Quels sont les effets indésirables du métréleptine 11,3 mg poudre pour solution injectable ?

Les effets indésirables les plus fréquents du métréleptine 11,3 mg poudre pour solution injectable sont : hypoglycémie, perte de poids.

Quelles sont les indications du métréleptine 11,3 mg poudre pour solution injectable ?

Les indications du métréleptine 11,3 mg poudre pour solution injectable sont : lipodystrophie généralisée, lipodystrophie partielle.

Métréleptine 11,3 mg poudre pour solution injectable

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Sommaire

Informations générales
Indications et autres usages documentés
Posologie
Contre-indications
- Précaution d'emploi
- Mise en garde
Interactions
Fertilité, grossesse et allaitement
Effets indésirables
Propriétés pharmacologiques
Liste des spécialités disponibles

Informations générales

Substance
métréleptine
Forme galénique
Poudre pour solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée

Source : ANSM

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

Posologie

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté en matière de diagnostic et de prise en charge des troubles métaboliques.

Posologie

La dose journalière recommandée de métréleptine est à déterminer en fonction du poids corporel, tel que décrit dans le Tableau 1.

Pour veiller à ce que les patients et leurs aidants sachent quelle dose injecter, le prescripteur doit prescrire la dose appropriée en milligrammes et le volume en millilitres. Pour éviter les erreurs de traitement, notamment de surdosage, les recommandations relatives au calcul de la dose et à l'adaptation posologique ci-dessous doivent être suivies. Il est conseillé de vérifier la technique d'auto-administration du patient tous les 6 mois pendant le traitement par Myalepta.

Le poids corporel réel au début du traitement devra systématiquement être utilisé pour calculer la dose.

Tableau 1 Dose recommandée de métréleptine

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poids initial</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose journalière initiale (volume d'injection)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Adaptations posologiques (volume d'injection)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose journalière maximale (volume d'injection)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hommes et femmes de ≤ 40 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,06 mg/kg (0,012 mL/kg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,02 mg/kg (0,004 mL/kg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,13 mg/kg (0,026 mL/kg)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hommes > 40 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,5 mg (0,5 mL)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,25 mg (0,25 mL) à 2,5 mg (0,5 mL)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 mg (2 mL)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Femmes > 40 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5 mg (1 mL)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,25 mg (0,25 mL) à 2,5 mg (0,5 mL)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 mg (2 mL)</td> </tr> </table>

Adaptations posologiques

Selon la réponse clinique (par ex. contrôle métabolique insuffisant) ou d'autres considérations (par ex. problèmes de tolérance, perte de poids excessive, en particulier chez les patients pédiatriques), la dose pourra être diminuée ou augmentée jusqu'à la dose maximale stipulée dans le Tableau 1. La dose maximale tolérée peut être inférieure à la dose journalière maximale, précisée dans le Tableau 1, en présence d'une perte de poids excessive, y compris si la réponse métabolique est insuffisante.

La réponse clinique minimale est définie comme au moins :

• 0,5 % de réduction de l'HbA1c et/ou 25 % de réduction des besoins en insuline

et/ou

• 15 % de réduction des triglycérides (TG)

Si aucune réponse clinique n'est observée après 6 mois de traitement, le médecin doit s'assurer que le patient respecte la technique d'administration, reçoit la dose adéquate et observe son régime alimentaire. Une augmentation de la dose devra être envisagée avant d'interrompre le traitement. Dans le cas d'une réponse clinique insuffisante, une augmentation de la dose de métréleptine pourra être envisagée chez l'adulte et l'enfant après un minimum de 6 mois de traitement, permettant ainsi une diminution des doses d'insuline, de médicament antidiabétique oral et/ou hypolipémiant pris en concomittance.

Chez les enfants il est possible qu'aucune réduction de l'HbA1c et des TG ne soit observée car les anomalies métaboliques peuvent ne pas être présentes au moment de l'initiation du traitement. La plupart des enfants auront sans doute besoin d'une augmentation de la dose par kg, surtout lorsqu'ils atteignent la puberté. Une augmentation des anomalies des TG et de l'HbA1c peut être observée et nécessiter une augmentation de la dose. Les adaptations posologiques chez les enfants sans anomalies métaboliques doivent essentiellement reposer sur la variation de leur poids.

Les augmentations de dose doivent respecter un intervalle minimum de 4 semaines. Les diminutions de dose en fonction du poids corporel peuvent être effectuées toutes les semaines.

