Mabthera 1400 mg, solution pour injection sous-cutanée
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
MabThera doit être administré sous étroit contrôle d'un professionnel de santé expérimenté et dans un environnement où l'ensemble des moyens de réanimation sont immédiatement disponibles (voir rubrique 4.4).
Une prémédication composée d'un antipyrétique et d'un antihistaminique, par exemple paracétamol et diphénhydramine, doit toujours être donnée avant chaque administration de MabThera.
Une prémédication par glucocorticoïde doit être envisagée si MabThera n'est pas associé à une chimiothérapie contenant un glucocorticoïde pour le traitement d'un lymphome non-hodgkinien
Posologie
La dose recommandée de MabThera en formulation sous-cutanée utilisée chez des patients adultes consiste en l'injection sous-cutanée d'une dose fixe de 1 400 mg, quelle que soit la surface corporelle du patient.
Avant de commencer les injections sous-cutanées de MabThera, tous les patients doivent toujours recevoir auparavant une dose complète de MabThera par perfusion intraveineuse, en utilisant la formulation intraveineuse de MabThera (voir rubrique 4.4).
Si les patients n'ont pas été en mesure de recevoir une perfusion intraveineuse complète de MabThera avant le changement de formulation, ils doivent continuer les cycles ultérieurs avec la formulation intraveineuse de MabThera jusqu'à ce qu'une dose intraveineuse complète puisse être administrée avec succès.
Par conséquent, le passage à la formulation sous-cutanée de MabThera ne peut survenir qu'à partir du deuxième cycle ou des cycles ultérieurs de traitement.
Il est important de vérifier les étiquettes des médicaments afin de s'assurer que la formulation (intraveineuse ou sous-cutanée) et le dosage appropriés sont administrés au patient, conformément à la prescription.
MabThera en formulation sous-cutanée n'est pas destiné à une administration intraveineuse et doit être uniquement administré par injection sous-cutanée. Le dosage de 1400 mg est destiné à une utilisation sous-cutanée uniquement dans les lymphomes non-hodgkiniens (LNH).
<i>Lymphome folliculaire non hodgkinien </i>
Association de traitement
La posologie recommandée de MabThera en association à une chimiothérapie en traitement d'induction chez les patients atteints de lymphome folliculaire non précédemment traités, en rechute ou réfractaires, est : 375 mg/m² de surface corporelle pour le premier cycle avec MabThera en formulation intraveineuse, suivi pour les cycles ultérieurs d'une injection d'une dose fixe de 1 400 mg de MabThera en formulation sous-cutanée par cycle et ce, jusqu'à 8 cycles.
MabThera doit être administré le premier jour de chaque cycle de chimiothérapie et ceci après administration du glucocorticoïde du protocole, si approprié.
Traitement d'entretien
• Lymphome folliculaire non précédemment traité
La posologie recommandée de MabThera en formulation sous-cutanée en traitement d'entretien, chez les patients atteints de lymphome folliculaire non précédemment traités, ayant répondu à un traitement d'induction, est de 1 400 mg tous les 2 mois (en commençant 2 mois après la dernière dose du traitement d'induction) jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans (12 administrations au total).
• Lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire
La posologie recommandée de MabThera en formulation sous-cutanée en traitement d'entretien, chez les patients atteints de lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire ayant répondu à un traitement d'induction, est de 1 400 mg tous les trois 3 mois (en commençant 3 mois après la dernière dose du traitement d'induction) jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans (8 administrations au total).
<i>Lymphome non-hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B </i>
MabThera doit être utilisé en association avec une chimiothérapie "CHOP". La posologie recommandée est : premier cycle, MabThera en formulation intraveineuse : 375 mg/m² de surface corporelle, suivi pour les cycles ultérieurs d'une injection d'une dose fixe de 1 400 mg de MabThera en formulation sous-cutanée par cycle. Durée totale : huit cycles.
MabThera est administré le premier jour de chaque cycle de chimiothérapie après la perfusion intraveineuse du glucocorticoïde du protocole « CHOP ».
La tolérance et l'efficacité de MabThera n'ont pas été démontrées en association à d'autres chimiothérapies dans le lymphome non hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B.
