt en fin d'après-midi ou dans la soirée, des troubles du comportement et des difficultés d'endormissement peuvent réapparaitre. Le recours à une faible dose de méthylphénidate à libération immédiate en fin de journée peut permettre de résoudre ces troubles. Dans ce cas, l'administration de deux doses quotidiennes de la forme à libération immédiate de méthylphénidate devra être considérée. Les avantages et les inconvénients de l'administration d'une faible dose le soir doivent être considérés pour faciliter l'endormissement. En cas d'ajout d'une forme à libération immédiate, la dose journalière totale ne devra pas dépasser 60 mg chez l'enfant et 80 mg chez l'adulte.
Le traitement ne devrait pas être poursuivi avec le METHYLPHENIDATE LP si une dose supplémentaire de méthylphénidate à libération immédiate devient nécessaire, sauf s'il est déjà connu que cette même dose supplémentaire était déjà nécessaire dans le cadre d'un traitement avec un comprimé à libération immédiate administré le matin et le midi.
Le traitement permettant un contrôle satisfaisant des symptômes avec la plus petite dose quotidienne devrait être choisi.
Mode d'administration
Le METHYLPHENIDATE LP doit être administré par voie orale en une seule prise par jour, le matin.
Le METHYLPHENIDATE LP peut être pris avec ou sans aliments. La gélule de METHYLPHENIDATE LP peut être avalée entière ou ouverte, pour faciliter la prise et son contenu mélangé avec un peu de nourriture (voir paragraphe « Facilité d'administration par ouverture de la gélule »).
Les gélules de METHYLPHENIDATE LP et leur contenu ne doivent être ni écrasés, ni broyés, ni divisés.
Facilité d'administration par ouverture de la gélule
Les gélules peuvent être ouvertes soigneusement et leur contenu dispersé sur de la nourriture d'une consistance semi solide (par exemple : compote de pommes). Les aliments ne doivent pas être chauds car cela pourrait altérer les propriétés de libération du principe actif de cette forme à libération prolongée.
Le mélange (contenu de la gélule et aliments) doit être avalé immédiatement et entièrement. Ce mélange ne doit pas être conservé en vue d'un usage ultérieur.
Durée d'administration
Utilisation prolongée (plus de 12 mois)
L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'utilisation à long terme du méthylphénidate n'ont pas été évaluées de façon systématique au cours des études cliniques contrôlées effectuées chez l'enfant, l'adolescent et l'adulte.
Il est nécessaire et souhaitable que la durée du traitement par méthylphénidate soit limitée. Chez l'enfant présentant un TDAH, le traitement est généralement interrompu pendant ou après la puberté. En cas d'administration de méthylphénidate pendant une période de temps prolongée (plus de 12 mois) chez un patient atteint de TDAH, il conviendra de ré-évaluer régulièrement l'utilité du traitement sur une période prolongée pour le patient et ce en mettant en place des périodes sans traitement pour pouvoir évaluer le fonctionnement du patient en l'absence de celui-ci. Il est recommandé d'interrompre le traitement par méthylphénidate au moins une fois par an afin d'évaluer l'état du patient (de préférence pendant les vacances scolaires pour les enfants). Une amélioration peut se maintenir à l'arrêt du traitement qu'il soit temporaire ou définitif.
Diminution de posologie ou arrêt du traitement
En l'absence d'amélioration des symptômes après une adaptation posologique adéquate sur une période d'un mois, le traitement devra être arrêté. En cas d'aggravation paradoxale des symptômes ou de survenue d'autres effets indésirables graves, la posologie sera réduite ou le traitement sera arrêté.
Populations spéciales
Adultes
Seule l'utilisation du méthylphénidate est autorisée chez l'adulte atteint de TDAH. La sécurité d'emploi et l'efficacité des autres formes de méthylphénidate n'ont pas été établies dans cette classe d'âge.