Il existe un risque d'hypoglycémie chez les patients traités par Myalepta qui suivent un traitement antidiabétique. D'importantes diminutions de 50 % ou plus de la dose d'insuline initiale peuvent être nécessaires pendant la phase initiale du traitement. Une fois les besoins en insuline stabilisés, une adaptation posologique des autres traitements antidiabétiques peut également être nécessaire chez certains patients pour minimiser le risque d'hypoglycémie (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Arrêt du traitement chez les patients à risque de pancréatite

En cas d'arrêt du traitement par Myalepta chez les patients présentant des facteurs de risque de pancréatite (par ex. antécédents de pancréatite, hypertriglycéridémie sévère), une diminution progressive de la dose sur une période de deux semaines est recommandée, en complément d'un régime pauvre en matières grasses. Pendant la phase de sevrage, les taux de triglycérides doivent être surveillés et il faut envisager d'initier un traitement hypolipémiant ou d'en modifier la dose, si besoin. L'apparition de signes et/ou symptômes évoquant une pancréatite nécessitera un examen clinique approprié (voir rubrique 4.4).

Oubli de dose

Si un patient oublie une dose, celle-ci devra être administrée dès que l'oubli est constaté ; le traitement reprendra ensuite normalement le lendemain.

Populations particulières

Patients âgés

Les essais cliniques menés avec la métréleptine n'incluaient pas suffisamment de patients de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes. En règle générale, la dose sera soigneusement choisie et ajustée chez les patients âgés, même si aucune adaptation posologique spécifique n'est recommandée.

Insuffisance rénale et hépatique

La métréleptine n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Aucune recommandation posologique ne peut être donnée.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la métréleptine chez les enfants âgés de 0 à 2 ans atteints de LD généralisée et chez les enfants âgés de 0 à 12 ans atteints de LD partielle n'ont pas été établies. Les données disponibles sont très limitées chez les enfants, et plus particulièrement chez les enfants de moins de 6 ans atteints de LD généralisée.

Mode d'administration

Voie sous-cutanée.

Les professionnels de santé doivent former les patients et leurs aidants à la reconstitution du produit et à la technique d'injection sous-cutanée appropriée pour éviter toute injection intramusculaire chez ces patients présentant peu de tissu adipeux sous-cutané.

Les patients et/ou leurs aidants doivent préparer et administrer la première dose de médicament sous la surveillance d'un professionnel de santé qualifié.

L'injection doit être pratiquée tous les jours à la même heure. Elle peut être effectuée à tout moment de la journée, indépendamment de l'heure des repas.

La solution reconstituée doit être injectée dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras. Si les injections sont pratiquées dans la même région, il est conseillé de choisir un point d'injection différent chaque jour. Les doses excédant 1 mL peuvent être administrées en deux injections (en deux parts égales) pour minimiser une éventuelle gêne au point d'injection due au volume injecté. Si les doses sont divisées, elles peuvent être administrées l'une après l'autre dans deux points d'injection différents.

Lorsque de faibles doses/volumes sont prescrits (chez les enfants par exemple), les flacons resteront presque entièrement remplis de produit après le prélèvement de la dose requise. Le reste du produit reconstitué devra être jeté après utilisation.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6 et les informations destinées aux patients contenues dans la notice (rubrique 7).

Tableau 2 Calcul de la dose initiale

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poids et sexe du patient</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Calcul de la dose initiale</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pour la dose journalière initiale chez les hommes et les femmes de ≤ 40 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poids (kg) x 0,06 mg/kg = Dose journalière initiale individuelle du patient en mg Poids (kg) x 0,012 mL/kg = Volume journalier initial à injecter en mL Exemple : Un patient de 25 kg reçoit une dose initiale de 0,06 mg/kg de Myalepta. Dose individuelle du patient = 1,5 mg Un patient de 25 kg reçoit un volume initial de 0,012 mL/kg = 0,3 mL de solution injectable Myalepta</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pour la dose journalière initiale chez les hommes de > 40 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose journalière initiale individuelle en mg = 2,5 mg Volume journalier initial à injecter = 0,5 mL</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pour la dose journalière initiale chez les femmes de > 40 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose journalière initiale individuelle en mg = 5 mg Volume journalier initial à injecter = 1 mL</td> </tr> </table>

Tableau 3 Seringue nécessaire pour la reconstitution de Myalepta avec l'eau pour préparations injectables