Ajustements posologiques en cours de traitement
Aucune réduction posologique de MabThera n'est recommandée. Lorsque MabThera est administré en association à une chimiothérapie, les réductions posologiques standard applicables aux médicaments chimiothérapeutiques doivent être appliquées (voir rubrique 4.8).
Populations particulières
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de MabThera chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<i>Patients âgés </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (âgés de > 65 ans).
Mode d'administration
<i>Injection sous-cutanée : </i>
MabThera 1 400 mg en formulation sous-cutanée doit être administré uniquement par injection sous-cutanée, pendant environ cinq minutes. L'aiguille utilisée pour l'injection hypodermique doit être fixée à la seringue immédiatement avant l'administration afin d'éviter une obturation éventuelle de l'aiguille.
La formulation sous-cutanée de MabThera doit être injectée par voie sous-cutanée dans la paroi abdominale, et jamais dans des zones cutanées présentant une rougeur, un hématome, une douleur à la palpation, une induration ni dans les zones présentant des grains de beauté ou des cicatrices.
Aucune donnée n'est disponible sur la réalisation de l'injection dans d'autres endroits du corps, par conséquent les injections devront être limitées à la paroi abdominale.
Au cours du traitement par MabThera en formulation sous-cutanée, les autres médicaments pour administration sous-cutanée devront préférentiellement être injectés dans d'autres endroits.
Si une injection est interrompue, elle peut être reprise au même endroit ou une autre localisation peut également être utilisée le cas échéant.
<i>Administration d'une perfusion intraveineuse : </i>
Veuillez vous référer au Résumé des caractéristiques du produit (RCP) de MabThera 100 mg et
500 mg, solution à diluer pour perfusion, pour des informations sur la posologie et le mode d'administration.
Source : EMA
Interactions
anticorps monoclonaux (hors anti-TNF alpha) <> vaccins vivants atténuésAssociation DECONSEILLEE
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
En raison de la présence durable du rituximab chez les patients présentant une déplétion en lymphocytes B, les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures contraceptives efficaces tout au long du traitement par MabThera et pendant 12 mois après son arrêt.
Grossesse
Les IgG sont connues pour traverser la barrière foeto-placentaire.
Chez l'Homme, aucune étude clinique n'a mesuré les taux de lymphocytes B chez le nouveau-né après exposition maternelle au MabThera. Il n'existe pas de données pertinentes, ni de données bien contrôlées d'études chez la femme enceinte, cependant une déplétion transitoire en lymphocytes B et une lymphocytopénie ont été rapportées chez des enfants nés de mères ayant reçu MabThera durant leur grossesse. Des effets similaires ont été observés dans des études chez l'animal (voir rubrique 5.3). Pour ces raisons, MabThera ne doit pas être administré à la femme enceinte, sauf dans les cas où le bénéfice attendu paraît supérieur au risque potentiel.
Allaitement
Des données limitées sur le passage du rituximab dans le lait maternel suggèrent des concentrations très faibles de rituximab dans le lait (dose infantile relative inférieure à 0,4 %). Quelques cas de suivi de nourrissons allaités décrivent une croissance et un développement normaux jusqu'à 2 ans. Cependant, ces données étant limitées et les conséquences à long terme sur les nourrissons allaités restant inconnues, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par rituximab et de façon optimale pendant 6 mois suivant son arrêt.
Fertilité
Aucune étude chez l'animal n'a mis en évidence d'effets délétères provoqués par le rituximab ou la hyaluronidase recombinante humaine (rHuPH20) sur les organes de la reproduction.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
MabThera en formulation sous-cutanée contient la hyaluronidase recombinante humaine (rHuPH20), une enzyme utilisée pour augmenter la diffusion et l'absorption des substances co-administrées simultanément par voie sous-cutanée.
Le rituximab se lie spécifiquement à l'antigène transmembranaire CD20, une phosphoprotéine non glycosylée située sur les lymphocytes pré-B et B matures. Cet antigène s'exprime dans plus de 95 % des cellules B des lymphomes non-hodgkiniens.
Il est présent sur les cellules B normales et malignes, mais ne l'est pas sur les cellules souches hématopoïétiques, les cellules pro-B, les plasmocytes normaux et les autres tissus normaux. Cet antigène ne s'internalise pas lors de la liaison à l'anticorps et il n'est pas libéré de la surface cellulaire. Le CD20 ne circule pas sous forme libre dans le plasma et n'entre donc pas en compétition pour la liaison à l'anticorps.