Sujets âgés
Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez le sujet âgé. Sa sécurité d'emploi et son efficacité n'ont pas été établies dans cette classe d'âge. Le méthylphénidate n'a pas été étudié chez des patients souffrants de TDAH de plus de 60 ans.
Enfants de moins de 6 ans
Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez l'enfant de moins de 6 ans. Sa sécurité d'emploi et son efficacité n'ont pas été établies dans cette classe d'âge.
Insuffisants rénaux
Aucune étude n'a été réalisée avec le méthylphénidate chez des patients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2). Des précautions doivent être prises chez ces patients.
Insuffisants hépatiques
Aucune étude n'a été réalisée avec le méthylphénidate chez des patients insuffisants hépatiques. Des précautions doivent être prises chez ces patients.
Le traitement est soumis à une prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en neurologie, en pédiatrie ou en psychiatrie.
La prescription initiale a une validité d'un an.
Dans les périodes intermédiaires tout médecin peut renouveler cette prescription.
Ce médicament est délivré par un pharmacien d'officine sur présentation de la prescription initiale ou de la prescription d'un autre médecin accompagnée d'une prescription initiale datant de moins d'un an.
Source : BDPM
Contre-indications
Accident vasculaire cérébral
Acidité gastrique réduite, antécédent
pH supérieure à 5,5Angor
Anomalie vasculaire
Anorexie
Anorexie mentale
Anorexie mentale, antécédent
Anorexie, antécédent
Anévrisme cérébral
Artériopathie périphérique
Arythmie cardiaque
Atteinte cardiovasculaire
Canalopathie
Cardiomyopathie
Cardiopathie congenitale
Dépression
Dépression, antécédent
Enfant: < 6 ans
Glaucome
Hypertension artérielle
Hyperthyroïdie
Infarctus du myocarde
Insuffisance cardiaque
Maladie cérébrovasculaire
Manie
Manie, antécédent
Phéochromocytome
Psychopathie
Psychopathie, antécédent
Schizophrénie
Schizophrénie, antécédent
Senior
Tendance suicidaire
Tendance suicidaire, antécédent
Thyrotoxicose
Trouble bipolaire de type 1 non contrôlé
Trouble bipolaire de type 1, antécédent
Trouble de l'humeur
Trouble de l'humeur, antécédent
Trouble de la personnalité borderline
Trouble de la personnalité borderline, antécédent
Trouble psychiatrique
Trouble psychotique
Trouble psychotique, antécédent
Vascularite cérébrale
Source : ANSM
Interactions
sympathomimétiques indirects <> IMAO irréversiblesContre-indication
sympathomimétiques indirects <> autres sympathomimétiques indirectsContre-indication
sympathomimétiques indirects <> sympathomimétiques alpha (voies orale et/ou nasale)Contre-indication
sympathomimétiques indirects (sauf bupropion) <> IMAO-A réversibles, y compris oxazolidinones et bleu de méthylèneAssociation DECONSEILLEE
sympathomimétiques indirects <> alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiquesAssociation DECONSEILLEE
sympathomimétiques indirects <> alcaloïdes de l'ergot de seigle vasoconstricteursAssociation DECONSEILLEE
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
sympathomimétiques indirects <> anesthésiques volatils halogénésPrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Résumé des risques
Les résultats d'une étude de cohorte portant sur une large population d'environ 3 400 femmes exposées au cours du premier trimestre de la grossesse ne montrent pas d'augmentation du risque global d'anomalies congénitales. Par rapport aux grossesses non exposées, une faible augmentation de la fréquence de malformations cardiaques a été observée (risque relatif ajusté combiné, 1,3 ; IC à 95 %, 1,0 - 1,6), correspondant à trois enfants supplémentaires nés avec des malformations cardiaques pour 1 000 femmes exposées au méthylphénidate pendant le premier trimestre de grossesse.
Des cas de toxicité cardiorespiratoire néonatale, notamment des tachycardies et des détresses respiratoires fœtales, ont été rapportés dans le cadre des notifications spontanées.
Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du méthylphénidate sur la reproduction à doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).
L'administration de méthylphénidate pendant la grossesse n'est pas recommandée sauf si le médecin considère que le retard de l'instauration du traitement représente un risque supérieur pour la grossesse.
Allaitement
Résumé des risques
Le méthylphénidate a été retrouvé dans le lait maternel de mères traitées par méthylphénidate.
Le cas d'un nourrisson dont le poids corporel a diminué (chiffre indéterminé) pendant la période d'exposition au méthylphénidate a été rapporté. Le nourrisson a retrouvé son poids puis en a repris après l'interruption du traitement de la mère par méthylphénidate. Un risque pour l'enfant allaité ne peut donc être exclu.
Il convient de décider d'arrêter l'allaitement ou de s'abstenir/interrompre du/un traitement par méthylphénidate, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée concernant l'effet du méthylphénidate sur la fertilité chez l'Homme. Chez l'animal, aucun effet cliniquement significatif n'a été observé.
Source : BDPM
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : psychoanaleptiques, sympathomimétiques d'action centrale, code ATC : N06BA04 (N : système nerveux central).
Mécanisme d'action
Le méthylphénidate est un racémique composé de 1:1 d-méthylphénidate (d-MPH) et l-méthylphénidate (l-MPH).
Le méthylphénidate est un stimulant du système nerveux central. Son mode d'action chez l'Homme n'est pas complètement élucidé, mais ses effets stimulants pourraient s'expliquer par une inhibition de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline au niveau des neurones présynaptiques, augmentant ainsi la quantité de ces neurotransmetteurs dans la fente synaptique. C'est un sympathomimétique indirect.
La relation entre ce mode d'action et l'effet clinique chez l'Homme n'est pas encore complètement élucidée, mais on suppose que l'effet est dû à l'activation de la formation réticulée du tronc cérébral, ainsi que du cortex.
L'isomère d est pharmacologiquement plus actif que l'isomère I.
Efficacité et sécurité clinique chez l'enfant et l'adolescent
Etudes cliniques
Le méthylphénidate L.P. a été évalué au cours d'un essai clinique en groupes parallèles, contrôlé versus placebo, en double aveugle et randomisé, mené chez 134 enfants âgés de 6 à 12 ans avec un diagnostic de Trouble Déficitaire de l'Attention avec Hyperactivité (TDAH) établi selon les critères de DSM-IV. Ces enfants ont reçu une dose unique quotidienne, le matin, comprise entre 10 et 40 mg/jour de méthylphénidate L.P. ou un placebo, pendant plus de 2 semaines. La dose optimale pour chaque patient a été déterminée dans la phase de titration de l'étude, avant la randomisation.
Le critère principal d'efficacité était la variation entre le score initial et le score final de la sous-échelle d'évaluation du TDAH-DSM-IV utilisé par les enseignants (CADS-T : Conner's ADHD DSM-IV -Teachers).
La sous-échelle CADS-T évalue les symptômes d'hyperactivité et d'inattention.
L'analyse du critère principal d'efficacité a montré une différence significative en faveur de méthylphénidate L.P. (p<0.0001). Un effet thérapeutique statistiquement significatif de méthylphénidate L.P. versus placebo a également été obtenu lors de l'analyse de tous les critères secondaires d'efficacité, et lors de deux analyses post-hoc réalisées en fonction des sous-types de TDAH (type combiné et type inattentif).
Les résultats d'analyses du critère principal et des critères secondaires sont résumés dans le tableau ci-dessous.
Tableau I : Sous-échelles du TDAH-DSM-IV utilisés par les parents (CADS-P) et les enseignants (CADS-T) : variation par rapport à la valeur de base
(population ITT, analyse LOCF : Last Observation Carried Forward : dernière observation rapportée).