Tableau 4 Seringue nécessaire pour administrer la dose de Myalepta

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Seringue</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Calibre et longueur de l'aiguille</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Intervalle de doses de Myalepta à administrer</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Seringue à insuline 100 U 0,3 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">31G Aiguille de 8 mm</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pour les doses de : ≤ 1,5 mg/≤ 0,3 mL de volume journalier</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,0 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30G Aiguille de 13 mm</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pour les doses de : > 1,5 mg - 5 mg/0,3 – 1,0 mL de volume journalier</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,5 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30G Aiguille de 13 mm</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pour les doses de : > 5 mg - 10 mg/> 1,0 mL de volume journalier</td> </tr> </table>

Pour les patients de moins de 40 kg, le poids corporel réel au début du traitement doit être utilisé pour calculer la dose. Pour les patients pesant 25 kg ou moins, voir le Tableau 5 pour connaître la dose initiale.

Tableau 5 Table de conversion pour la seringue à insuline 100 U 0,3 mL

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poids de l'enfant</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose de Myalepta</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Quantité réelle de solution*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Quantité arrondie de solution</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Volume unitaire à injecter avec la seringue de 0,3 mL</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,54 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,108 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,10 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,60 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,120 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,12 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">11 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,66 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,132 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,13 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">13</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,72 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,144 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,14 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">14</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">13 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,78 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,156 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,15 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">15</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">14 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,84 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,168 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,16 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">16</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">15 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,90 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,180 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,18 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">18</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">16 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,96 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,192 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,19 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">19</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">17 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,02 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,204 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,20 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">18 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,08 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,216 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,21 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">21</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">19 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,14 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,228 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,22 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">22</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,20 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,240 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,24 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">24</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">21 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,26 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,252 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,25 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">22 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,32 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,264 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,26 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">26</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">23 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,38 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,276 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,27 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">27</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">24 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,44 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,288 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,28 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">28</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,50 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,300 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,30 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> </tr> </table>

*Remarque : la dose initiale et les augmentations successives de dose doivent être arrondies au

0,01 mL inférieur.

La dose journalière de Myalepta peut être augmentée par paliers comme indiqué dans le Tableau 6 jusqu'à la dose journalière maximale.

Tableau 6 Calcul de l'adaptation posologique

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Adapter la dose de la manière suivante (si nécessaire)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Action</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hommes et femmes de ≤ 40 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poids (kg) x 0,02 mg/kg = adaptation de la dose en mg Le volume journalier total à injecter est la dose totale en mg divisée par 5. Exemple : Un patient de 15 kg reçoit une dose initiale de 0,06 mg/kg de Myalepta. Dose individuelle du patient = 0,9 mg. Une augmentation de la dose de 0,02 mg/kg porte la dose journalière à 0,08 mg/kg = 1,2 mg. Le volume quotidien total à injecter est la dose totale en mg divisée par 5, dans ce cas, c'est 1,2 mg/5 = 0,24 mL, ce qui correspond à 24 unités dans la seringue à insuline de 0,3 mL. La dose journalière maximale chez les hommes et les femmes est de 0,13 mg/kg ou 0,026 mL/kg de volume injectable</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hommes et femmes de > 40 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pour tous les patients pesant plus de 40 kg, une adaptation progressive de la posologie journalière serait de 1,25 mg ou 0,25 mL de volume injectable. Le volume journalier total à injecter est la dose totale en mg divisée par 5. Exemple : Un patient reçoit une dose initiale de 2,5 mg de Myalepta par jour. Une augmentation de la dose de 1,25 mg porte la dose journalière à 3,75 mg. Le volume journalier total à injecter est de 3,75 mg/5 = 0,75 mL. La dose journalière maximale chez les hommes et les femmes est de 10 mg ou 2 mL de volume injectable.</td> </tr> </table>

Source : EMA

Contre-indications

Allaitement
Arrêt du traitement
Arrêt du traitement
Femme en âge de procréer
Grossesse
Maladie autoimmune
Trouble hématologique

Source : ANSM

Interactions

Aucune donnée disponible pour l'instant.