Le fragment Fab du rituximab se lie à l'antigène CD20 des lymphocytes B et le fragment Fc peut générer des fonctions d'effecteurs immunitaires qui entraînent la lyse de ces lymphocytes. Les mécanismes possibles de la lyse cellulaire induite par les effecteurs sont une cytotoxicité dépendante du complément (CDC), faisant intervenir la liaison du fragment C1q, et une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), passant par un ou plusieurs des récepteurs Fcγ de la surface des granulocytes, des macrophages et des cellules NK. Il a aussi été démontré que le rituximab en se liant à l'antigène CD20 des lymphocytes B induit une mort cellulaire par apoptose.
Le nombre des lymphocytes B périphériques a chuté au-dessous de la normale après l'administration de la première dose de MabThera. Chez les patients traités pour une hémopathie maligne, la reconstitution lymphocytaire B a débuté dans les 6 mois suivant l'instauration du traitement et s'est
normalisée généralement dans les 12 mois après la fin de celui-ci, bien que cela puisse prendre plus de temps chez certains patients (jusqu' à une période médiane de reconstitution de 23 mois après la phase d'induction). Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, une déplétion immédiate en lymphocytes B périphériques a été observée après deux perfusions de 1000 mg de MabThera effectuées à 14 jours d'intervalle. Les numérations de lymphocytes B périphériques commencent à augmenter dès la 24ème semaine et la majorité des patients présente des signes de repopulation à la 40ème semaine, que MabThera soit administré en monothérapie ou en association au méthotrexate.
Expérience clinique avec MabThera en formulation sous-cutanée dans les lymphomes non hodgkiniens
L'expérience clinique avec MabThera en formulation sous-cutanée dans les lymphomes non hodgkiniens est basée sur les données d'une étude clinique de phase III (SABRINA BO22334) menée chez des patients atteints de lymphome folliculaire (LF) et une étude de recherche de dose et de confirmation de dose de phase Ib (SparkThera BP22333) menée chez des patients atteints de LF. Les résultats de l'étude BP22333 sont présentés dans la rubrique 5.2.
Essai BO22334 (SABRINA)
Une étude de phase III en 2 étapes, internationale, multicentrique, randomisée, contrôlée, en ouvert, a été menée chez des patients atteints de lymphome folliculaire non précédemment traités, afin d'évaluer la non-infériorité du profil pharmacocinétique, ainsi que l'efficacité et la tolérance de MabThera en formulation sous-cutanée en association avec CHOP ou CVP en comparaison à MabThera en formulation intraveineuse en association avec CHOP ou CVP.
L'objectif de la première étape a été d'établir que la dose de rituximab par voie sous-cutanée permettait d'obtenir des concentrations plasmatiques résiduelles Crésiduelle comparables avec MabThera en formulation sous-cutanée par rapport à MabThera en formulation intraveineuse, dans le cadre d'un traitement d'induction administré toutes les trois semaines (voir rubrique 5.2). L'étape 1 a inclus des patients non précédemment traités (n=127), avec un Lymphome Folliculaire (LF) CD-20 positif de Grade 1, 2 ou 3a.
L'objectif de l'étape 2 était de fournir des données supplémentaires d'efficacité et de tolérance de rituximab en formulation sous-cutanée comparé à rituximab en formulation intraveineuse en utilisant la dose sous-cutanée de 1400 mg établie au cours de l'étape 1. Des patients non précédemment traités (n=283), avec un Lymphome Folliculaire (LF) CD-20 positif de Grade 1, 2 ou 3a, ont été inclus dans l'étape 2.
Le schéma global de l'essai était identique entre les deux étapes et les patients ont été randomisés dans les deux groupes de traitement suivants :
• MabThera en formulation sous-cutanée (n = 205) : premier cycle avec MabThera en formulation intraveineuse suivi de 7 cycles de MabThera en formulation sous-cutanée en association avec un maximum de huit cycles de chimiothérapie CHOP ou CVP administrés toutes les trois semaines. MabThera en formulation intraveineuse a été utilisé à la dose standard de 375 mg/m² de surface corporelle.
MabThera en formulation sous-cutanée a été administré à une dose fixe de 1 400 mg.