<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="2"> Méthylphénidate L.P. </td> <td colspan="3"> Placebo </td> </tr> <tr> <td> n </td> <td> Différence moyenne (ET) </td> <td> n </td> <td> Différence moyenne (ET) </td> <td> p-value </td> </tr> <tr> <td> Sous-Echelle CADS-T </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Total </td> <td> 62 </td> <td> 10.7 (15.7) </td> <td> 70 </td> <td> -2.8 (10.6) </td> <td> < 0.0001 </td> </tr> <tr> <td> Type Inattentif </td> <td> 62 </td> <td> 5.3 (8.25) </td> <td> 70 </td> <td> -1.5 (5.67) </td> <td> < 0.0001 </td> </tr> <tr> <td> Type Hyperactif-Impulsif </td> <td> 62 </td> <td> 5.4 (7.95) </td> <td> 70 </td> <td> -1.3 (5.93) </td> <td> < 0.0001 </td> </tr> <tr> <td> Sous-Echelle CADS-P </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Total </td> <td> 63 </td> <td> 6.3 (13.5) </td> <td> 70 </td> <td> 0.5 (13.55) </td> <td> 0.0043 </td> </tr> <tr> <td> Type Inattentif </td> <td> 63 </td> <td> 2.8 (7.28) </td> <td> 70 </td> <td> 0.2 (6.4) </td> <td> 0.0213 </td> </tr> <tr> <td> Type Hyperactif-Impulsif </td> <td> 63 </td> <td> 3.5 (6.87) </td> <td> 70 </td> <td> 0.3 (7.66) </td> <td> 0.0015 </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> Score à la fin de la période « placebo washout » moins le score final. Ecart Type. Pour deux patients (un dans chaque groupe de traitement), les valeurs de CADS-T n'étaient pas disponibles au tout début de l'étude mais l'ont été après randomisation. Ces patients n'ont donc pas été inclus dans les statistiques descriptives. </td> </tr> </tbody></table>Efficacité et sécurité clinique chez l'adulte
Le méthylphénidate a été évaluée dans une étude principale à court et long terme composée de 3 périodes (Période 1 = 9 semaines de traitement à court terme, Période 2 = 5 semaines en ouvert avec le méthylphénidate à la dose optimale sans contrôle placebo, Période 3 = phase d'arrêt randomisée). Cette étude principale a été complétée par une extension d'étude en ouvert pendant 26 semaines.
L'étude principale était multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, portant sur 725 patients adultes (395 hommes et 330 femmes) chez lesquels avait été diagnostiqué un TDAH selon les critères définis dans le DSM-IV.
L'efficacité a été évaluée selon l'échelle ADHD-RS du DSM-IV (DSM-IV ADHS-RS) sur le contrôle symptomatique et selon l'échelle d'invalidité de Sheehan (Sheehan Disability Score ou SDS) sur l'amélioration fonctionnelle. Cette efficacité a été définie comme l'évolution des scores totaux respectifs entre le début et la fin de la première période. L'efficacité sur le contrôle symptomatique, mesurée par la réduction du score DSM-IV ADHD-RS total, était significativement supérieure à celle sous placebo pour l'ensemble des doses de méthylphénidate LP (p<0,0001 pour toutes les doses). L'amélioration fonctionnelle était significativement plus importante avec le méthylphénidate LP qu'avec le placebo, pour l'ensemble des doses, se traduisant par une amélioration du score SDS total (p=0,0003 à 40 mg, p=0,0176 à 60 mg, p<0,0001 à 80 mg) (voir Tableau 2).
Les objectifs secondaires étaient évalués via des échelles d'évaluation réalisées par le médecin [CGI-I (Clinical Global Impression-Improvement), CGI-S (Clinical Global Improvement- Severity)], des échelles d'auto-évaluation [ASRS (Adult Self-Rating Scale)] et des échelles d'évaluation réalisées par un observateur [CAARS O:S (Conners' Adult ADHD Rating Scale Observer Short Version)]. Les résultats étaient en faveur du méthylphénidate LP par rapport au placebo pour toutes les évaluations de la Période 1.