Source : Thesaurus

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer
Les patientes en âge de procréer doivent être avisées d'utiliser une contraception adéquate, si nécessaire, pendant le traitement par métréleptine. L'administration concomitante de Myalepta et de contraceptifs hormonaux peut diminuer la biodisponibilité des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.5). Les femmes doivent être invitées à utiliser une autre méthode de contraception non hormonale lorsque Myalepta est utilisé avec des contraceptifs hormonaux.
Grossesse
Myalepta n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Des cas de fausse-couche, de mortinatalité et d'accouchement prématuré ont été rapportés chez des femmes exposées à la métréleptine pendant la grossesse, même si aucune donnée n'évoque un lien de causalité avec le traitement. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence certains signes de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Allaitement
On ne sait pas si la métréleptine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. La leptine endogène est présente dans le lait maternel.
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre ou de s'abstenir du traitement par Myalepta en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Certaines données suggèrent que la métréleptine pourrait augmenter la fertilité en raison de ses effets sur la LH, avec comme conséquence potentielle une grossesse non désirée (voir rubrique 4.4).
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir rubrique 5.3).

Source : EMA

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres produits liés au tractus digestif et au métabolisme, acides aminés et dérivés, code ATC : A16AA07
Mécanisme d'action
La métréleptine reproduit les effets physiologiques de la leptine en se liant et en activant le récepteur de la leptine humaine, qui appartient à la famille des cytokines de classe I et qui émet des signaux sur la voie de transduction JAK/STAT.
Seuls les effets métaboliques de la métréleptine ont été étudiés. Aucun effet sur la distribution des graisses sous-cutanées n'est attendu.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité du traitement par métréleptine ont été évaluées au cours d'une étude à bras unique menée en ouvert (étude NIH 991265/20010769) chez des patients atteints de LD généralisée congénitale ou acquise ou de LD partielle familiale ou acquise. Les patients pouvaient être inclus dans l'étude s'ils étaient âgés de plus de 6 mois, avec un taux de leptine < 12 ng/mL et présentaient au moins l'une des 3 anomalies métaboliques suivantes :
● Présence d'un diabète sucré, ou
● Taux d'insuline à jeun > 30 μU/mL, ou
● Taux de TG à jeun > 2,26 mmol/L ou taux de triglycérides post-prandial élevé > 5,65 mmol/L
Les critères d'évaluation co-primaires de cette étude étaient les suivants :
● Modification réelle de l'HbA1c entre le début de l'étude et à 12 mois, et
● Modification en pourcentage des TG sériques à jeun entre le début de l'étude et à 12 mois
L'étude NIH 991265/20010769 a été menée sur plus de 14 ans ; les principales évaluations de l'efficacité ont été réalisées chez les patients atteints de LD généralisée et de LD partielle après
12 mois de traitement. Plusieurs schémas posologiques ont été explorés pendant l'étude NIH, ce qui a donné lieu à la posologie recommandée dans la rubrique 4.2.
Les schémas posologiques des antidiabétiques et des hypolipémiants concomitants ne sont pas restés constants dans l'étude, mais les analyses n'ont pas montré de différence d'efficacité entre les patients
ayant fait l'objet d'une augmentation de la dose ou de l'ajout d'un traitement antidiabétique ou hypolipémiant, par rapport à la population générale de l'étude.
LD généralisée
Sur les 66 patients atteints de LD généralisée, 45 (68 %) étaient atteints d'une LD généralisée congénitale et 21 (32 %) d'une LD généralisée acquise. Dans l'ensemble, 51 patients (77 %) étaient des femmes, 31 patients (47 %) de type caucasien, 11 patients (17 %) d'origine hispanique et
16 patients (24 %) de race noire. L'âge médian à l'inclusion était de 15 ans (intervalle : 1–68 ans), avec 45 patients (68 %) âgés de moins de 18 ans. Le taux de leptine médian à jeun à l'inclusion était de 1,0 ng/mL pour les hommes (intervalle : 0,3–3,3 ng/mL) et de 1,1 ng/mL pour les femmes (intervalle : 0,2-5,3 ng/mL) d'après la méthode de dosage LINCO RIA.
La durée médiane du traitement par métréleptine était de 4,2 ans (intervalle : 3,4 mois–13,8 ans). Le médicament était administré par voie sous-cutanée une ou deux fois par jour (en deux doses égales). La dose journalière moyenne pondérée (c.-à-d. la dose moyenne en tenant compte de la durée du traitement à différentes doses) chez les 48 patients ayant un poids corporel initial supérieur à 40 kg était de 2,6 mg pour les hommes et 5,2 mg pour les femmes pendant la première année de traitement, et de 3,7 mg pour les hommes et 6,5 mg pour les femmes sur toute la période de l'étude. Chez les
18 patients ayant un poids corporel initial inférieur ou égal à 40 kg, la dose journalière moyenne pondérée était de 2,0 mg pour les hommes et 2,3 mg pour les femmes pendant la première année de traitement, et de 2,5 mg pour les hommes et 3,2 mg pour les femmes sur toute la période de l'étude.
Tableau 8 Résultats sur les critères primaires d'évaluation au cours d'une étude à bras unique menée en ouvert (NIH 991265/20010769) sur des patients évaluables atteints de LD généralisée traitée par métréleptine à 12 mois