Les patients atteignant au moins une réponse partielle (RP) ont pu commencer le traitement d'entretien par MabThera en formulation sous-cutanée une fois toutes les huit semaines pendant 24 mois.
• MabThera en formulation intraveineuse (n = 205) : huit cycles de MabThera en formulation intraveineuse en association avec un maximum de huit cycles de chimiothérapie CHOP ou CVP administrés toutes les trois semaines. MabThera en formulation intraveineuse a été utilisé à la dose standard de 375 mg/m².
Les patients atteignant au moins une RP ont pu commencer le traitement d'entretien par MabThera en formulation intraveineuse une fois toutes les huit semaines pendant 24 mois.
Les principaux résultats d'efficacité pour l'analyse poolée de 410 patients dans l'essai SABRINA aux étapes 1 et 2 sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2 Résultats d'efficacité de SABRINA (BO22334) (population en intention de traiter)
| Etapes 1 & 2 poolées | |||||||
| N = 410 | |||||||
| Rituximab | Rituximab | ||||||
| formulation | formulation | ||||||
| intraveineuse | sous-cutanée | ||||||
| (n = 205) | (n = 205) | ||||||
| Estimation ponctuelle | 84,9 % (n = 174) | 84,4 % (n = 173) | |||||
| ORR a | |||||||
| IC à 95 % | [79,2 % ; 89,5 %] | [78,7 % ; 89,1 %] | |||||
| Estimation ponctuelle | 31,7 % (n = 65) | 32,2 % (n = 66) | |||||
| CRR a | |||||||
| IC à 95 % | [25,4 % ; 38,6 %] | [25,9 % ; 39,1 %] | |||||
| PFS b | |||||||
| Proportion d'événement | 34,6 % (n = 71) | 31,7 % (n = 65) | |||||
| de survie sans | |||||||
| progression | |||||||
| Hazard ratio (IC à 95 %) | 0,90 [0,64 % ; 1,26 %] | ||||||
ORR : Taux de réponse globale
CRR : Taux de réponse complète
PFS : Survie sans progression (proportion avec événement, progression/rechute de la maladie ou décès quelle qu'en soit la cause).
a à la fin de l'induction
b lors de l'analyse finale (suivi médian à 58 mois)
Des analyses exploratoires ont montré que les taux de réponse parmi les sous-groupes en fonction de la surface corporelle, de la chimiothérapie et du sexe, ne différaient pas de façon notable de ceux de la population en ITT.
Immunogénicité
Les données provenant du programme de développement de MabThera en formulation sous-cutanée indiquent que la formation d'anticorps anti-rituximab après une administration sous-cutanée a été comparable avec celle observée après l'administration intraveineuse. Dans l'essai SABRINA (BO22334), l'incidence d'anticorps anti-rituximab induits/augmentés par le traitement était faible et similaire dans les groupes intraveineux et sous-cutané (1,9% versus 2% respectivement). L'incidence d'anticorps anti-rHuPH20 induits/augmentés par le traitement était de 8% dans le groupe intraveineux comparé à 15% dans le groupe sous-cutané, et aucun des patients qui étaient testés positifs aux anticorps anti-rHuPH20 n'étaient testés positifs pour les anticorps neutralisants.
La proportion globale de patients présentant des anticorps anti-rHuPH20 est restée généralement constante au cours de la période de suivi dans les deux cohortes. La pertinence clinique du développement des anticorps anti-rituximab ou des anticorps anti-rHuPH20 après le traitement par MabThera en formulation sous-cutanée n'a pas été établie.
Il n'y a pas eu d'impact apparent de la présence d'anticorps anti-rituximab ou anti-rHuPH20 sur la tolérance ou l'efficacité.