Tableau 2 : Analyse de l'amélioration du score total DSM-IV ADHD-RS entre le début et la fin de la Période 1, et du score total SDS par traitement / (LOCF*) durant la Période 1
<table> <tbody><tr> <td></td> <td></td> <td> Méthylphénidate L.P.40 mg </td> <td> Méthylphénidate L.P.60 mg </td> <td> Méthylphénidate L.P.80 mg </td> <td> Placebo </td> </tr> <tr> <td rowspan="4"> Amélioration du score DSM-IV ADHD RS par rapport au score initial </td> <td> N </td> <td> 160 </td> <td> 155 </td> <td> 156 </td> <td> 161 </td> </tr> <tr> <td> Moyenne LS\* </td> <td> 15,45 </td> <td> 14,71 </td> <td> 16,36 </td> <td> 9,35 </td> </tr> <tr> <td> Valeur de p\*\*\*\* </td> <td> <0,0001 </td> <td> <0,0001 </td> <td> <0,0001 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Niveau de significativité </td> <td> 0,0167 </td> <td> 0,0208 </td> <td> 0,0313 </td> <td></td> </tr> <tr> <td rowspan="4"> Amélioration du score total SDS par rapport au score initial </td> <td> N </td> <td> 151 </td> <td> 146 </td> <td> 148 </td> <td> 152 </td> </tr> <tr> <td> Moyenne LS </td> <td> 5,89 </td> <td> 4,9 </td> <td> 6,47 </td> <td> 3,03 </td> </tr> <tr> <td> Valeur de p\*\*\*\* </td> <td> 0,0003 </td> <td> 0,0176 </td> <td> <0,0001 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Niveau de significativité\*\*\* </td> <td> 0,0167 </td> <td> 0,0208 </td> <td> 0,0313 </td> <td></td> </tr> </tbody></table>* LOCF (Last Observation Carried Forward) : en utilisant la dernière visite de chaque patient ayant des données de la phase à doses fixes de 6 semaines de la Période 1.
** Moyenne LS - Moyenne des moindres carrés : Moyenne des moindres carrés des écarts estimée par un modèle d'Analyse de Covariance (ANCOVA), avec le groupe de traitement et le centre comme facteurs et les valeurs de base du score total DSM-IV SDHD RS et du score total SDS comme covariables.
*** Niveau de significativité = niveau de significativité bilatéral final (alpha) du test, déterminé selon la technique « gatekeeping » étendue.
****Valeur de p : se réfère à la comparaison vs placebo
Le maintien de l'effet de méthylphénidate L.P a été évalué en mesurant les taux d'échecs du traitement dans les groupes méthylphénidate L.P et placebo à la fin de la période de maintien de 6 mois (voir Tableau 3). Après optimisation de la dose de méthylphénidate L.P pendant la Période 2, le contrôle de la maladie s'est maintenu chez environ 79 % des patients pendant une période d'au moins 6 mois (p<0,0001 versus placebo). Un odds ratio de 0,3 suggère que le risque d'échec du traitement est 3 fois plus important dans le groupe placebo par rapport au méthylphénidate L.P.
Tableau 3 : Pourcentage d'échecs du traitement pendant la Période 3
<table> <tbody><tr> <td colspan="3"></td> <td colspan="2"> Méthylphénidate LP (toutes doses) vs placebo </td> </tr> <tr> <td></td> <td> Méthylphénidate LP (toutes doses) N=352 n (%) </td> <td> Placebo N=115 n (%) </td> <td> Odds ratio (95 % IC) </td> <td> Valeur de p\* (niveau de significativité\*\*) </td> </tr> <tr> <td> Echec du traitement </td> <td> 75 (21,3) </td> <td> 57 (49,6) </td> <td> 0,3 (0,2-0,4) </td> <td> <0,0001 (0,0500) </td> </tr> <tr> <td> Pas d'échec du traitement </td> <td> 277 (78,7) </td> <td> 58 (50,4) </td> <td></td> <td></td> </tr> </tbody></table>* Valeur de p bilatéral basée sur la comparaison entre chaque groupe de méthylphénidate LP et le groupe placebo en utilisant un modèle de régression logistique.