Paramètre	n	Inclusion	Variation entre l'inclusion et 12 mois
HbA1c (%)	59
Moyenne (ET)		8,6 (2,33)	-2,2 (2,15)
P			< 0,001
TG à jeun (mmol/L)	58
Moyenne (ET)		14,7 (25,6)	-32,1 % (71,28)
P			0,001

ET = écart-type
Sur les 45 patients atteints de LD généralisée qui avaient une HbA1c initiale de 7 % ou plus et des données disponibles à 12 mois, l'HbA1c initiale moyenne (ET) était de 9,6 % (1,63) et la réduction moyenne de l'HbA1c à 12 mois était de 2,8 %. Sur les 24 patients atteints de LD généralisée qui avaient un taux de TG initial de 5,65 mmol/L ou plus et des données disponibles à 12 mois, le taux de TG initial moyen (ET) était de 31,7 mmol/L (33,68) et la réduction moyenne en pourcentage des triglycérides à 12 mois était de 72 %.
Sur les 39 patients atteints de LD généralisée qui recevaient de l'insuline à l'inclusion, 16 (41 %) ont pu arrêter l'insuline après l'instauration de la métréleptine. La plupart de ces patients (13 sur 16) ont pu arrêter l'insuline au cours de la première année de prise de métréleptine. Pour les 32 patients atteints de LD généralisée qui recevaient des antidiabétiques oraux à l'inclusion, 7 (22 %) ont pu arrêter d'en prendre. En tout, 8 (24 %) des 34 patients atteints de LD généralisée qui recevaient des hypolipémiants à l'inclusion ont cessé d'en prendre pendant le traitement par métréleptine.
Des données ont suggéré une amélioration de la fonction rénale et hépatique chez les patients atteints de LD généralisée traitée par métréleptine. Chez les 24 patients disposant de données rénales, la variation moyenne de l'excrétion urinaire des protéines (1 675,7 mg/24 h) entre l'inclusion et 12 mois
était de -906,1 mg/24 h. Chez 43 patients disposant de données hépatiques, les modifications moyennes de l'alanine aminotransférase entre l'inclusion (112,5 U/L) et à 12 mois et de l'aspartate aminotransférase entre l'inclusion (75,3 U/L) et à 12 mois étaient respectivement de -53,1 U/L et
de -23,8 U/L.
Sous-groupe de LD partielle
Un sous-groupe de patients atteints de LD partielle avec des TG ≥ 5,65 mmol/L et/ou une
HbA1c ≥ 6,5 % à l'inclusion est analysé. Sur les 31 patients évalués dans le sous-groupe de LD partielle, 27 (87 %) étaient atteints d'une LD partielle familiale et 4 (13 %) d'une LD partielle acquise. Dans l'ensemble, 30 patients (97 %) étaient des femmes, 26 patients (84 %) de type caucasien,
2 patients (7 %) d'origine hispanique et 0 patient de race noire. L'âge médian à l'inclusion était de 38 ans (intervalle : 15-64 ans), avec 5 patients (16 %) âgés de moins de 18 ans. Le taux médian de leptine à jeun à l'inclusion était de 5,9 ng/mL (1,6-16,9) d'après la méthode de dosage LINCO RIA.
La durée médiane du traitement par métréleptine était de 2,4 ans (intervalle : 6,7 mois–14,0 ans). Le médicament était administré par voie sous-cutanée une ou deux fois par jour (en deux doses égales). La dose journalière moyenne pondérée (c.-à-d. la dose moyenne en tenant compte de la durée du traitement à différentes doses) chez les 31 patients ayant un poids corporel initial supérieur à 40 kg était de 7,0 mg pendant la première année de traitement et de 8,4 mg sur toute la période de l'étude.
Tableau 9 Résultats sur les critères primaires d'évaluation de l'étude (NIH 991265/20010769) dans le sous-groupe de patients évaluables atteints de LD partielle traitée par métréleptine à
12 mois