Expérience clinique avec MabThera, solution à diluer pour perfusion dans les lymphomes non hodgkiniens
Lymphome folliculaire
Traitement initial, en association à une chimiothérapie
Dans un essai ouvert randomisé, un total de 322 patients, non traités précédemment, présentant un lymphome folliculaire, a été randomisé pour recevoir soit une chimiothérapie CVP (cyclophosphamide 750 mg/m2 le jour 1, vincristine 1,4 mg/m2 jusqu'à un maximum de 2 mg le jour 1, et prednisolone 40 mg/m²/jour les jours 1 - 5) toutes les 3 semaines pendant 8 cures, soit 375 mg/m² de MabThera associé à CVP (R-CVP). MabThera a été administré le premier jour de chaque cure. Un total de 321 patients (162 R-CVP, 159 CVP) a reçu le traitement et a été analysé en terme d'efficacité. Le suivi médian des patients était de 53 mois. R-CVP a conduit à un bénéfice significatif par rapport à CVP pour le critère principal, le temps jusqu'à échec du traitement (27 mois contre 6,6 mois, p< 0,0001, test log-rang). La proportion de patients présentant une réponse tumorale (RC, RC non-confirmée, RP) était significativement supérieure (p< 0,0001 test du chi 2) dans le bras R-CVP (80,9 %) par rapport au bras CVP (57,2 %). Le traitement par R-CVP a prolongé de façon significative le temps jusqu'à progression de la maladie ou le décès par rapport au traitement par CVP, 33,6 mois et 14,7 mois respectivement (p< 0,0001, test log-rank). La durée médiane de réponse au traitement était de 37,7 mois dans le bras R-CVP et de 13,5 mois dans le bras CVP (p< 0,0001, test log-rank).
Une différence clinique significative a été constatée entre les groupes de traitement en ce qui concerne la survie globale (p= 0,029, test log-rank stratifié par centre) : le taux de survie à 53 mois était de 80,9 % pour les patients dans le bras R-CVP comparé à 71,1 % pour les patients dans le bras CVP.
Les résultats issus de 3 autres essais randomisés utilisant MabThera en association à une chimiothérapie autre que CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interféron-α) ont aussi montré des améliorations significatives des taux de réponse, des paramètres dépendants du temps et de la survie globale.
Les résultats clés de ces 4 essais sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 3 Résumé des résultats clés des 4 essais de phase III randomisés évaluant le bénéfice de MabThera avec différents régimes de chimiothérapie dans le lymphome folliculaire
| Essai | Traitement, N |
Suivi médian, mois |
Taux de réponse globale, % |
Réponse complète (RC), % |
TTP / TTF / SSP / EFS |
Taux de SG, % |
| M39021 | CVP, 159 R-CVP, 162 |
53 | 57 81 |
10 41 |
TTP médian : 14,7 mois 33,6 mois p< 0,0001 |
53 mois 71,1 80,9 p= 0,029 |
| GLSG'00 | CHOP, 205 R-CHOP, 223 |
18 | 90 96 |
17 20 |
TTF médian : 2,6 ans Non atteint p< 0,001 |
18 mois 90 95 p= 0,016 |
| OSHO-39 | MCP, 96 R-MCP, 105 |
47 | 75 92 |
25 50 |
SSP médiane : 28,8 mois Non atteint p< 0,0001 |
48 mois 74 87 p= 0,0096 |
| FL2000 | CHVP-IFN, 183 R-CHVP-IFN, 175 |
42 | 85 94 |
49 76 |
EFS médiane : 36 mois Non atteint p< 0,0001 |
42 mois 84 91 p= 0,029 |
EFS : Survie sans événement
TTP : Temps jusqu'à progression ou décès
SSP : Survie sans progression
TTF : Temps jusqu'à l'échec du traitement
Taux SG : Taux de survie globale au moment des analyses
Traitement d'entretien
Lymphome folliculaire non précédemment traité
Dans une étude internationale multicentrique prospective en ouvert de phase III, 1193 patients présentant un lymphome folliculaire avancé non précédemment traité ont reçu un traitement d'induction par R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) ou R-FCM (n=44), selon le choix de l'investigateur. Un total de 1078 patients ont répondu au traitement d'induction, dont 1018 ont été randomisés entre le traitement d'entretien par MabThera (n=505) et le groupe observation (n=513). Les caractéristiques à l'inclusion et le stade de la maladie étaient bien équilibrés entre les deux groupes. Le traitement d'entretien par MabThera a consisté en une perfusion unique de MabThera à la dose de 375 mg/m² de surface corporelle, administrée tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une période maximale de deux ans.
L'analyse principale pré-spécifiée a été effectuée à une durée médiane d'observation de 25 mois après la randomisation, le traitement d'entretien par MabThera a entraîné une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative du critère principal d'efficacité, la survie sans progression évaluée par l'investigateur, comparé au groupe observation chez les patients présentant un lymphome folliculaire non précédemment traité (tableau 4).