** Niveau de significativité = niveau de significativité bilatéral final (alpha) du test, déterminé selon la technique « gatekeeping » étendue.
Les patients entrés dans la Période 3 avaient reçu 5 à 14 semaines de traitement par méthylphénidate LP durant les Périodes 1 et 2. Il n'a pas été observé plus de signes de sevrage ou d'effets de rebond chez les patients affectés au groupe placebo pendant la Période 3 par rapport à ceux qui ont poursuivi le traitement par méthylphénidate LP.
Au cours du traitement à court terme, les femmes et les hommes ont présenté une amélioration statistiquement meilleure du DSM-IV TDAH RS par rapport au placebo dans tous les groupes de dose de méthylphénidate. Pour les hommes, la meilleure amélioration numérique du score a été obtenue avec méthylphénidate LP 80 mg, tandis que pour les femmes, la meilleure amélioration a été atteinte dans le groupe le plus bas méthylphénidate LP 40 mg. Cette tendance n'était pas significative et n'a pas été observée pendant le traitement à long terme. Une incidence légèrement plus élevée d'événements Indésirables (EI) a été observée chez les femmes par rapport aux hommes ; cependant, en général, un profil de sécurité similaire a été démontré pour les hommes et les femmes. Par conséquent, la dose doit être adaptée individuellement (dose maximale possible 80 mg / j). Le schéma posologique qui permet d'obtenir un contrôle satisfaisant des symptômes avec la dose quotidienne totale la plus faible doit être utilisé.
L'extension en ouvert de l'étude principale pendant 26 semaines de méthylphénidate LP chez 298 patients adultes souffrant de TDAH a confirmé la sécurité à long terme de méthylphénidate LP. En combinant l'exposition continue de méthylphénidate LP de tous les patients traités dans l'étude principale et dans l'extension, un total de 354 patients a reçu méthylphénidate LP en continu pendant une durée > 6 mois et 136 patients pendant une durée > 12 mois.
Aucun effet indésirable grave inattendu n'a été observé dans cette extension d'étude. Le profil de sécurité de méthylphénidate LP n'a pas changé avec l'allongement de la durée du traitement chez les patients adultes souffrant de TDAH. Le profil d'effets indésirables observé dans l'extension d'étude était semblable à celui observé dans l'étude principale. Cependant, la fréquence totale des effets indésirables et de certains effets indésirables spécifiques a augmenté avec le temps d'exposition (< 2 mois par rapport à > 12 mois).
Cette augmentation de la fréquence avec le traitement à long terme a été rapportée pour la diminution du poids, les insomnies/insomnies initiales/les troubles du sommeil, l'humeur dépressive (tandis que la dépression a diminué au cours du temps (0 % pour la période > 12 mois)), l'hypertension artérielle, la tachycardie et les palpitations.
Tachycardie : au départ, le pourcentage de patients avec une fréquence cardiaque > 100 battements par minute (bpm) était très faible (0,4 % dans le groupe méthylphénidate LP et 0,6 % dans le groupe placebo). Pendant le traitement à court terme avec méthylphénidate LP, 11,3 % de ceux qui avaient une fréquence cardiaque de base normale ont développé une fréquence cardiaque > 100 bpm lors d'au moins une des visites pendant le traitement à court terme (et seulement 2,2 % dans le groupe placebo). Pendant le traitement à long terme, 8,6 % contre 3,4 % (méthylphénidate LP versus placebo) de ceux dont la fréquence cardiaque de base était normale ont développé une fréquence cardiaque > 100 bpm lors d'au moins une des visites.
Source : BDPM
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RITALINE L.P. 20 mg, gélule à libération prolongée
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