Paramètre	n	Inclusion	Variation entre l'inclusion et 12 mois
HbA1c (%)	27
Moyenne (ET)		8,8 (1,91)	-0,9 (1,23)
P			< 0,001
Triglycérides à jeun (mmol/L)	27
Moyenne (ET)		15,7 (26,42)	-37,4 % (30,81)
P			< 0,001

ET = écart-type
Sur les 15 patients du sous-groupe de LD partielle qui avaient un taux de TG initial de 5,65 mmol/L ou plus et des données disponibles à 12 mois, le taux de TG initial moyen (ET) était de 27,6 mmol/L (32,88) et la réduction moyenne en pourcentage des triglycérides à 12 mois était de 53,7 %.
Sur les 18 patients du sous-groupe de LD partielle qui avaient une HbA1c initiale de 8 % ou plus et des données disponibles à 12 mois, l'HbA1c initiale moyenne (ET) était de 9,9 % (1,59) et la réduction moyenne de l'HbA1c à 12 mois était de 1,3 %.
Population pédiatrique
Dans le groupe de LD généralisée, le nombre de patients par tranche d'âge était le suivant : 5 patients de < 6 ans (dont un patient de < 2 ans), 12 patients de ≥ 6 à < 12 ans et 28 patients de ≥ 12 à < 18 ans. Dans le sous-groupe de LD partielle, il n'y avait aucun patient de < 12 ans et 4 patients de ≥ 12 à
< 18 ans.
Dans le groupe de LD généralisée, des diminutions moyennes de l'HbA1c par rapport à l'inclusion ont été observées dans toutes les tranches d'âge ≥ 6 ans ; les diminutions moyennes à 12 mois/à la dernière observation reportée (LOCF) étaient similaires dans les deux tranches d'âge supérieures (-1,1 %
et -2,6 %). La variation moyenne parmi les 5 patients de < 6 ans était de 0,2 %. Ces différences entre
les tranches d'âge seraient liées aux différences de l'HbA1c moyenne à l'inclusion, qui était comprise dans les valeurs normales chez les patients de < 6 ans (5,7 %) et inférieure chez les patients de ≥ 6 à < 12 ans (6,4 %) comparativement à la tranche d'âge supérieure (9,7 %). Des diminutions moyennes des TG entre l'inclusion et 12 mois/LOCF dans le groupe de LD généralisée ont été observées dans toutes les tranches d'âge, avec des variations moyennes plus importantes dans la tranche d'âge supérieure (-42,9 %) que dans les tranches d'âge inférieures (-10,5 % et -14,1 %).
Parmi les 4 patients du sous-groupe de LD partielle âgés de 12 à 18 ans, la variation moyenne de l'HbA1c et des TG à 12 mois/LOCF était respectivement de -0,7 % et de -55,1 %.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Myalepta dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la lipodystrophie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Circonstances exceptionnelles
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie, il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament.
L'Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Les données relatives à la pharmacocinétique de la métréleptine chez les patients atteints de lipodystrophie sont limitées ; par conséquent, aucune analyse formelle de la réponse en fonction de l'exposition n'a été réalisée.
Absorption
Le pic sérique (C_max) de leptine (leptine endogène et métréleptine) est apparu environ 4,0 heures après l'administration sous-cutanée de doses individuelles comprises entre 0,1 et 0,3 mg/kg chez les sujets adultes sains. Dans un essai justificatif mené sur des patients atteints de LD, le T_maxmédian était de 4 heures (intervalle : 2 à 6 heures ; N = 5) après l'administration d'une dose individuelle de métréleptine.
Distribution
Dans les études menées sur des sujets adultes sains, après administration intraveineuse de métréleptine, le volume de distribution de la leptine (leptine endogène et métréleptine) était égal à environ 4 à 5 fois le volume plasmatique ; les volumes (moyenne ± ET) étaient de 370 ± 184 mL/kg, 398 ± 92 mL/kg et 463 ± 116 mL/kg pour les doses de 0,3, 1,0 et 3,0 mg/kg/jour, respectivement.
Biotransformation
Aucune étude formelle sur le métabolisme n'a été menée.
Élimination
Les données non cliniques indiquent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination de la métréleptine, sans contribution apparente du métabolisme ou de dégradation systémique. Après l'administration sous-cutanée de doses individuelles de 0,01 à 0,3 mg/kg de métréleptine à des sujets adultes sains, la demi-vie était comprise entre 3,8 et 4,7 heures. Après l'administration par voie IV, la clairance de la métréleptine était de 79,6 mL/kg/h chez les volontaires sains. La clairance de la métréleptine semble retardée en présence d'ADA. Une accumulation plus importante est observée