Un bénéfice significatif du traitement d'entretien par MabThera a également été observé sur les critères secondaires d'efficacité : survie sans événement, temps jusqu'à nouveau traitement du lymphome, temps jusqu'à nouvelle chimiothérapie et le taux de réponse globale dans l'analyse principale (tableau 4).
Les données du suivi prolongé des patients dans l'étude (suivi médian de 9 ans) ont confirmé le bénéfice à long terme du traitement d'entretien par MabThera en termes de survie sans progression, survie sans événement, temps jusqu'à nouveau traitement du lymphome et temps jusqu'à nouvelle chimiothérapie (tableau 4).
Tableau 4 Résumé des résultats d'efficacité du traitement d'entretien par MabThera versus Observation de l'analyse principale définie dans le protocole et après un suivi médian de 9 ans (analyse finale)
| Analyse principale (suivi médian : 25 mois) |
Analyse finale (suivi médian: 9 ans) |
|
| Observation N=513 MabThera N=505 |
Observation N=513 MabThera N=505 |
|
| Critère principal d'efficacité Survie sans progression (médiane) valeur de p log-rank hazard ratio (IC à 95%) réduction du risque |
NA NA <0,0001 0,50 (0,39, 0,64) 50% |
4,06 ans 10,49 ans <0,0001 0,61 (0,52, 0,73) 39% |
| Critères secondaires d'efficacité Survie globale (médiane) valeur de p log-rank hazard ratio (IC à 95%) réduction du risque |
NA NA 0,7246 0,89 (0,45, 1,74) 11% |
NA NA 0,7948 1,04 (0,77, 1,40) -6% |
| Survie sans événement (médiane) valeur de p log-rank hazard ratio (IC à 95%) réduction du risque |
38 mois NA <0,0001 0,54 (0,43, 0,69) 46% |
4,04 ans 9,25 ans <0,0001 0,64 (0,54, 0,76) 36% |
| Temps jusqu'à nouveau traitement du lymphome (médiane) valeur de p log-rank hazard ratio (IC à 95%) réduction du risque |
NA NA 0,0003 0,61 (0,46, 0,80) 39% |
6,11 ans NA <0,0001 0,66 (0,55, 0,78) 34% |
| Temps jusqu'à nouvelle chimiothérapie (médiane) valeur de p log-rank hazard ratio (IC à 95%) réduction du risque |
NA NA 0,0011 0,60 (0,44, 0,82) 40% |
9,32 ans NA 0,0004 0,71 (0,59, 0,86) 39% |
| Taux de réponse globale* valeur du p issue du test de Khi-2 odds ratio (IC à 95%) |
55% 74% <0,0001 2,33 (1,73, 3,15) |
61% 79% <0,0001 2,43 (1,84, 3,22) |
| Taux de réponse complète (RC/RCnc)* valeur du p issue du test de Khi-2 odds ratio (IC à 95%) |
48% 67% <0,0001 2,21 (1,65, 2,94) |
53% 67% <0,0001 2,34 (1,80, 3,03) |
*A la fin du traitement d'entretien/ de l'observation : les résultats de l'analyse finale sont basés sur un suivi médian de 73 mois.
NA: non atteint(e) ; RCnc : réponse complète non confirmée.
Le traitement d'entretien par MabThera a montré un bénéfice cohérent dans tous les sous-groupes testés, définis dans le protocole : sexe (masculin, féminin), âge (< 60 ans, ≥ 60 ans), score FLIPI (≤ 1, 2 ou ≥ 3), traitement d'induction (R-CHOP, R-CVP ou R-FCM) et quelle que soit la qualité de la réponse au traitement d'induction (réponse complète [RC/RCnc] ou partielle [RP]). Des analyses exploratoires sur le bénéfice du traitement d'entretien ont montré un effet moins marqué chez les patients âgés (> 70 ans), cependant les effectifs étaient faibles.
Lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire
Dans une étude internationale multicentrique prospective ouverte de phase III, 465 patients présentant un lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire ont été randomisés dans une première étape entre un traitement d'induction par CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone ; n=231) et l'association MabThera plus CHOP (R-CHOP ; n=234). Les deux groupes de traitement étaient bien équilibrés en termes de caractéristiques initiales des patients et de statut de la maladie. Dans une seconde étape, 334 patients ayant présenté une rémission complète ou partielle à la suite du traitement d'induction ont été randomisés entre un traitement d'entretien par MabThera (n=167) et l'observation (n=167). Le traitement d'entretien par MabThera consistait en une perfusion de
375 mg/m2 de surface corporelle tous les trois mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans.
L'analyse finale de l'efficacité a inclus tous les patients randomisés dans chacune des deux parties de l'étude. Après une durée médiane d'observation de 31 mois des patients randomisés dans la phase d'induction, le R-CHOP a significativement amélioré l'évolution des lymphomes folliculaires en rechute ou réfractaires comparativement au CHOP (voir tableau 5).
Tableau 5 Phase d'induction : résumé des résultats sur l'efficacité de CHOP versus R-CHOP (durée médiane d'observation : 31 mois)
| CHOP | R-CHOP | Valeur de p | Réduction du risque1) |
|
| Critère principal d'efficacité Taux de Réponse Globale 2) Réponse Complète (RC)2) Réponse Partielle (RP) 2) |
74 % 16 % 58 % |
87 % 29 % 58 % |
0,0003 0,0005 0,9449 |
ND ND ND |
1) Les estimations ont été calculées par la méthode des hazard ratios
2) Dernière réponse tumorale évaluée par l'investigateur. Le test statistique « principal » pour la « réponse » a été le trend test RC versus RP versus absence de réponse (p < 0,0001)
Abréviations : ND : non disponible ; RC : réponse complète ; RP : réponse partielle
Chez les patients randomisés lors de la phase d'entretien de l'étude, la durée médiane d'observation a été de 28 mois à partir de la randomisation. Le traitement d'entretien par MabThera a amélioré de façon cliniquement et statistiquement significative le critère principal, la SSP (délai entre la randomisation pour le traitement d'entretien et la rechute, la progression de la maladie ou le décès) comparativement à l'observation seule (p < 0,0001, test log-rank). La SSP médiane a été de 42,2 mois dans le bras entretien par MabThera comparé à 14,3 mois dans le bras observation. Le risque de progression de la maladie ou de décès (régression selon le modèle de Cox) était réduit de 61 % avec le traitement d'entretien par MabThera comparativement à l'observation (IC95 % : 45 %-72 %). Le taux de survie sans progression (Kaplan-Meier) à 12 mois était de 78 % dans le groupe traitement d'entretien par MabThera contre 57 % dans le groupe observation. Une analyse de la survie globale a confirmé le bénéfice significatif du traitement d'entretien par MabThera par rapport à l'observation (p=0,0039, test log-rank). Le traitement d'entretien par MabThera a réduit le risque de décès de 56 % (IC95 % : 22 %-75 %).
Tableau 6 Phase d'entretien : résumé des résultats d'efficacité de MabThera vs observation (durée médiane d'observation : 28 mois)
| Paramètres d'efficacité | Délai médian jusqu'à l'événement (mois) (Estimation Kaplan-Meier) |
Réduction du risque |
||
| Observation (N = 167) |
MabThera (N=167) |
Valeur de p (Log-rank) |
||
| Survie sans progression (SSP) | 14,3 | 42,2 | <0,0001 | 61 % |
| Survie globale | NA | NA | 0,0039 | 56 % |
| Temps jusqu'à nouveau traitement du lymphome Survie sans maladiea |
20,1 16,5 |
38,8 53,7 |
<0,0001 0,0003 |
50 % 67 % |
| Analyse en sous-groupes SSP CHOP R-CHOP RC RP SG CHOP R-CHOP |
11,6 22,1 14,3 14,3 NA NA |
37,5 51,9 52,8 37,8 NA NA |
<0,0001 0,0071 0,0008 <0,0001 0,0348 0,0482 |
71 % 46 % 64 % 54 % 55 % 56 % |
NA : non atteint(e) ; a : uniquement applicable aux patients obtenant une RC
Le bénéfice du traitement d'entretien par MabThera a été confirmé dans tous les sous-groupes analysés quel que soit le protocole d'induction (CHOP ou R-CHOP) ou la qualité de la réponse au traitement d'induction (RC ou RP) (tableau 6). Le traitement d'entretien par MabThera a significativement prolongé la SSP des patients ayant répondu au traitement d'induction par CHOP (SSP médiane : 37,5 mois vs 11,6 mois, p < 0,0001) ou par R-CHOP (SSP médiane : 51,9 mois vs 22,1 mois, p=0,0071). Malgré des effectifs réduits dans les sous-groupes, le traitement d'entretien par MabThera a conféré un bénéfice significatif de survie globale, tant chez les patients répondeurs à CHOP qu'à R-CHOP, mais un suivi plus long est nécessaire afin de confirmer cette observation.
Lymphome non hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B
Dans une étude randomisée, ouverte, 399 patients âgés (de 60 à 80 ans), naïfs, présentant un lymphome agressif diffus à grandes cellules B ont reçu, soit une chimiothérapie CHOP standard (cyclophosphamide 750 mg/m², doxorubicine 50 mg/m², vincristine 1,4 mg/m² jusqu'à un maximum de 2 mg le jour 1, et prednisolone 40 mg/m²/jour les jours 1 à 5) toutes les 3 semaines pour huit cycles, soit une chimiothérapie CHOP associée à MabThera 375 mg/m² (R-CHOP). MabThera a été administré le premier jour de chaque cycle.
L'analyse finale d'efficacité a inclus tous les patients randomisés (197 CHOP, 202 R-CHOP), avec une durée médiane de suivi d'environ 31 mois. A l'inclusion, les deux groupes de patients traités étaient bien équilibrés quant aux caractéristiques et l'état de la maladie. L'analyse finale a confirmé que le protocole R-CHOP était associé à une amélioration de la survie sans événement (critère principal d'efficacité : les événements étaient le décès, la rechute ou la progression du lymphome ou l'instauration d'un nouveau traitement anti lymphome) cliniquement et statistiquement significatifs (p=0,0001). Les estimations de la durée médiane de la survie sans événement étaient de 35 mois (Kaplan-Meier) dans le bras R-CHOP, contre 13 mois dans le bras CHOP, représentant une diminution du risque de 41 %. A 24 mois, l'estimation de la survie globale était de 68,2 % dans le bras R-CHOP contre 57,4 % dans le bras CHOP. Une analyse ultérieure de la durée globale de survie, avec une durée
médiane de suivi de 60 mois, a confirmé le bénéfice du protocole R-CHOP par rapport au protocole CHOP (p=0,0071), représentant une réduction du risque de 32 %.
L'analyse de tous les objectifs secondaires (taux de réponse, survie sans progression, survie sans maladie, durée de la réponse) a confirmé les effets du protocole R-CHOP par rapport au protocole CHOP. Le taux de réponse complète après 8 cycles de R-CHOP était de 76,2 % contre 62,4 % dans le groupe CHOP (p=0,0028). Le risque de progression de la maladie était réduit de 46 % et le risque de rechute de 51 %. Dans tous les sous-groupes de patients (sexe, âge, IPI ajusté à l'âge, stade de Ann Arbor, ECOG, β2 microglobuline, LDH, albumine, symptômes B, masse tumorale importante, sites extra-nodaux, envahissement de la moelle osseuse) les risques ratios de la survie sans événement et de la survie globale (du protocole R-CHOP comparé au protocole CHOP) étaient respectivement inférieurs à 0,83 et 0,95. Le protocole R-CHOP était associé à une amélioration de l'évolution à la fois chez les patients à haut et à faible risque selon l'IPI ajusté à l'âge.
Résultats biologiques
Sur 67 patients chez lesquels ont été recherchés des HAMA, aucun cas n'a été trouvé positif. Sur 356 recherches d'anticorps ADA, moins de 1,1 % (4 patients) étaient positives.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec rituximab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique présentant un lymphome folliculaire. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique.
Source : EMA
Effets indésirables
alopécie
asthénie
bronchite
céphalée
diminution des taux d'IgG
frisson
infection bactérienne
infection virale
leucopénie
nausée
neutropénie
neutropénie fébrile
oedème de Quincke
prurit
rash
réaction au site d'injection
réaction cutanée
réaction liée à la perfusion
thrombopénie
érythème au site d'injection
état fébrile
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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