avec des taux d'ADA plus élevés. Les adaptations posologiques devront être effectuées sur la base de la réponse clinique (voir rubrique 4.4).
Pharmacocinétique dans les populations particulières
Insuffisance hépatique
Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été réalisée chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
CAucune étude pharmacocinétique formelle n'a été réalisée chez des patients souffrant d'insuffisance rénale. Les données non cliniques indiquent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination de la métréleptine, sans contribution apparente du métabolisme ou de dégradation systémique. Ainsi, la pharmacocinétique peut être modifiée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.
Âge, sexe, race, indice de masse corporelle
Aucune étude clinique spécifique n'a été menée pour mesurer l'effet de l'âge, du sexe, de la race ou de l'indice de masse corporelle sur la pharmacocinétique de la métréleptine chez les patients atteints de lipodystrophie.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité, ne révèlent aucun risque supplémentaire à ceux attribués à un excès de réponses pharmacodynamiques attendues, telles que la perte d'appétit et la perte de poids.
La métréleptine n'a pas fait l'objet d'études de carcinogénicité de deux ans chez des rongeurs. La métréleptine ne présente aucun potentiel génotoxique et aucune lésion proliférative ou prénéoplasique n'a été observée chez les souris ou les chiens après un traitement d'une durée allant jusqu'à 6 mois.
Les études sur la toxicité de la reproduction réalisées sur des souris n'ont révélé aucun effet indésirable sur l'accouplement, la fertilité ou le développement embryo-fœtal jusqu'à la dose maximale étudiée, soit environ 15 fois la dose clinique maximale recommandée sur la base de la surface corporelle d'un patient de 60 kg.
Dans une étude sur le développement pré- et post-natal réalisée sur des souris, la métréleptine a entraîné une gestation prolongée et une dystocie à toutes les doses étudiées, à commencer, par une dose approximativement identique à la dose clinique maximale recommandée, sur la base de la surface corporelle d'un patient de 60 kg. La gestation prolongée a entraîné la mort de certaines femelles pendant la parturition et une survie plus faible de la progéniture pendant la période post-natale immédiate. Ces résultats sont jugés indirectement liées à la pharmacologie de la métréleptine, entraînant des carences alimentaires chez les animaux traités et possiblement aussi dus à un effet inhibiteur sur les contractions spontanées et induites par oxytocine, tel que cela a été observé sur des échantillons de myomètre humain exposé à la leptine. Une diminution du poids maternel a été observée de la gestation jusqu'à la lactation à toutes les doses ; ce phénomène a entraîné une diminution du poids de la progéniture à la naissance, persistante jusqu'à l'âge adulte. Néanmoins, aucune anomalie du développement n'a été observée et la performance de reproduction de la première ou deuxième génération n'a pas été affectée par le médicament, quelle que soit la dose.
Les études sur la toxicité de la reproduction n'incluaient pas d'analyses toxicocinétiques. Cependant, d'autres études ont révélé que l'exposition de fœtus de souris à la métréleptine était faible (< 1 %) après l'administration sous-cutanée de métréleptine à des souris gravides. L'exposition (ASC) des souris gravides était environ 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez les souris non gravides après l'administration sous-cutanée d'une dose de 10 mg/kg de métréleptine. Des valeurs de t_1/24 à 5 fois supérieures ont également été observées chez des souris gravides, comparativement aux souris non gravides. L'exposition plus élevée à la métréleptine et le t_1/2prolongé observé chez les animaux
gravides pourraient être liés à la capacité d'élimination réduite due à la liaison au récepteur soluble de la leptine présente en plus grande quantité chez les souris gravides.
Aucune étude avec administration directe de métréleptine à des animaux juvéniles n'a été réalisée. Néanmoins, dans les études publiées, le traitement de souris femelles prépubères euleptinémiques par la leptine a entraîné une apparition plus précoce de la puberté.

Source : EMA

Effets indésirables

hypoglycémie
perte de poids

Source : ANSM

Liste des spécialités disponibles

MYALEPTA 11,3 mg, poudre pour solution injectable
Commercialisé

Source : BDPM

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